第三节 嗜铬细胞瘤
嗜铬细胞瘤是人体中不定位的一种肿瘤，多发生在肾及肾上腺内，也可发生于腹主动脉两旁、输尿管末端、膀胱壁、胸腔、纵隔、心肌、颅脑等处。其病因不完全清楚，与胚胎期神经嵴细胞发育、生长有直接关系，其肿瘤在肾上腺内或肾上腺外的嗜铬细胞瘤，除分泌特定的肾上腺素及去甲肾上腺素外，又能同时分泌其他内分泌素，引起其他征候群，嗜铬细胞瘤既可为后天生长，也不排除先天因素的影响。可以在人群中散发，也可是家族性遗传疾患。肿瘤的病理生理性质可以是良性，也可以是恶性。多数肿瘤皆表现临床症状，但也有功能静止型肿瘤，遇有强烈刺激时引发症状，其症状复杂。近年来，随着对本病的重视及检诊技术水平的提高，使该病例大有增多。据国内资料统计，该病病例在高血压中的发病率为0．4%～2%，发病年龄20～40岁多见，由于该肿瘤为特殊性，这种特殊异位促皮素瘤未能完全术前确诊，手术死亡率高达50%以上，这种全身多处特殊性肿瘤，简单概括为90 ∶10肿瘤，即长于肾上腺占90%，长于肾上腺外者占10%；单侧瘤占90%，双侧瘤占10%；单发瘤占90%，多发瘤占10%；良性瘤占90%，癌占10%。
【病因】
发病原因与其他肿瘤一样，不完全清楚。但嗜铬细胞瘤发病原因与胚胎期神经嵴细胞的发育生长有直接关系，神经嵴细胞系各种内分泌腺的始基，由于基因发育缺陷致使神经脊细胞发育紊乱，因此与发病方面存在着千丝万缕的联系，形成了各种特殊类型的嗜铬细胞瘤。
1．多发性内分泌腺瘤 1961年有人曾报告6例甲状腺癌并发嗜铬细胞瘤的病例，后来证实甲状腺癌皆为髓样癌，并发嗜铬细胞瘤，多为双侧性。据各内分泌腺瘤间不同组合，可划分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及各类亚型。认为是神经嵴细胞分化发育紊乱所致的结果。
2．家族性嗜铬细胞瘤 家族性者多为两个以上的内分泌腺受累嗜铬细胞瘤，也多为双侧或多发，1947年有人首先报道，1964年的报道507例嗜铬细胞瘤中家族性发病率为6%。
3．多内分泌功能嗜铬细胞瘤 近年发现嗜铬细胞瘤分泌两种以上的内分泌激素，嗜铬细胞瘤并发高血钙，血内加压物及降钙素值均增高，嗜铬细胞同时分泌ACTH，自1979年以来国内已有报道。
4．特殊部位的嗜铬细胞瘤 肾动脉狭窄与嗜铬细胞瘤并存，生长在胰腺后方的嗜铬细胞瘤可直接侵入下腔静脉，嗜铬细胞瘤生长于肾实质、膀胱以及身体各部某些特殊部位，引起更为复杂的病理及临床意义。
【病理】
嗜铬细胞瘤的病理可分为良性和恶性，多为良性，呈圆形或卵圆形，表面光滑，而有完整包膜，瘤体大小不一，国外文献记载最大重达3 167g者，国内报告有重达3 900g，肿瘤细胞很不规则一致，有的为正常髓质细胞所组成，有的则为形态不规则的瘤细胞，瘤细胞的轮廓呈不规则的多面形，胞浆丰富，含有嗜铬性颗粒，瘤细胞在电子显微镜下见有两种主要细胞，即明亮细胞和深暗细胞。细胞内存有嗜铬蛋白A。去甲肾上腺素颗粒为多形型，粗大，色深结构，肾上腺颗粒呈圆形或卵圆形，被染成灰色颗粒，纯的肾上腺素瘤及去甲肾上腺素瘤分别包含各自特殊颗粒形态像，混合瘤则含有两种颗粒，瘤体内的加压物质总量取决于瘤体大小及颗粒浓度。小肿瘤的加压物总量虽较少，但代谢快，进入血循环量多，功能强瘤体大的总量虽多，但代谢释放率低，储存于瘤内的大量加压物质被分解成为无药理作用的中间产物，进入循环的加压物质并不比小瘤多，功能可能较低而症状轻，故临床症状并不依赖于瘤体大小，瘤细胞所含的嗜铬粒蛋白A或两种嗜铬颗粒的量比正常髓质细胞的含量大6～10倍。
根据病理组织切片，确定肿瘤恶性或良性是比较困难的，往往在镜下表现为恶性瘤细胞形态，但在临床上却为良性瘤病程；相反，有的瘤为良性组织像，在术后1～6年内癌瘤复发。
本病的主要病理生理变化是肿瘤分泌大量的去甲肾上腺素，肾上腺素作用于人体所引起。在生理状态下，去甲肾上腺素可在交感神经节合成，肾上腺素只能在肾上腺髓质内合成，中度刺激内脏神经，使髓质产生20%的去甲肾上腺素及80%的肾上腺素，但长期刺激则使其比例颠倒，嗜铬细胞瘤的分泌相与后者同，瘤细胞膜有离子通路，对儿茶酚胺的摄取依赖于钠离子，释放则需钙离子进入细胞，经过弥散及膜裂分泌始可进入血内，若以药物阻断钙离子进入细胞内，即可阻滞其释放。去甲肾上腺素及肾上腺素具有不同的加压作用，其中间产物也有一部分加压作用，嗜铬细胞瘤所合成的加压物质，可高出正常肾上腺髓质分泌总量的100倍以上。人体长期遭受巨大剂量加压物的袭击，必将引起重要脏器的严重病理变化，如心血管系统、心脏肥大、心力衰竭、持续性高血压，以致相当程度的动脉硬化、眼底出血、水肿、视力障碍、脑血管意外常有发生。病程较长的持续性高血压者，可有肾动脉硬化。本症常并发甲亢、甲状腺腺瘤、甲状腺髓样癌。
【临床表现】
1．高血压 为嗜铬细胞瘤特有的症状及病史。高血压分为持续性及阵发性两型。一般认为肿瘤分泌加压物为阵发性释放入血，则呈阵发性高血压型；如持续性分泌则为持续性高血压型。但也有认为与肿瘤所合成的加压物成分有关，血压骤然上升，可高达26．6kPa（200mmHg）以上，病人表情焦虑，皮肤苍白，全身出汗，手足厥冷，软弱无力，气促，胸闷，呼吸困难，一般发作持续数分钟，少数可长达数小时。发作缓解后病人极度疲劳、衰弱、全身出汗。持续性高血压型者也可有阵发性加重，尚有一种无任何症状的嗜铬细胞瘤。发作多由剧烈运动、变换体位、压迫腹部、饥饿、精神刺激等原因引起；也可在妊娠、分娩、创伤、手术时突然发病。发作时偶可发生脑溢血或肺水肿。阵发型病人在发作间歇期血压可在正常范围，个别病人可低于正常。
2．代谢紊乱 基础代谢皆有不同程度的增加，肾上腺机体的氧耗量增加，似甲亢症状。肾上腺素可使肝糖原分解增加，血糖升高，糖尿。症状发作时，产热多于散热，体温升至38℃左右，蛋白消耗较重，病人消瘦、乏力。
3．腹部和消化道症状 常见恶心、呕吐、腹痛、消化道出血。
在一部分嗜铬细胞瘤的病例中，一般情况下可不表现任何症状，这种“无功能”、“静止期”的嗜铬细胞瘤10%～17%。
【诊断】
具有典型发作的病例诊断并不困难，凡遇下列情况之一时，可进行嗜铬细胞瘤的特殊检诊：①凡有交替性发作头痛、出汗、胸腹痛、视力减退、神经质等可疑症状者；②消瘦病人患波动性高血压者；③青年高血压；④基础代谢率高而非甲状腺机能亢进者；⑤病程短暂的恶性高血压并发糖尿病者；⑥有嗜铬细胞瘤家族史；⑦对神经节阻滞剂有良好的反应者；⑧创伤、手术麻醉、分娩期症状发作者，应想到本病的可能。
嗜铬细胞瘤的诊断首先应作定性诊断，再采用不同方法进行定位诊断，目前归纳起来有下列方法。
（一）药理学试验
1．组织胺激发试验 常用于发作的间歇期血压低于22．7／14．7kPa时进行，如2min内血压升高4～8kPa，持续5min以上者，则为阳性结果。如在3min内血压降低4．7～3．3kPa，则为阴性结果。
2．苄胺唑啉试验 可用于血压持续性高于22．7／14．7kPa的病人，静脉注射5mg苄胺唑啉后，3min内血压降低4．7～33kPa并持续5min以上，则为阳性结果。试验前每分钟测血压1次，至少测5次，注药后每1／2min测血压1次，持续2～4min，然后每1～2min测血压1次，持续10～20min。试验前应停用降血压和镇静药1周，以减少假阳性的机会。
（二）髓质激素的测定
1．24h尿内儿茶酚胺含量 正常人为258～891μmol／d，女性239～806μmol／d，本症病人的24h尿内含量较正常值高出10～100倍，24h尿内香草基杏仁酸（VMA）含量测定对诊断也有帮助。
2．血内髓质激素测定 本症去甲肾上腺素值可明显升高。
3．膀胱后充气造影 可显示肾上腺区的肿瘤显影。
4．同位素肾图及肾上腺扫描检查 肾图呈现双肾对称性浓缩分泌时间延长，排泄缓慢的抛物状曲线，肾上腺扫描，以诊断肾上腺疾病。
5．动脉造影 方法有两种，腹主动脉造影和选择性肾动脉造影，可显示丰富的毛细胞管勾画的轮廓。
6．B超检查 B超显像对肾上腺区嗜铬细胞瘤的诊断比较准确。
7．CT、MRI检查 CT、MRI扫描是一种安全而准确的定位诊断，并对特殊部位的肿瘤，可描画出与重要器官的关系，对诊断和治疗有很大帮助。
根据临床表现及测定血内及尿内的加压物或其代谢产物，不难作出定性诊断。对定位诊断则要结合影像学的各项检查。目前进展快，准确性高，同时又安全的CT检诊，不难作出定位诊断，特别对肾上腺外的肿瘤也多被发现。
【治疗】
一旦诊断确定后，及早手术疗效良好；但手术有一定危险性。麻醉和手术中血压容易波动，肿瘤血运丰富，且与大血管贴近，易出血，因此手术前后和手术中的正确处理极为重要。目前对该病的病因、病理、诊断、治疗有了更深刻的了解及重视，因而对手术前准备、麻醉、术中及术后的处理，建立了一系列有效措施。现就处理方法分述如下。
（一）术前准备
充分的术前准备是降低手术死亡率的关键。术前准备主要有两种方法。
1．术前用α肾上腺素能阻滞剂 使血管扩张、血压下降。常用苄胺唑啉静脉注射或口服，口服最大量可至120mg／d。还可口服苯苄胺使血压得到控制后再手术，可减少术中血压波动。
2．术前输入足量的液体或全血 以补充血容量，而不用α阻滞剂。
（二）术中处理
宜选用激惹性小的麻醉剂，避免挤压肿瘤，充分给氧，心律不齐可用利多卡因。术中应及时应用和调整苄胺唑啉的静脉用量，中断肿瘤血运和切除时及时补充血容量，必要时可滴注升压药物。
（三）术后血压监测
术后血压维持在13．3／8kPa，对双侧肾上腺手术者，可补充皮质激素，术前诊断部位明确者，可考虑为单侧腰切口，但一般主张用腹部直切口或上腹部横切口。
（四）术后一般治疗
术后抗感染，对症支持，根据病情灵活掌握。
目前对该肿瘤的病因、病理研究，检诊手段以及治疗等方面有很大进展，特别是手术通过充分良好的术前准备，成功率大大提高。总之，嗜铬细胞瘤是人体最为变幻莫测的一种肿瘤，症状复杂，处理时应针对其特殊性，灵活应用，区别对待。
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