山重水复疑无路 柳暗花明又一村
——抗疟奇药青蒿素发现始末
如果介绍古老的中华文明，造纸术、指南针、火药、活字印刷术这古代“四大发明”是必须要提到的，这也几乎是每个中国人耳熟能详的。可如果要问中国当代“新四大发明”是什么？估计能够说出个一二的人就不多了，答案就是复方蒿甲醚（青蒿素）、杂交水稻、汉字激光照排和人工合成胰岛素。虽然这“新四大发明”的说法也只是民间意见，并非官方认定，但万千发明中，独选此四，定有其非同寻常之处。本文择其一，独看看这青蒿素的神奇之处。
复方蒿甲醚是青蒿素的衍生物，是青蒿素类抗疟药物中的一种。
发明一种药怎么会有这么大的轰动？
那要看这种药治的是什么病，这种病叫疟疾。
一、疟疾之虐
疟疾算是一个非常古老的疾病，古老到始于何时已不可考。但上了一定年纪的人应该都还记得过去疟疾多发的情景。因为肉眼看不见的疟原虫在血液里的鼓捣，病人的症状相当痛苦。高热起来，恨不得把衣服全脱光了都还不解热；发起寒战来，几床被子压着依然感觉寒气透骨。民间俗称“打摆子”，现在多见于描写古代或旧时生活的影视作品，几番折腾下来，病人非常虚弱，时间长了，病人就会变得骨瘦如柴，有的甚至因此而丢了性命。
疟疾是由寄生虫疟原虫引起的疾病，直至今天仍是全球感染人数最多的疾病，每年2－3亿人感染，200万人死亡。人类社会也一直致力与疟疾抗争，19世纪从南美洲金鸡纳树皮中得到的奎宁曾成为最有效的药物，治愈了众多的疟疾患者。第二次世界大战后模仿奎宁基本结构而合成的一批新药如氯喹、伯喹也在那个年代救治过无数的病人。但是，疟原虫经过几十年与奎宁的“斗争”，逐渐掌握了规律——产生了抗药性。随着20世纪60年代出现抗药性疟原虫后，以往常用的抗疟药（如氯喹、磺胺、奎宁等）便效果不再，以致造成了无药可医的局面。
当时疟疾的重灾区在东南亚和非洲，对新型抗疟药的需求也更迫切。许多国家都投入力量，寻找抗疟特效药，可为什么偏偏是中国第一个发现了呢？
这里边有一个曲折的故事。
二、523
数字本身是最简单直白的，谁都认识，也都能看得懂；可当数字作为代号出现时，它又成了最神秘的，因为你不知道那简单的数字背后有着什么样的秘密。早期以数字为代号标示一个工程或行动大多带有军方色彩，有时也是国家级机密研究计划所特有的标志。保密是第一目的，即便是现在，军队的番号还是数字形式的。但现在也有一些非军方项目开始采用这种标示方法了，不知是为了方便易记，还是为了显示其庄严神秘，比如211工程、985工程等。
我们这里单说这523，它就带有明显的军方色彩，又称523工程。
20世纪60年代越南战争期间，作为社会主义国家的苏联和中国绝对不会袖手旁观，于是全力以赴地支持北越政府。越战逐步升级，除了提供财物支援越南北方政府以外，中国政府派遣中国人民解放军6886部队秘密入越参战。当然，士兵身上没有任何中国人民解放军的标志，战士穿着和越南人民军同样的服装，在越南的丛林中周旋。
前文说了，东南亚是疟疾的重灾区之一，越战不久，疟疾成了战争的第三方，疟原虫成了所有参战国士兵的敌人。当时交战双方因疟疾而失去战斗力的人数远多于真正倒在枪林弹雨中的，战士们纷纷感染疟疾，其中恶性疟疾死亡率极高，极大地影响战斗力。原因就是这里的疟原虫已经对当时的特效药氯奎产生了抗药性。
“抗疟特效药”，此时成了决定两军胜负的重要因素。美国不惜投入，筛选出20多万种化合物，最终也未找到理想的抗疟新药。越南当时已饱受战争之苦，民贫国弱，只好向中苏求援，再加上中国自己对抗疟药物的需求也很大，医护人员对大量非战斗减员一筹莫展。毛泽东和中央军委对此十分关注，1967年5月23日，毛泽东下令在全国范围内开展研究工作，要寻找能够替代氯喹治疗疟疾的新药。
这个旨在援外备战的紧急军事项目：联合研发抗疟新药，由于启动日期是5月23日，项目被命名为“523”计划。
三、山重水复
周恩来总理直接参与了“523”，国务院专门成立“523”办公室。国家科委和总后勤部调集了全国43个单位、1000多名科学家。包括卫生部中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所等数十家国家级和省市级的研究机构在各大军区所属的“523”办公室领导下，承担了这项当时较为秘密和重大的科研工作。
一场全国性协作、全国集团军式的“抗疟”战斗悄无声息地展开了。
这项工程涉及面有多广？我们仅看看云南省的数据就可见一斑。
根据全国“523”项目领导小组的统一安排，云南省于1971年成立了“昆明523领导小组”，以昆明军区后勤卫生部、省卫生厅、省科委等单位为成员，部队和地方共有30多个科研机构参加，直接参与研究工作的科研人员前后约320多人；全省涉及16个地州的30多个县，1400多个生产队，搜集民间抗疟疾中草药单方、验方4300余个；其他省主要参与研制的单位有6个，主要协作单位有39个。
1967年5月至1972年底的五年中，各地承担523项目的科研人员把中医药老祖宗几千年留下来的瓶瓶罐罐翻了个底朝天，检验了无数的中草药治疗疟疾的成方、单方、验方、秘方。花掉了以亿元计算的人民币，大量的人力物力，结果是一无所获。
从选取的研究方向可以看出，项目协作组一开始就把研究重心放在了传统的中医药上，符合当时中央扶植提倡中医的政治气氛。为此各研究组在1967年至1969年间筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，但没有得到令人满意的发现。
这可怎么向毛主席交代呢？后人又会怎么评说呢？
四、柳暗花明
花开两朵，各表一枝。在其他科研团队纷纷受阻的情况下，我们再来看看在北京的卫生部中医研究院。
1969年1月21日，中医研究院任命北大生物药学专业毕业生屠呦呦为科研组长，参加“523”。造化弄人，也许连屠呦呦自己也没有想到，这样一项任命，最终成就了屠呦呦作为青蒿素第一发明人的盛誉，也成就了新中国医学研究领域的历史性突破，当然，最受益的是成千上万急需青蒿素治疗的严重疟疾患者。
在此之前，国内其他的科研机构已筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，未果。屠呦呦首先从系统收集整理历代医籍、本草入手，并收集地方药志及中医研究院建院以来的群众来信，寻访老大夫总结实际经验等，汇总了植物、动物和矿物等2000余种内服外用方药，从中整理出一册《抗疟单验方集》，包含640多种草药，其中就有后来声名远扬的青蒿。不过，在药物筛选实验中，青蒿提取物对疟疾的抑制率很差，甚至还不及胡椒有效。因此，在相当长的一段时间里，青蒿并没有引起重视。
屠呦呦重新把古代文献搬了出来，一本一本地细细翻查。最后，东晋葛洪《肘后备急方》中“青蒿一握，水一升渍，绞取汁服，可治久疟”几句话给了她启发，想到很有可能是高温破坏了青蒿的有效成分。于是改进提取方法，用沸点较低的乙醚进行实验。她在60摄氏度下制取青蒿提取物，终于在1971年10月4日，第191次实验中，观察到青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到了100%！
于是，青蒿素终于被发现。
五、青黄之辨
许多人会想当然：青蒿素当然是从青蒿中提取出来的。
事实并非如此，这里边有一个多少年来就一直在纠缠的名称问题。
自古以来，各地中医都使用不同蒿草入药，以求清热、祛风、止痒等功效。
事实上，在《本草纲目》中，青蒿（图中D）和黄花蒿（图中E）是被归为一类的，统称“青蒿”（图中B），它又和《本草纲目》中的“黄花蒿”（图中C），统称草蒿（图中A）。也就是说，传统中药的青蒿（图中B）包括的两个品种中，学名为黄花蒿（图中E）的具有抗疟作用，而学名为青蒿（图中D）的没有任何抗疟作用。黄花蒿（图中E）因气味浓郁，被称为臭蒿、苦蒿，属于蒿草中较“次”的一种。但在各种蒿草中，唯独黄花蒿（图中E）含有特殊的有效成分——青蒿素。
而现代的植物分类采用了西方的分类方式，将青蒿（图中F）和黄花蒿（图中G）区分开来，在《本草纲目》中原本有记录的黄花蒿（图中C），新分类方式中并没有提及。
在青蒿素发现之后，命名问题也是经过争论的，在青蒿素、黄花蒿素、黄蒿素几个名字中意见不一，但最后定名为青蒿素。于是，世界上都叫青蒿和青蒿素（汉语拼音）。
可笑的是，《中国植物志》和《中国药典》仍然将含青蒿素的植物称为黄花蒿，因而也就有人坚持称黄花蒿素而不叫青蒿素。真是有一种固执的坚持精神啊！
六、前车之鉴
青蒿素虽然发现了，有人可能会担心，既然19世纪最有效的药物奎宁后来都失效了，那么，疟原虫会不会对青蒿素也逐渐产生耐药性呢？
这个担心是完全必要的，因为问题的答案是肯定的。
发现青蒿素只是个开始，研究工作似乎才刚刚开始。
1972年，青蒿素被成功分离；1976年，通过X射线衍射晶体分析方法，解决了青蒿素的化学和空间结构与绝对构型问题；1978年全国科技大会召开，青蒿素的全合成研究项目立项；1982年1月6日，天然青蒿素的人工合成完成。1984年初，双氢青蒿酸全合成实现，宣告了青蒿素全合成的成功。
近年来，青蒿素及其衍生物的抗癌作用开始受到广泛关注，美国国家癌症研究所（NCI）已将其纳入抗癌药物筛选与抗癌活性研究计划。美国科学家最新研究发现青蒿素可预防乳腺癌，我国科研人员也发现青蒿素有望用来抗击卵巢癌。
毫无疑问，青蒿素是我国在世界首先研制成功的一种抗疟新药，是由我国科学家自主研究开发，并在国际上注册的为数不多的一类新药之一，是被世界卫生组织评价为治疗恶性疟疾唯一真正有效的药物。
后来由于国人当时缺乏知识产权意识等原因，我国没有获得青蒿素的知识产权，也就是说，这样一个对全世界而言都是一个非常重大的发明并没有给我们国家带来实际的经济效益。但如果看看青蒿素为人类健康和保健事业做出的不朽贡献，我们不应该遗憾。
由于产生抗药性的担心永远存在，青蒿素二次开发的挑战也将永远存在，当然，这也是我们拥有自主知识产权新制剂的一次机遇。
免责声明：以上内容源自网络，版权归原作者所有，如有侵犯您的原创版权请告知，我们将尽快删除相关内容。
