细菌的致病机制

第三节　细菌的致病机制

病原菌感染或引起宿主疾病的能力即致病性。病原菌的致病性是相对宿主而言，如有的病原菌只对人类有致病性，有的病原菌只对动物有致病性，有的病原菌则对人和动物都有致病性。不同病原菌对同一宿主可引起不同的感染类型和不同的病理过程，而同种不同型或不同株病原菌的致病性也有差异。病原菌致病性的强弱程度称为毒力，它表示致病性强度，是表示致病性量的概念。病原菌的致病性与其毒力强弱、侵入机体细菌数量的多少以及入侵部位是否合适有着密切关系。此外，环境等因素也对病原菌的致病机制有一定影响。

细菌的毒力主要表现为两方面：一是病原菌有突破宿主皮肤、黏膜生理屏障等免疫防御机制，进入机体定居，繁殖和扩散的能力，称为侵袭力；二是毒素，即病原菌含有损害宿主组织、器官并引起生理功能紊乱的大分子成分。病原菌毒力的物质基础是侵袭力和毒素，统称为毒力因子，亦称为病原菌的毒力物质。

一、侵袭力

侵袭力包括荚膜、黏附素和侵袭性物质等，主要涉及菌体的表面结构和释放的胞外蛋白和酶类。

（一）荚膜和微荚膜

荚膜具有抗吞噬和阻挠杀菌物质的作用，使病原菌得以在宿主体内大量繁殖。例如，有荚膜的肺炎链球菌、炭疽杆菌不易被吞噬细胞吞噬杀灭。有些细菌表面有类似荚膜物质，如A群链球菌的M蛋白、伤寒杆菌的Vi抗原及大肠埃希菌的K抗原，这些物质位于细胞壁外层，称微荚膜，除具有抗吞噬作用，还有抵抗抗菌抗体和补体的作用。这类细菌表面结构的功能主要是抵抗和突破宿主防御功能，使细菌迅速繁殖。

（二）黏附素

细菌表面存在的一些特殊结构和相关蛋白质，具有使细菌黏附到宿主靶细胞的作用，称为黏附素。黏附是病原菌接触和感染细胞的第一步，与致病性密切相关。黏附素有两类，即菌毛和非菌毛黏附物质。

1.菌毛菌毛主要存在于革兰阴性菌，不同的细菌有不同的菌毛。细菌菌毛通过与宿主表面相应受体相互作用，使细菌吸附于细胞表面而定居，故有些菌毛又称定居因子。菌毛的黏附作用具有选择性，这与宿主细胞表面的特殊受体有关。

2.非菌毛黏附物质见于革兰阳性菌，如A群链球菌的脂磷壁酸质（lipoteichoicacid,LTA）等，它们也与宿主细胞膜上相应受体结合使细菌附于细胞。黏附作用与病原菌致病性密切相关，它具有抵抗黏液冲刷、细胞纤毛运动和肠蠕动等清除作用，有利于病原菌定居。抗特异性菌毛抗体对病原菌感染有预防作用，如肠产毒型大肠埃希菌的菌毛疫苗已用于兽医界，用以预防动物腹泻。黏附生长结构物质的致病机制有：①借助黏附激活被黏附细胞的信号传导系统，使其不同程度释放不同种类的细胞因子，导致炎性反应性损伤。②某些黏附因子与受体作用，激活细胞凋亡控制系统，引起细胞凋亡。炎症损伤和细胞凋亡有利于细菌生长、繁殖和扩散。

（三）侵袭性物质

有些病原菌能释放侵袭性胞外酶类，这些酶一般不具有毒性，但可协助病原菌抗吞噬和向全身扩散。如致病性葡萄球菌产生的血浆凝固酶的抗吞噬作用，A群链球菌的透明质酸酶、链激酶利于细菌在组织中扩散。有些细菌还能产生协助细菌定植、繁殖和扩散的蛋白质。如肠侵袭型大肠埃希菌质粒基因编码的侵袭素，促使该菌入侵上皮细胞。福氏志贺菌某些基因编码一些侵袭蛋白，促使该菌向邻近组织扩散。

二、毒素

细菌毒素是细菌在黏附、定居及生长繁殖过程中合成并释放的多种对宿主细胞结构和功能有损害作用的毒性物质。依据毒素产生的来源、性质和作用的不同，可分为外毒素和内毒素两种。

（一）外毒素

主要由革兰阳性菌和部分革兰阴性菌产生并释放到菌体外的毒性蛋白质。如革兰阳性菌中的破伤风杆菌、肉毒杆菌、白喉棒状杆菌，产气荚膜杆菌、金黄色葡萄球菌等；革兰阴性菌中的痢疾志贺菌、耶尔森菌、霍乱弧菌、肠产毒型大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。也可存在菌体内待菌溶溃后释放出来，痢疾志贺菌外毒素即属此类。

1.外毒素的特征外毒素具有以下共同特征：

（1）本质是蛋白质其分子结构多由A和B两个亚单位组成，A亚单位是外毒素活性部分，决定毒性效应。B亚单位是结合亚单位，无毒性但免疫原性强，与宿主靶细胞表面特殊受体结合，介导A亚单位进入细胞。外毒素的致病作用依赖毒素分子结构完整，各亚单位单独对宿主无致病作用。提纯的结合亚单位可作为疫苗，预防外毒素所致疾病。

（2）毒性作用强1mg肉毒毒素纯品能杀死2亿只小鼠，毒性比氰化钾强1万倍。

（3）选择性强外毒素因对靶细胞特定受体有亲合作用，因此仅对特定组织、器官造成选择性损害，引起特殊病症。如肉毒毒素可阻断胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱，使眼和咽肌麻痹，引起眼睑下垂、复视、吞咽困难等。

（4）理化稳定性差多不耐热，60～80℃，30min可被破坏，对化学因素不稳定。但葡萄球菌肠毒素是例外，能耐100℃30min。

（5）抗原性强外毒素在0.3%～0.4%甲醛溶液作用下，经一定时间改变A亚单位活性后使之脱去毒性，但保留了具有保护性抗原的B亚单位，制成无毒的外毒素生物制品，用于人工主动免疫预防相关疾病。这种用人工方法脱去外毒素毒性而保留抗原性的生物制品称为类毒素（toxoid）。类毒素注入机体可刺激其产生具有中和外毒素作用的抗外毒素抗体（简称抗毒素）。类毒素主要用于人工主动免疫，抗毒素用于治疗和紧急预防，两者均可用于防治一些传染病。

（6）种类多外毒素按对宿主细胞的亲和性及作用方式可分成神经毒素（neurotoxin）、细胞毒素（cytotoxin）和肠毒素（enterotoxin）三大类。

2.外毒素的致病机制?有多种不同方式

（1）与特异性受体结合，通过信号传导系统，改变细胞内离子平衡，如耶尔森菌可使细胞内钠离子和水分大量丢失。

（2）与受体结合，进入细胞质，抑制宿主细胞蛋白合成导致细胞死亡。如白喉毒素、炭疽毒素等。

（3）与受体结合后直接改变细胞膜结构，形成通道，导致细胞裂解。如金黄色葡萄球菌 毒素。

（4）外毒素本身具有酶活性，如葡萄球菌β毒素为磷脂酶C，可分解胞膜上磷脂使细胞膜结构损害。

（5）与受体结合直接由细菌的毒素破坏细胞，如链球菌溶血素、蜡样芽孢杆菌溶细胞素等。

（6）一些外毒素分子属超抗原（superantigen），抗原在体内可不经处理，只需极低浓度的超抗原就会活化大量T细胞，并释放γ干扰素（IFN-γ）、白介素-1、IL-2等细胞因子，激起机体免疫应答。金黄色葡萄球菌和链球菌的超抗原毒素就与一些原发性皮肤病和自身免疫性疾病密切相关，如葡萄球菌毒素性休克综合征、链球菌所致风湿热、风湿性关节炎和类风湿关节炎、肾小球肾炎、多发性硬化症及银屑病等。在超抗原引起的疾病中，有的与超抗原引起的自身免疫有关。

（二）内毒素

内毒素是革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖组分，只有当菌体裂解（细菌死亡或人工破坏）后才释放出来。螺旋体、衣原体、支原体、立克次体亦有类似的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），具有内毒素活性。内毒素是革兰阴性病原菌的主要毒力物质，其分子质量大于10万U，分子结构由三部分组成：O型特异性多糖、核心多糖和脂质A，脂质A是内毒素的主要毒性成分。不同革兰阴性菌脂质A结构虽有差异，但基本相似，所以引起的毒性作用大致类同。内毒素耐热，160℃、2～4h才被破坏，或用强酸、强碱、强氧化剂煮沸30min才被灭活。不能用甲醛溶液脱毒成为类毒素。内毒素的免疫原性较弱，注射机体可产生相应抗体，但中和作用较差。

1.内毒素的生物学作用

（1）发热反应微量（1ng/kg）内毒素就能引起健康人体温上升。其致热反应机制是LPS激活巨噬细胞释放IL-1、TNF- 及IL-6这些具有内源性致热原的细胞因子。它们还能再作用于宿主下丘脑体温调节中枢，促使体温升高。

（2）白细胞反应当LPS注入血循环后血液白细胞数骤减。1～2h后，LPS诱生的中性粒细胞释放因子刺激骨髓释放中性粒细胞进入血流，使其数量显著增加并有核左移现象。但伤寒沙门菌内毒素例外，血流中白细胞总数始终减少，机制不明。

（3）内毒素血症与内毒性休克在病灶内或血液中病原菌释放大量内毒素入血时，或者输入大量内毒素污染血液时，机体出现内毒素血症，严重时可引起内毒素休克。主要是LPS诱生大量TNF-α、IL-1和组胺、前列腺素及激肽等血管活性介质，使全身小血管舒缩功能紊乱。出现血流循环障碍，表现为血压降低，有效循环量减少，组织器官毛细血管灌流不足，缺氧、酸中毒等，严重者可出现微循环衰竭和低血压为特征的内毒素休克。

（4）Shwartzman现象与弥漫性血管内凝血（DIC）Shwartzman现象是观察内毒素致病作用时动物出现的反应情况，实验是在家兔皮内注射革兰阴性菌液，8～24h后静脉再注射同一种或另一种革兰阴性菌的菌液，约10h后发现在第一次注射的局部皮肤呈现出血和坏死的局部反应，是局部Shwartzman现象。若两次均静脉注射休克剂量菌液，则动物两侧肾上腺皮质坏死，全身广泛出血，最终死亡，称全身性Shwartzman现象。在人体严重革兰阴性菌感染中常出现的DIC，其病理变化与动物全身性Shwartzman现象相同。

2.内毒素的致病机制较复杂，主要与细胞因子及补体的协同作用密切相关。内毒素LPS能刺激单核-巨噬细胞、血管内皮细胞产生IL-1、IL-6、TNF- 及趋化因子等。小量LPS诱生的这些细胞因子，对宿主能产生有益的炎性反应。但当病原菌进入血循环发生败血症时，大量释放的内毒素可刺激免疫细胞产生过量细胞因子，如TNF-α、IL-1等能活化凝血系统，可诱发DIC，导致内毒素休克甚至死亡。研究表明，体内TNF-α水平的高低与患者病死率的高低呈正相关。体外实验证实，TNF-α可直接产生致细胞病变作用。TNF-α和IL-1可协同作用引起血管扩张和白细胞介导的组织坏死，从而导致器官衰竭。TNF-α和IL-1又可激活其他炎性细胞因子的产生，例如IL-6、IL-8、血小板激活因子和前列腺素等，并有激活补体替代途径的作用。

细菌毒素对机体并非只有致病作用，对人体也有有益作用。业已证实，应用小剂量LPS可增强机体非特异性抵抗力，有增强抗感染免疫和抗肿瘤免疫作用。其作用机制可能与激活一系列免疫细胞及体液免疫系统有关，并有增强网状内皮系统功能和增加佐剂活性的作用。细菌外毒素在医药上的应用更受重视：①把外毒素与单克隆抗体连接，制备免疫毒素和重组毒素作为导向药物治疗肿瘤。②外毒素是强力丝裂原，有刺激多种细胞因子产生的作用。利用外毒素这一特性，可作为免疫调节剂用于增强宿主抵抗力。③有些外毒素如肉毒毒素可作为药物应用，肉毒毒素可直接治疗功能性失明的眼肌痉挛及内斜视，临床治疗效果较为理想。

三、其他影响因素

病原菌致病机制主要与毒力强弱、侵入机体细菌量和入侵部位是否合适三大因素有关，并有其他一些因素影响其致病机制。

1.毒力常用半数致死量（median lethal dose，LD₅₀）或半数感染量（median infective dose，ID₅₀）表示。它表示在规定时间内，通过指定感染途径，使一定体重或年龄的某种动物半数死亡或感染所需最小细菌数或毒素量，LD₅₀可作为判断细菌毒力的参考指标。

2.细菌侵入的数量病原菌除了必须有一定毒力物质外，还需有足够数量，才能导致感染的发生。侵入宿主菌量的多少，取决于致病菌毒力强弱和宿主免疫力的高低两方面因素。细菌毒力愈强，引起感染所需菌量愈小；反之则菌量愈大。例如，毒力强大的鼠疫耶尔森菌，在无特异性免疫力的机体中，有数个菌侵入就可发生感染；而毒力弱的某些引起食物中毒的沙门菌，多需摄入数亿个细菌才引起急性胃肠炎。

3.细菌侵入的部位具有一定毒力物质和足够数量的致病菌，必须侵入易感机体的适宜部位才能引起感染。如破伤风杆菌的芽孢进入深部创伤，在厌氧环境才能发芽；脑膜炎奈瑟菌经呼吸道吸入；伤寒沙门菌必须经口进入等。也有一些致病菌的适宜侵入部位不止一种，例如结核分枝杆菌，呼吸道、消化道、皮肤创伤等部位都可以造成感染。不同致病菌有其不同的特定侵入部位，这与致病菌需要特定的生长繁殖微环境有关。

4.细菌的免疫病理作用如A群乙型溶血性链球菌在感染的同时或感染康复后诱发免疫病理反应，损伤宿主正常结构和生理功能，引起急性风湿热和急性肾小球肾炎。反复发作风湿热又可导致风湿性心脏病。此外，某些细菌能产生一类高活性蛋白分子，不需抗原呈递就可激发机体以T细胞为主的免疫反应，活化的T细胞分泌大量白细胞介素、TNF和IFN等细胞因子，引起一些急性和慢性疾病，有的引起自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、多发性硬化症）。

5.毒力的基因调控所有细菌的毒力因子（包括侵袭性毒力物质和毒素）均受遗传控制。病原菌的毒力基因可存在于染色体、质粒、转座子或前噬菌体中，这些基因也可在不同株、不同菌种间自行发生转移。病原菌的毒力基因具有特定结构，除结构基因外，还有邻近的调控基因序列，在调控基因及结构基因两端还有重复序列。重复序列不编码蛋白质但具有插入活性。这种决定细菌毒力、可移动的特定DNA序列称为致病岛（pathogenicity island），也称毒力岛。致病岛主要见于决定侵袭力和外毒素的基因，致病岛能通过某种方式完整地转移到无毒的菌株，使其成为毒力菌株。病原菌也可通过基因突变及基因重排等机制改变毒力物质的组成和抗原性，逃避宿主免疫压力，增强自身毒力。

6.环境因素病原菌的感染和致病机制除涉及宿主和病原菌两个方面外，环境因素也对感染有一定影响作用。自然因素包括气候、季节、温度和地理条件等可影响感染的发生和发展。如自然疫源性传染病和人畜共患传染病的发生和流行，就充分说明环境因素的重要性。环境因素包括社会因素，如战争、灾荒、生活水平和生活条件等在感染和疾病的流行中也起着很大作用。