雌激素对泌尿系统结石形成的作用机制

患泌尿系统结石的男性是女性的3倍，性别的差异是泌尿系统结石形成的一个主要原因。尿路结石中，80%是草酸钙结石，有关性激素与泌尿系统结石形成的关系的研究也主要集中在草酸钙结石。一般认为，睾酮对泌尿系统结石形成有促进作用，而雌激素则可抑制结石生成。性激素影响泌尿系统结石形成的确切机制尚不清楚。

泌尿系统结石患者中，男性发病高于女性，比例为3∶1，而对特发性钙盐结石，男性的患病率比女性高4～5倍。Kucxera比较了26例男性肾结石患者和14名健康男性，发现前者的雄激素、尿草酸和尿钙均高于后者。这些均提示睾酮在尿路结石的发生中有重要作用。

Lee等发现，在同量进食0．5%乙二醇诱石剂4周后，雄性大白鼠71．4%出现肾结石，51．7%的肾脏中有大量晶体沉积，去势大白鼠仅14．3%发生肾结石，而雌性大白鼠不论卵巢切除与否均无泌尿系统结石形成。作者据此认为，睾酮对泌尿系统结石形成有决定作用。为证实睾酮促进泌尿系统结石形成的理论，作者做了进一步动物实验，发现用乙二醇饲养的雄鼠70%出现肾结石，而去势大白鼠结石发生率为10%，当用皮下置管法给予去势大白鼠外源性睾酮后，大白鼠结石率上升至80%。用乙二醇饲养的对照组雌鼠和卵巢切除的雌鼠均无结石形成和晶体沉积，给予外源性睾酮后对照组雌鼠10%发生结石，而卵巢切除组雌鼠成石率高达40%。

Fan等在研究性激素对大白鼠泌尿系统结石的影响时，测定了雌雄激素水平和比例，同时分析了它们与血清草酸含量、尿草酸排泄量、肾草酸钙结石形成和晶体沉积的关系，他们把大白鼠分为10组，每组5～6只。1组为雄性对照，2组为去势雄鼠，3组为用乙二醇饲养的雄性大白鼠，4组为去势雄性大白鼠加外源性睾酮，5组为用乙二醇饲养的去势雄鼠，6组为雌性对照，7组为去势雌鼠，8组为接受外源性睾酮的雌鼠，9组为去势雌鼠加外源性睾酮，10组为乙二醇饲养的去势雌鼠。结果如下:3组接受外源性睾酮大白鼠尿草酸排泄量显著增加，远大于给予外源性雌激素者，血清草酸含量结果与之类似。血清睾酮水平与血、尿草酸含量呈负相关，而雌雄激素比例与血、尿草酸含量的负相关性更强。给予外源性雌雄激素的大白鼠均无钙盐沉积而接受外源性睾酮的23只大白鼠中有15只发现有草酸钙晶体形成。

1．乙酸氧化酶　睾酮促进尿路草酸钙结石形成的机制，可能与肝内乙酸氧化酶活性有关。尿草酸盐排泄量是尿石症的重要危险因素，在对尿酸钙超饱和的影响因素中，草酸的作用是钙的15倍。人体内85%的草酸是在肝脏的过氧化物酶体中由乙醇酸代谢产生，乙酸氧化酶是这一氧化过程的催化物。研究表明乙二醇和乙醇酸可增加大白鼠尿中的草酸盐浓度，且雄鼠较雌鼠明显，提示草酸的合成量与性别有关。Yoshihara等发现雄性大白鼠乙酸氧化酶活性高于雌性大白鼠乙酸氧化酶活性，同时草酸的排泄量也较后两者为多;雄性大白鼠去势后乙酸氧化酶活性下降50%，换上外源性睾酮后乙酸氧化酶活性恢复。给予卵巢切除的雌鼠外源性睾酮后，其乙酸氧化酶活性也明显增加。这些结果表明睾酮可增加乙酸氧化酶活性，从而使肝脏的草酸合成增加，引起高草酸盐尿，最终形成结石。另外，卵巢被切除的雌鼠乙酸氧化酶活性与对照组相似，单行去势处理的雄鼠其乙酸氧化酶活性与去势加外源性雌激素的雄鼠无差别，显示雌激素对乙酸氧化酶活性无明显影响。虽然有学者发现对正常大白鼠使用雌激素后其乙酸氧化酶活性明显降低，提示雌激素降低乙酸氧化酶活性而抑制泌尿系统结石的形成。但多数学者认为在睾酮作用的掩盖下，雌激素对乙酸氧化酶活性的影响几乎可忽略不计。性激素调节乙酸氧化酶活性的机制尚不明了，Svoboda等通过电镜观察发现睾酮可增加大白鼠肝内的过氧化物酶体，而雌激素则使之减少，由于乙酸氧化酶存在于肝脏的过氧化物酶体中，故乙酸氧化酶活性的性别差异可能与性激素对过氧化物酶体数量的影响有关。

2．性别与晶体形成　有学者认为，磷酸钙在肾脏中的沉积会导致草酸钙结石的形成。为证实该理论，Khan等研究了磷酸钙和草酸钙晶体在大白鼠肾脏的沉积状况，发现磷酸钙并非形成草酸钙结石的原因，而性别是成石的重要影响因素。雄鼠主要产生草酸钙晶体，而雌鼠以产生磷酸钙晶体为主，且两种晶体在肾脏的沉积部位不同。虽然不同性别大白鼠有相似的草酸钙和磷酸钙饱和度，尿中均有草酸钙晶体的排泄，但只有雄性大白鼠发生草酸钙晶体的沉积。以往的研究证实0．2%的乙二醇即可引起雄鼠肾脏草酸钙晶体沉积，而1%或更高浓度的乙二醇才能使雌鼠产生相似的效应。Khan等还发现雄鼠中草酸钙晶体多呈簇状积聚，而雌鼠主要是单晶体，说明性别可通过影响晶体形态而对结石形成产生不同效应，形态不同是否直接与性激素有关尚需进一步证实。

泌尿系统结石的发病率女性低于男性，因为雌激素可抑制泌尿系统结石的形成。研究发现儿童和青春期泌尿系统结石发生率并无性别差异，而育龄期男女的发病率为3∶1，且在大规模流行病学调查中发现尿路草酸钙结石主要见于绝经后妇女。这些都表明雌激素可能对泌尿系统结石形成有抑制作用。

据统计学统计，泌尿系统结石的发病率为女性低于男性，单独研究雌激素与泌尿系统结石形成的报道甚少。最近的一项研究中，40只雌性大白鼠被分为4组:对照组，卵巢切除加乙二醇饲养组，卵巢切除加乙二醇饲养并接受外源性雌激素组，假手术组。4周后发现，60%卵巢切除加乙二醇饲养组的大白鼠肾小管出现晶体沉积，对照组未发现晶体，另2组20%有晶体沉积，且卵巢切除加乙二醇饲养组肾组织中的钙含量显著高于其余3组，而这3组之间并无差别。作者认为抑制雌激素作用将增加尿草酸盐的排泄从而促进结石形成。

1．枸橼酸盐　Boothby和Adams在1934年就发现泌尿系统结石患者的枸橼酸排泄量少于正常人群，并由此提出枸橼酸排泄量减少可以引起泌尿系统结石形成。这一观点被以后的多位学者证实，认为尿枸橼酸盐能与钙形成比草酸钙更易溶解的物质，减少尿中草酸钙的过饱和与草酸钙晶体的析出，抑制结石的形成。但同时也存在争议，Conway等发现只有在伴随感染的尿石症患者中其枸橼酸排泄量减少，而Hodgkinson则认为枸橼酸排泄量的减少并非泌尿系统结石形成的病因，而是泌尿系统结石引起肾功能损害的结果。1942年，Sorr等首次提出枸橼酸排泄量与性激素有关，他们发现女性在排卵期枸橼酸排泄量增加，给男女患者使用雌激素后枸橼酸排泄量也增加，但睾酮则可减少枸橼酸的排泄。在有关性别、枸橼酸、泌尿系统结石形成三者关系的报道中，较权威的研究出自Welshman和Mc－Geown，他们测定了108例健康青年、158例非结石患者和164例尿石症患者枸橼酸排泄情况，并研究了枸橼酸排泄量与钙排泄量的关系。为排除前面所提到的，感染和肾功能损害者均不纳入研究。结果发现男女结石患者尿枸橼酸量明显低于健康人，男女非结石患者之间和男女结石患者之间无明显差异，而青年女性的尿枸橼酸量高于男性，作者认为这是因为纳入统计的女性患者多数已是老年并已绝经。当尿钙排泄增加时，青年女性的尿枸橼酸量显著高于男性，而在结石患者中男女性的枸橼酸排泄量增加不明显，这和纳入统计研究的结石患者年龄偏大有关。Otnes等也发现女性尿枸橼酸排泄量高于男性，且女性的排泄量随月经周期的不同而变化，在后期雌激素分泌上升时枸橼酸排泄量明显增加，绝经后排泄量又明显下降。这些研究结果和女性草酸钙结石的流行病学一致，显示雌激素可抑制泌尿系统结石形成。

2．雌激素抑制甲状旁腺素活性　甲状旁腺素是调节钙、磷代谢的重要激素。甲状旁腺素分泌过多可使体内钙磷代谢紊乱，引发尿石症。Marcus等用雌激素、孕激素治疗原发性甲状旁腺功能亢进的患者，发现雌激素能使多数老年女性患者的血钙、尿钙降至正常，作者认为雌激素可抑制甲状旁腺素活性，降低血、尿钙，从而抑制结石形成。

3．雌激素抑制骨桥蛋白的合成　骨桥蛋白是一种磷酸化的糖蛋白，最初从牛矿化的骨基质中分离得到。骨桥蛋白富含酸性氨基酸，与羟磷灰石紧密结合，并对骨的矿化和吸收起作用。但骨桥蛋白并非仅存在于内质，它还存在于肾、胎盘、牙和内耳等组织。Kohrj等发现，骨桥蛋白的cDNA序列可编码尿路草酸结石蛋白，提示骨桥蛋白可能是一种结石基质。他们还发现骨桥蛋白的mRNA散在表达于正常大白鼠的远曲小管，在有结石形成的肾中其表达明显增加。故现认为骨桥蛋白作用为结合基质在泌尿系统结石形成中的作用可能和它在成骨中的作用类似，但确切机制仍不清楚。Ullrich等发现骨桥蛋白可使含钙晶体在狗肾细胞表面沉积。Yamate等的研究也得到相同结果，而用骨桥蛋白可使含钙晶体沉积减少80%。为排除这种减少是因为多克隆抗体结合了其他的促进成石物质，Yamate等用骨桥蛋白反义寡核苷酸与肾细胞作用，仍然显示晶体沉积显著减少，从而得到骨桥蛋白可促进泌尿系统结石形成的直接证据。而在大白鼠动物模型中，骨桥蛋白的mRNA在卵巢被切除的大白鼠肾组织中明显增高，加用雌激素替代后骨桥蛋白的mRNA含量降低。这表明雌激素可通过降低肾脏中骨桥蛋白的mRNA来抑制泌尿系统结石的形成。