艾滋病合并血友病的临床表现

第一节　艾滋病合并血友病的临床表现

一、艾滋病合并血友病定义

血友病是一组遗传性出血性疾病。有血友病甲、血友病乙、血友病丙之分。甲、乙两型血友病系由于X染色体上因子Ⅷ、Ⅸ突变，导至不能合成或合成无活性的变异型因子Ⅷ、Ⅸ所致。基因突变后即以X伴性隐性方式遗传，因此患者均为男性。丙型血友病临床较少见，系因子Ⅺ缺乏所致。为常染色体隐性遗传。人体内源性凝血系统始自Ⅻ因子的活化。被激活的因子Ⅻa依次活化因子Ⅺ和因子Ⅸ。因子Ⅸ、因子Ⅷ、Ca和PR形成复合物激活因子X（Xa），因子Xa、因子V、Ca和血小板因子（PF3）形成凝血活酶，此为内凝系统的第一阶段。凝血活酶使凝血酶原转化为凝血酶，为内凝系统的第二阶段。后者促使纤维蛋白原聚合为纤维蛋白完成凝血过程的第三阶段。因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏均影响内凝系统的第一阶段，即凝血活酶生成障碍，造成凝血时间显著延长，出血不止。

我国常见的是因子Ⅷ缺乏性血友病，称为血友病。因输注污染HIV的血液制品可致血友病患者感染HIV，在血友病患者血液中检出HIV病毒或用酶联免疫法进行筛查阳性、蛋白印迹法确认试验阳性证实为HIV感染者称为血友病合并HIV感染。

二、艾滋病与血友病流行病学

在20世纪80年代早期证实了来自供者的血液制品传播了HIV病毒。自20世纪80年代开始，血友病感染HIV者逐渐上升，到1984与1985年则明显增多，然后进入平台期。据世界血友病／艾滋病中心报道，有些国家血友病感染HIV的比例高达70%～85%。一般认为，75%血友病HIV感染者属重型病例，这与这些患者需要输注血液制品的量大、输注次数多，感染HIV的机会增多有重要关系。随着对血液制品加热灭菌处理、常规筛检和生物工程处理后，全球范围血友病患者中HIV感染率显著下降，特别是20世纪90年代中期后，由于核酸扩增技术的应用，使得HIV经窗口期造成感染的概率降到1∶200～1∶400。艾滋病不但对血友病患者未来的生活产生影响，而且对血友病患者的自然病程产生严重的影响。

三、艾滋病合并血友病的临床表现

血友病甲合并艾滋病者临床表现同时兼有血友病的症状，以及HIV所致免疫缺陷而导致的临床症状。

从临床表现难以区分甲型血友病甲和乙型血友病乙，其主要临床表现是自幼反复发生异常出血。据我国统计，初发出血的中位年龄为l～2岁，但重型患者可在出生后即发病，而轻型患者可较晚发病，甚至成年后发病。出血可为自发出血，也可因轻微外伤或手术后过度出血。重型患者大多出血部位多、程度重、频率高。出血多呈缓慢持续出血，常见的出血部位有关节、肌肉和软组织、口腔、牙周、鼻腔、消化道和泌尿生殖道等。致死性出血主要见于神经系统出血、消化道出血、颈部和喉部出血、严重外伤等。具体如下：

（一）骨骼肌肉出血

1.关节出血　是血友病最常见且具有特征性的出血表现，也是血友病患者致残的主要原因。关节出血占所有出血表现的70%～80%。关节出血常发生于外伤、行走过久、运动之后，但也可能无明显诱因。据国外报道，最常受累的关节是膝关节（约占45%）。其后依次为肘关节（约30%）、踝关节（约15%）、肩关节（约3%）、腕关节（3%），其他关节占4%左右。这与2003年中国医学科学院血液病医院报道的1069例血友病患者的临床分析结果基本一致，其最常受累的关节依次为膝关节、踝关节、肘关节、腕关节、肩关节。膝关节和肘关节之所以最常见，是因为这两个关节是铰链型关节，需承受来自各方向的应力，故较不稳定，易受伤害。儿童开始负重活动时发生的第一次出血具有以下特征：即下肢出血多于上肢，以优势侧肢体为重，铰链型关节出血多于球型关节。出血可能是源自滑膜的毛细血管丛，这些毛细血管丛在关节腔表面形成密集的毛细血管网。这些毛细血管有别于深层的滑膜下毛细血管，具有孔隙，便于溶质和水的交换，但此结构特征也容易出血。血友病患者的滑膜纤溶活性高于正常人的滑膜。

2.肌肉出血　发生率仅次于关节出血。在凝血因子浓缩物广泛应用前，约3/4的重型血友病患者一生中有过明显肌肉血肿，肌肉出血可达每年2次。即使是现今，仍有10%～20%的血友病患者发生肌肉和软组织出血。在重型患者中，肌肉出血约占所有出血发作的30%。与关节内出血不同的是，肌肉出血的部位可以不恒定，而呈随机性，但多见于用力的肌群，常是在外伤、肌肉过度活动后发生。最常见的部位是腰部和臀部，其次是股四头肌、腓肠肌和前臂肌等。

肌肉出血常引起肌肉肿痛，甚至剧烈疼痛，有时可迅速引起保护性痉挛、相连关节屈曲及活动受限。疼痛的发作时间和严重度取决于所涉及的肌肉、血肿的大小、筋膜的范围及凝血因子缺乏的程度。同等量的出血，如果在较小肌肉的间隙内，疼痛发作早，程度也较重。体格检查有时可触及肌肉肿块。

肌肉挛缩是导致关节废用的主要原因。肢体远端肌肉出血，如下肢远端肌肉腓肠肌出血，比近端肌肉出血易引起肌肉挛缩。大肌肉群的出血由于常沿着筋膜面扩散，出血范围往往较广，但一般可完全吸收，无并发症。相反，筋膜腔窄小的肌肉一旦发生出血，即使量不大，也可能会引起明显的压迫症状，导致远端肌肉缺血，甚至坏死、屈曲性挛缩和神经病变（筋腹腔综合征）。1/3的肌内出血患者出现神经并发症，常受累的神经依次为股神经（50%）、正中神经（16%）和尺神经（12%）。约半数患者可完全恢复，但约20%的患者残留感觉缺失，约15%的患者运动和感觉缺失持续存在。

深部肌肉出血可引起肌间血肿，其典型表现为大片瘀斑、局部肿痛和活动或静息时疼痛，受累肌肉活动受限。可伴有低热和血清乳酸脱氢酶水平升高。可引起局部缺血性损伤、纤维变性。前臂血肿可引起手挛缩。腰大肌血肿和腹膜后血肿多表现为腹股沟区突发剧痛，同侧髋关节常出现活动受限，呈屈曲位并伴侧旋。腰肌挛缩可引起下腹部疼痛。腰大肌出血可以是自发性的，也可在外伤后出现。腹膜后是重型血友病隐性出血的重要部位。短期内大量血液流入腹膜后腔隙可致血压下降，甚至危及生命。腹膜后出血常以急腹症表现起病，表现为脐周弥慢性疼痛、下肢屈曲。出血量大时可出现低血压。常需与其他急腹症如阑尾炎和腹腔内出血鉴别。髂腰肌出血若以右下腹痛起病，可酷似阑尾炎，随后才出现典型的患侧下肢屈曲和股神经损伤表现。因此，血友病患者在被诊断为阑尾炎拟手术前，一定要先除外髂腰肌出血。小腿肌肉血肿可引起跟腱缩短。

（二）内脏出血

多年来，一直强调血友病关节和肌肉出血，较少关注内脏出血。实际上，血友病内脏出血并非罕见。泌尿道出血、消化道出血和咯血是三种常见的出血，主要见于重型患者，轻型患者如没有合并外伤或其他疾病，很少发生。内脏出血是血友病患者死亡的主要原因之一。

1.泌尿系统出血　泌尿道出血（又称血尿）是血友病患者常见的出血表现，总体发生率约为25%，70%以上的成年患者、90%以上的重型血友病患者一生中会经历一次或数次血尿。发达国家因广泛采用预防性凝血因子替代治疗，血尿的发生率已明显降低。血尿主要见于重型患者（因子活性＜1%），因子活性＞5%的患者很少出现血尿。初发肉眼血尿多在5岁以后，高发年龄为12～21岁。血尿的发作次数一般随年龄的增长而增多。

出血部位包括肾、输尿管和膀胱等。出血可表现为镜下血尿或肉眼血尿，有一定自限性。肉眼血尿通常见于重型血友病患者。一般无疼痛感，但若有输尿管血块形成，可引起肾绞痛，需与肾结石相鉴别。40%～60%的急性血尿患者静脉肾盂造影可发现异常，如输尿管内血凝块和梗阻性肾盂积水。血尿发作后可出现肾功能异常，但大多为一过性异常，仅少数患者进展到慢性肾功能衰竭。由于重型血友病患者易出现镜下血尿，建议每年至少检测一次尿常规、血清肌酐和尿素氮。

血友病患者发生血尿的机制尚未明了。大多为白天出血，但应常规排除外伤、运动、感染、肾炎（尤其是HIV感染者）、泌尿生殖道先天畸形、服用药物（尤其是非甾体消炎药）、肾静脉血栓、肿瘤、尿路结石等诱发因素或并发症。有人提出血友病患者自发血尿可能是由于在外伤等因素作用下，泌尿道局部形成的凝血块促使尿激酶活化，活化的尿激酶激活纤溶酶原，进而激活纤溶系统。另外，由于血友病患者存在凝血缺陷，故在外伤、过敏、感染和毒素等因素损伤肾小球毛细血管时，红细胞易于渗入尿液。此观点未经研究证实，但血友病患者血尿发作时，糖皮质激素治疗优于凝血因子替代治疗是其佐证。肾脏受到免疫损伤也是血友病患者发生血尿的原因之一。凝血因子浓缩物含有直接损伤肾脏的活性蛋白和部分失活的蛋白。另外，凝血因子作为异体蛋白具有抗原性，可诱发患者产生针对多种蛋白的抗体，形成循环免疫复合物，免疫复合物可损伤肾小管。HIL同种异体抗体阳性的血友病乙患者，尤其是基因大段缺失者，易发生肾病综合征，可能也与循环免疫复合物有关。HIV感染的血友病患者若服用HIV蛋白酶抑制剂茚地那韦，易出现结晶尿，可因尿路结石而引发血尿。在发展中国家，由于缺乏凝血因子替代治疗，大多数患者关节出血后需长期卧床，故患尿路结石的危险性高于发达国家。

2.消化道出血　见于15%～20%的成人重型患者。多数患者存在消化道原发疾病，最常见的是消化性溃疡，包括胃溃疡和十二指肠球部溃疡。部分患者的出血与服用影响血小板功能的阿司匹林等非甾体消炎药和肝炎后肝硬化致门静脉高压、食管静脉曲张有关。HIV感染，尤其是艾滋病患者，常伴有消化道症状，包括消化道出血。血友病患者是感染HIV的高危人群，当发生消化道出血时，应除外是否合并HIV感染。一般地说，HIV阳性、CD4⁺T细胞计数＜200个／μl的血友病患者常出现胃肠道出血和肝病，可能是由于这些患者多合并血小板减少和获得性凝血异常。艾滋病期出现真菌性食管炎也是引起上消化道出血的原因之一。HIV阳性的血友病患者一旦发生消化道出血，出血量往往比HIV阴性者大，预后也较差。

有消化性溃疡的血友病患者，其胃肠道出血通常与服用抗炎药物有关。临床表现与非血友病患者相似，表现为呕血、黑便，只是出血量较多。值得一提的是，有相当一部分重型患者胃肠道出血时并无消化道症状，而中型患者大多有消化道症状。没有明确胃肠道原发疾病的血友病患者，其消化道出血往往首先为胃肠道管壁内出血，表现为恶心、呕吐、腹胀、剧烈腹部绞痛、便秘、局部或全腹脏器蠕动亢进等，常可触及血肿。多累及小肠，尤其是空肠，偶尔累及胃和食管，结肠很少受累。由于最初可以没有肉眼出血，表现酷似外科急腹症。此时，粪便隐血检查可能阳性，有助于判断是否存在管壁内血肿。虽然血友病患者发生急腹症需首先想到胃肠道管壁内出血，但需除外酷似血友病胃肠道出血的其他疾病，如主动脉瘤破裂、肿瘤或脓肿。另外，需除外腹部和髂腰部其他部位出血，如腹膜后出血和髂腰肌出血。管壁内血肿数日后，由于肠壁黏膜坏死，血肿内的血液破入胃肠道，可突然出现呕血或血便。若血肿由浆膜面破入腹腔，可表现为腹腔内游离血液或血肿，仍需与其他急腹症相鉴别。血友病患者腹部较少形成假肿瘤，但腹部假肿瘤却是重型血友病患者致残和致死的重要原因。腹部假肿瘤的患者常表现为顽固性腹痛致进行性残疾，可伴有其他神经压迫症状和下腹肿胀。因此，血友病患者，尤其是重型患者，若出现腹痛，不但应想到腹腔内出血，还应除外假肿瘤。

采用预防性凝血因子替代疗法已使胃肠道壁内出血、髂腰肌出血、腹膜后出血、腹部假肿瘤的发生率明显降低。非甾体消炎药与质子泵抑制剂合用，或换用Cox-2抑制剂，可能会减少消化道出血。血友病患者经积极替代治疗，大多无需急诊手术。

在凝血因子病毒灭活技术完善前，血友病患者因输注血液制品感染乙型和丙型病毒性肝炎病毒者较多，感染者大多发生不同程度肝脏疾病，包括肝硬化。故可出现与肝炎、肝硬化相关的各种腹腔内出血，如食管静脉曲张引起的呕血，直肠或肛门静脉充血、曲张引起的便血。因此，血友病患者发生上消化道或下消化道出血时，还要除外肝脏疾病。

3.呼吸道出血　咯血不是血友病的常见表现，通常是近端呼吸道出血所致，如咽后壁出血、口腔受损后出血和鼻出血。咯血也可以是肺部原有疾病的表现，如慢性支气管炎、肺大疱、肺结核和支气管扩张等。血友病患者合并HIV感染，则较易发生咯血。创伤、过度发声、咳嗽甚至喷嚏都可能引发呼吸道出血，严重出血可引起窒息。剧烈咳嗽可致头部和颈部压力增高，引发相应部位出血。

（三）神经系统出血和损伤

神经系统出血在血友病患者中相对较常见，也是致死和致残的重要原因。脑和脊髓出血可引起中枢神经损伤，而周围神经损伤常是邻近的关节和肌肉出血压迫所致。在HIV感染流行前，颅内出血是重型血友病患者死亡的最常见原因，即使存活，大多留有神经损伤的后遗症。周围神经损伤虽不如中枢神经系统出血严重，但可加重因关节病变致残的程度。

1.中枢神经系统出血　血友病患者颅内出血的临床表现与非血友病患者并无不同。最常见的症状为持续头痛、呕吐、癫痫样发作、视物模糊、意识障碍或昏迷。值得一提的是，40%以上的血友病颅内出血未得到及时诊断，主要原因可能是由于对早期表现（如淡漠、流泪、头痛）缺乏认识。95%以上急性颅内出血的血友病患者在出血早期CT检查正常。早期CT检查即可发现异常大多为严重外伤者，且伴有颅内压增高的症状和体征，即持续头痛、呕吐或神经定位体征。头部外伤后预示有颅内出血的最有价值的临床表现为呕吐、意识障碍和神经定位体征。如无这三项表现，可先紧急输注凝血因子，不一定需要急诊CT检查。

脊髓出血症状和体征因解剖结构而异，但通常均表现为出血部位剧痛，出血部位神经支配水平以下的运动和感觉功能进行性减退。婴幼儿最初表现可以为易激惹或停止活动。颈段脊髓出血可出现颈部和肩周疼痛，可引起四肢无力。脊髓出血可通过CT或MRI扫描确诊。动态监测CT或MRI有助于观察血肿的消长。急性脊髓出血给予凝血因子替代治疗后症状和体征大多可迅速改善，如神经损伤无改善或加重，应考虑手术以解除压迫。慢性脊髓出血和假肿瘤可缓慢出现脊髓受压的神经症状。

2.周围神经出血和损伤　多年来，人们对血友病周围神经出血的关注较少。有严重关节病变的患者，其关节功能丧失、肌肉萎缩和膝反射消失有时很难区分是关节损伤本身所致还是周围神经损伤所致。周围神经损伤通常是由相邻的肌肉内出血或关节内出血压迫引起，也可因周围神经出血，即神经鞘内出血引起，但两者很难鉴别。因此，周围神经出血的发生率可能被低估了。实际上，许多血友病患者有过急性周围神经出血，虽然—次出血常可恢复，但反复出血可导致周围神经功能的永久性丧失。关于周围神经损伤的发生率，各家报道不一，在6%～15%患者几乎均为重型患者，年龄大多在10～30岁，婴儿很少。损伤几乎可累及所有的周围神经，患者常受累的周围神经依次为股神经、正中神经、尺神经和坐骨神经。偶有血友病患者发生自主神经病变的报道。由于自主神经病变多见于慢性肝脏疾病，而血友病患者合并肝脏疾病的较多，可能是其原因之一。

（1）股神经损伤　是患者常见的周围神经损伤，占30%～50%，主要因髂腰肌出血形成的血肿或假肿瘤压迫所致。髂腰肌出血的典型症状和体征为腹股沟区疼痛，并向下背和大腿放射。膝关节屈曲以缓解疼痛，外力强迫膝关节伸直可引起剧痛，但在屈曲位尚可左右旋转。股神经受到压迫的典型表现为大腿前中部感觉异常或缺失、膝反射消失、膝关节屈曲性挛缩等。由于股四头肌无力，可引起膝关节伸展障碍，重则瘫痪。有时可在髂窝处触及一肿块，可出现腹胀和便秘。股神经损伤的疼痛有时需与引起髂窝疼痛的其他疾病鉴别，如阑尾炎。超声或CT检查探查到血肿有利于鉴别，动态检测可观察血肿的消长。一旦开始凝血因子替代治疗，疼痛大多迅速缓解，膝关节的活动度也会逐渐改善。但股神经压迫症状和体征恢复较慢，平均恢复时间为12个月，完全恢复率在30%左右。大多残留不同程度的感觉缺失，个别患者永久残留运动和感觉障碍。

（2）正中神经损伤　前臂肘部的出血可压迫正中神经，引起腕管综合征。大多数患者经休息、夹板固定和凝血因子替代治疗后可完全恢复。急性腕管综合征若保守治疗无效，手术解压大多奏效，恢复时间为1～12个月。

（3）尺神经损伤　肘部直接外伤或外伤后血肿极易引起尺神经受压。前臂出血也可以引起尺神经麻痹或正中神经和尺神经联合麻痹。据报道，约60%的尺神经损伤可完全恢复，恢复时间差异较大，最短数日，最长需数月。如尺神经损伤系神经内出血所致，手术减压可迅速奏效。