微量元素与泌尿系统结石的关系

对微量元素与泌尿系统结石之间关系进行分析研究，弄清它们在机体内的生物学特性是件非常棘手的工作。因为即使是轻微的污染也可使实验结果出现极大的偏差。这不仅需要严密科学的设计来排除各种干扰，还需要高水平的分析技术和先进的实验设备，以保证实验结果的准确性、科学性和可重复性。微量元素之间复杂的生物学行为关系可改变机体组织、器官正常的生理功能，使研究变得更加复杂。人体所必需的微量元素按其被发现的顺序依次为:铁、碘、铜、锰、锌、钴、钼、硒、铬、钒、锡、氟、硅、镍等。它们在调节机体的生理活动中发挥着重要的作用。对人体有害的无机元素形成了一个很大的群体，工业医学和环境研究迄今已发现超过80种该类元素。研究最多最广泛的有铅、镉、砷等，这些元素低剂量时即可对人体产生毒性作用。它们在工业中的广泛应用造成了许多严重的环境污染问题和疾病。而铁、碘、锰、铜、硒等的复合物只有在高剂量时对人体才具有毒性作用。同时，元素之间的相互影响也可改变其毒理学特性。有机铅和有机汞的复合物可增强无机衍生物的脂溶性，使其对中枢神经系统的影响较其有机复合物更大、更严重。无机复合物进入机体的途径可改变其毒理学特性，例如，铝的复合物经肠道吸收极少，以往人们认为其对机体是无毒的。然而，在对肾功不全的患者进行透析治疗时，透析液中的铝可直接进入血液循环，这种经肠道外进入机体并蓄积的铝可导致脑损害和严重的骨病。随着微量元素在医学领域中的广泛应用，人们认识到了医源性的微量元素中毒。如:输血导致铁过量和毒性元素在肾病患者体内的蓄积(铝、铁、铅、铜等);静脉营养中可致锌、铜、锰等过量;血液制品如白蛋白或各种凝血因子也可引起机体内一些微量元素的负荷加重。一些含铂的细胞毒性复合物(应用于肿瘤的化疗)具有较低的毒性阈值。人体各器官、组织及尿液中都存在多种微量元素，尿结石中亦发现多种微量元素存在。华中科技大学同济医学院附属同济医院采用发射光谱半定量法在48个样品中检出28种元素，其中含量最大的(＞0．1%)有钙、镁、钠，个别样品有较高的硅含量。其他元素含量较少，≥0．01%者有锌、铁、铝、钡、锶、钾6种元素，含量＜0．01%的微量元素有铅、铜、镓、钼、锰、铬、镍、钴、钒、钛、银、钇、铌、锡、镧、锆、铍等17种。

泌尿系统结石是泌尿外科常见疾病之一，其病因极为复杂，是一种多因素综合作用的疾病。87．80%的结石含草酸钙，许多学者着眼于草酸钙成核、结晶集聚和生长这一物理化学过程的研究。已证明尿内含有结晶形成、生长和集聚的抑制物和促进物。而微量元素对泌尿系统结石形成的影响无非也是促进和抑制这两种作用。关于促进作用，主要考虑有微量元素参与的异质成核作用。食入高氟饲料的小白鼠所形成的膀胱结石明显较对照组多，提示氟有促进泌尿系统结石形成的作用，机制是氟化钙溶解度低，高氟使尿中氟化钙增多，氟化钙沉淀然后其他钙盐附着在其上形成结石。这可解释为什么某些饮用水中含氟较高的地区尿石症发病率高。有人调查发现，长期接触镉的人尿石症发病率也高。还有实验证实硅可增加物质的钙化程度。微量元素还可导致草酸钙结晶集聚的产生，尤其在上皮组织细胞被破坏的情况下，可促使草酸钙结晶的集聚，微小结石的形成和生长。一些微量元素在黏多糖聚合物降解作用下，可使磷酸钙沉着于胶原组织中，提示这些元素可能是泌尿系统结石形成的启动因子。尿液总的抑制结石形成的作用较已知的各个抑制因子的作用相加还大，使人们自然想到微量元素所起的作用。对微量元素抑制泌尿系统结石形成的作用研究颇多，但大多是在体外进行的，且结果也有差异。镁、铜、锌、钴、镍的存在可使草酸钙结石更具有稳定性。因此，这些微量元素在泌尿系统结石结晶的形成过程中发挥了作用。有的实验还发现锌、铜、铁、锰等对草酸钙和磷酸钙结晶有不同的抑制作用。有些元素如汞，虽有明显增加草酸钙溶解度的作用，但对人体有毒性，故无任何意义。锶、银的动物实验研究表明其具有降低肾钙和肾晶体钙的作用，这和体外实验中锶、银有抑制草酸钙结晶的作用相吻合，推测该两种元素是草酸钙结石有效的抑制因子。关于微量元素抑制作用的机制，一般认为微量元素可影响晶体的外部形态。但微量元素的量很少，不可能占据晶体表面的所有晶格，可能只是集中影响晶体的某些生长点而抑制了晶体的生长。此外，有些元素对机体的酶系统有影响，然后通过这些酶间接地影响泌尿系统结石的形成。

由于受各种条件的制约，对微量元素的分析研究在人体方面远不如动物实验。动物实验研究提供了丰富的有关微量元素以及它们之间相互作用影响的资料。近几十年来，随着分析技术上的发展进步和先进实验仪器、设备的应用(原子吸收技术、中子活化分析技术等)，使微量元素的分析研究得到迅猛发展。研究人员也注意到了诸多微量元素对泌尿系统组织、器官的影响，并对它们进行了广泛的研究(锌、硅、氟、铝、铁、镁、镍、铅、锂、汞等)，同时，对微量元素在尿路结石发病机制中所起的作用进行了研究、探讨。由于地球化学、环境因素、饮食结构等方面的改变，使得对尿石病因学的研究有了许多新的发展趋势，如酸雨、水土流失等，使农作物和水产品中有毒元素明显增加，人体吸收后产生毒性元素的蓄积和中毒。由于毒性元素对机体酶系统危害极大，使我们不得不认真分析和研究食物链中毒性元素的状况。在某些国家和地区，环境与饮食结构的改变，使上、下尿路结石的特点也发生了明显改变。

多年来的研究使我们认识到尿路结石的形成是综合性因素作用的结果，但其中的许多领域我们还知之甚少，尤其在微量元素研究方面进行得远远不够。迄今为止，我们已发现泌尿系统结石有60种以上的元素成分，并且发现在不同的结石部位元素成分也不同。有些元素存在放射性，如果分析方法不当，可导致泌尿系统结石成分的改变。随着分析技术的发展和设备的更新，这方面的偏差正在逐步缩小，随着活化分析技术的发展，我们对机体内的微量元素分析取得了进展，也使得对铷、锶、钼、钒等的深入研究成为可能。对草酸盐结石、磷酸盐结石和尿酸盐结石中的微量元素分析后发现不同种类的结石其微量元素的含量分布明显不同，草酸盐结石、磷酸盐结石中的微量元素较尿酸盐结石丰富，而草酸盐结石中的铁、锌、铅等元素成分含量较磷酸盐结石丰富。

由于受各种条件因素的限制，目前对微量元素在泌尿系统结石成因和预防方面的研究还不尽如人意，很多方面仍停留在动物实验的基础上。因此，我们在微量元素对泌尿系统结石影响方面的研究须进一步加强，尤其在人体微量元素的生物学特性以及对泌尿系统结石形成的作用方面值得深入研究和探讨。

氟化物是机体内必需微量元素，人体内总氟含量约为2 600 mg，主要存在于骨和牙等硬组织中(约占全身的96%)，血清中氟化物的水平与年龄有明显关系。氟与体内多种酶的活性有关，其量的变化将引起一系列生理生化过程的改变。氟对乳酸脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶等有抑制作用，而对转氨酶、腺苷酸环化酶等有激活作用，并且还干扰苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、维生素C等的代谢。而乳酸脱氢酶在催化草酸的直接前体——乙醛酸转变为草酸时起重要作用。

氟化物在机体内可转变为非离子氟蓄积在血清以外的血液成分中，而非离子氟又可转变为离子氟排出。因此，蓄积在血清以外的血液成分中的非离子氟可起到对血清中过高的氟离子水平的缓冲作用。

早在1939年，Volkmann对24例肾结石标本进行化学分析，结果发现标本中氟的含量为0．4～180 mg。1956年，Spira首先提出食物和饮水中的氟化物含量与泌尿系统结石形成的可能关系。同时，有人发现在尿路结石的不同部位，其氟化物浓度各异，并指出结石中的氟和钙有直接关系。此后许多学者证实氟可诱导泌尿系统结石的形成。动物实验表明，当大白鼠摄入含氟较高的饮水或食物后，在实验的较早期即可有泌尿系统结石形成。认为氟对尿石症的影响程度取决于食物中钙和氟的含量。当动物摄取的氟化物含量较低时，泌尿系统结石的发病率降低或结石形成延缓。虽然氟化物在促进泌尿系统结石形成过程中起着主要作用，但饮食中钙的含量可以调节氟的作用。当动物摄入的氟和钙均增加时，尿石症的发病率最高，且出现最早(第4周)，这些刚形成的结晶是否会进一步聚集并增长成为结石将取决于多种因素，其原因之一就是尿液中的沉淀物(结石组成成分之一)的浓度增高。研究还发现氟显著增加了骨胶原对钙的吸收，而镁则抑制钙的吸收，同时发现硅也能增加钙的吸收，并且氟和硅有协同作用。对不同类型的人泌尿系统结石进行分析测定时，发现草酸钙结石中的氟含量最高，尿酸和磷酸钙结石次之。泌尿系统结石的结晶度(包括结石大小)取决于结石中氟化物的含量，同时尿石症中增加的氟化物含量与结晶结构的特殊氟有关。氟导致泌尿系统结石的机制可能为:当机体由于种种原因摄取过多的氟化物时，首先增加了胃肠道钙的吸收，使血钙升高，而血中钙/磷比率增高将有利于泌尿系统结石的形成。同时，摄入过量的氟可继发甲状旁腺功能亢进，促使甲状旁腺合成，分泌过量的甲状旁腺素，使血钙进一步升高。机体内的氟和钙随血液循环分布到全身各处，包括泌尿系统。在尿路中的氟对钙有明显的亲和力，并能与钙结合形成很难溶解的氟化钙。难溶的氟化钙存在于尿液中，可通过异质成核作用，作为泌尿系统结石形成的潜在启动因子。由于高浓度氟的摄入，使尿中氟化钙排出增加。随着氟化钙的沉淀，其他钙盐附着在沉淀粒子周周从而导致泌尿系统结石的形成。摄入过多的氟可加速泌尿系统结石的发生，而饮食中钙/磷比率的增加也可促进泌尿系统结石的产生。当饮食中钙/磷比率处于正常生理状态时，即使有较高浓度氟化物的摄入，其增加尿石症的发病率较高比率的钙/磷饮食者要少得多。这说明氟对泌尿系统结石的影响受钙的约束。

但是，近年的氟化物对调节钙与磷的平衡实验研究表明，大白鼠饲料中氟的增加可使肾脏中的钙和氟浓度下降，提示氟在肾脏中的蓄积取决于钙的水平，而氟的摄入量影响不大。氟的摄入明显影响了尿、粪中氟的排泄和血清钙、镁以及磷的水平，氟的这种抑制肾钙发展作用的代谢机制还值得进一步研究。Hering等认为，氟化物可抑制肾内的钙化并抑制结晶的生长。李龙承等的研究表明氟能降低大白鼠的草酸合成和尿酸的排泄，其可能机制为:①通过对草酸代谢的某些酶(如乳酸脱氢酶)的抑制作用以及对某些草酸前体氨基酸代谢的干扰，使尿草酸排泄量减少;②对晶格形成的直接干扰作用;③与钙一起存积于骨质内使尿钙下降。

此外，氟化物可用于有骨质疏松症倾向的绝经期妇女以获得“正钙平衡”，因为氟化物可增加钙吸收而不增加钙的排泄。短期服用氟化物会引起血钙降低和甲状旁腺素水平升高，但这种改变很轻微并能很快恢复到用药前的水平。应指出的是摄入过高剂量的氟化物可导致骨软化，减弱骨的强度和导致急性肾中毒。尿中N－乙酰基－D－氨基葡萄糖和谷胱甘肽转移酶可作为肾中毒有效的诊断性酶标记物。有资料还表明氟中毒与膀胱结石有一定的关系，尤其在饮食中蛋白质摄入低的地区。应该认识到骨的氟中毒与继发性甲状旁腺功能亢进有关，可能是机体为了保持正常的细胞外钙离子的平衡所致。

硅是地球上分布最广泛的元素之一，在地壳中居第二。人体内的硅元素主要来源于蔬菜、大米、海产品、饮料及含硅药物。摄入的硅通过十二指肠壁吸收，几乎分布于所有的组织和器官中，主要从尿中排泄，尿硅量随着摄入量的增加而增加。近年来，人们逐渐认识到硅是一种高等动植物和人类生存所必需的元素，它能参与结缔组织、骨骼和软骨的形成，维持组织结构的完整性和某些酶的活性，并与人类组织的老化有密切关系。在硅的毒性方面，研究硅与硅肺病的关系已有悠久的历史，但是硅对人类肾的毒性作用还鲜为人知。含硅结石常见于牛和羊，二氧化硅是引起动物尿路结石的常见原因之一，关于动物含硅泌尿系统结石的报道最早见于澳大利亚西部、加拿大西部和美国西北部等区域放牧的牲畜中，这与牲畜食用二氧化硅含量高的牧草有关。与人类的尿石症有所不同，草酸盐、尿酸盐和磷酸盐在人类泌尿系统结石的形成中起着重要作用。而动物在某些情况下，二氧化硅可部分地沉淀于尿路形成泌尿系统结石。有人对绵羊和牛泌尿系统结石中的二氧化硅进行了鉴定，证明为非晶体蛋白石，这种蛋白石主要来源于机体吸收的单硅酸、某些元素(如镁、钙、磷等)和一部分有机物质。主要是糖蛋白，极少部分蛋白石是由植物中的植物石组成，偶尔有海绵样针状碎片和硅藻嵌于泌尿系统结石中，造成泌尿系统结石的因素不易确定。还有人试图通过提高二氧化硅的摄入量或降低水的摄入量在绵羊和牛中诱发泌尿系统结石，未获成功。很显然由膳食摄入大量的硅和尿中二氧化硅的浓度超饱和均不足以解释单硅酸的聚合、二氧化硅的沉积和尿路结石的形成。

在人类的草酸钙、尿酸和磷酸钙结石中可发现一些含硅的成分。Hermam等首先报道了第一例含硅泌尿系统结石，以后又有一些学者相继报道了以硅为主要成分的泌尿系统结石。但在大多数报道的病例中，硅主要来源于三硅酸镁的摄入，三硅酸镁是目前临床上应用很广泛的一种含硅的抗酸剂。有学者曾证明，由于存在体内的三硅酸镁有约7%经尿排泄，因此大量的摄入可使体内硅的水平升高。在所报道的含硅镁尿石症中，长期使用三硅酸镁是一个共同特征，提示临床上大量服用三硅酸镁可能是诱发人类泌尿系统结石的病因之一。

动物实验表明食用高浓度硅饲料的大白鼠尿液pH值升高，草酸钙和磷酸钙结晶增多，肾钙水平也增加。食用含硅饲料动物的高肾钙水平与整形作用的硅假体所致硅肉芽肿的高血钙相似，有人曾给大白鼠口服三硅酸镁和亚硅酸钠，数周后可诱发尿路结石的形成，如再加入四氧基硅烷，则诱发大白鼠泌尿系统结石的效应更强，笔者推测可能是四氧基硅烷吸收的程度较大所致。尽管含硅药物是导致结石的原因，但人类硅结石是罕见的。Kim等的电子显微镜研究表明在180粒含钙结石中只有3粒含有微量的硅，长期服用硅酸盐产生的结石含有二氧化硅。有病例报道表明患者有长期服用硅酸盐的病史，有些超过41年，含硅量高的硬水地区结石发病率也高。有研究表明尿结石患者的血清、24 h尿硅均高于正常人，结石中硅的分布均匀，推测尿石症患者一过性的尿硅排泄增加(如患者摄入过量含硅的食物，硅代谢异常＞19 mg/100 mL)，与尿蛋白和其他物质一起发生同质或异质性成核，患者尿的矿化能力增强，使钙的沉积增加，有关硅代谢的许多方面值得进一步探讨，如:①体外实验证明硅可增强尿石症患者尿的矿化能力;②在正常人的尿中加入硅可使矿化能力增加;③尿石症患者尿硅水平高于非结石患者;④硅还可能增加胶原基质中钙的储存。第4种现象是很重要的，因为硅能影响结石成核部位钙的积蓄，如典型的胶原沉积等肾毒性物质所破坏的肾小管基底膜。近年来的研究表明:随着动物饲料中锌浓度的增加，大白鼠含硅结石的发生率有下降的趋势。当饲料中锌减少至500 mg/kg和铜缺乏时，白鼠含硅结石的发生率明显增加。提示锌、铜与含硅结石的形成有一定关系，而Ichiyanagi等认为硅结石不一定与口服含硅的制酸剂有关。另外，还有学者观察到硅酸盐还可很好地调节尿中结石抑制因子的活动，其机制值得进一步研究。

近年来文献中出现有关于硅致肾病的报道，报道中的患者均有大量的硅工业接触史，临床上表现为蛋白尿，但无明显的肾小管功能不全。肾活检证明有轻度的局灶性增生性肾小球肾炎，并且肾组织中硅的浓度升高。肾硅的含量高于0．2 mg/L，而正常人肾硅浓度仅有(0．0142±0．0133)mg/L，慢性肾功能衰竭时也只有(0．0238±0．0251)mg/L，因此，笔者认为肾脏的一些病理改变可能是二氧化硅的毒性所致。已有人提出硅酸盐和所谓的地方性或Balkan肾病之间的关系，该病的特点是慢性间质性肾炎，最终不可逆地导致肾功能衰竭。组织学检查表明，肾间质纤维化并有肾小管的损伤，1/3的病例在尸解时发现有上尿路的癌变。病因研究集中于某些局部因素，例如硅酸盐进入某些地区的饮水中、尿路感染和免疫影响等。虽然地方性肾病似乎不是硅所致而是感染所致，但对长期摄入硅化物(包括饮食和药物中的硅)所可能产生的肾毒性作用是不容忽视的。硅致肾病的机制尚不清楚，有人推测为免疫损伤，但迄今未得到肯定的证据。也有人认为是硅对肾的简单毒性或对肾脏酶的作用。肾小管功能不受影响，提示硅与一些金属离子(铯、铅、汞和铜等)所致的中毒性肾病有较大的差别，这可能与硅不影响肾脏的Nα－K－ATP酶系统有关。

锌是人体内最重要的必需元素之一。人体从食物中摄入的锌10～15 mg/24 h。锌广泛存在于肉类及其他蛋白质食品中，其在肠道中的吸收受食物中其他成分的影响。锌经肠道吸收后进入肝脏，形成含锌的金属酶复合物，再通过血液循环转运到末梢组织。血浆中锌浓度为12～25μmol/L，其中90%的锌与白蛋白结合，10%的锌与β2－巨球蛋白结合，只有约1%的锌与氨基酸或其他低分子量物质结合。锌在机体内主要以金属酶复合物的形式存在，在众多含锌的酶中首先被发现的是碳酸酐酶。正常人的尿锌水平随年龄的增长而升高，到50岁左右达到高峰，50～80岁仍可维持较高水平，80岁后开始下降。

锌在泌尿系统结石的结晶形成和生长的抑制因子中占据重要位置，体内外的实验研究均表明尿锌水平在泌尿系统结石形成中具有重要作用。Saly等发现锌能明显抑制草酸在大白鼠肾内的聚集，在显微镜下可观察到肾乳头内的草酸钙结晶明显较对照组减少。在摄入不同浓度锌的情况下，结果表明锌都能明显抑制大白鼠肾内草酸钙结晶的聚集并显著减少了草酸钙在肾乳头的沉着。叶章群等认为锌对草酸钙结石抑制的机制可能为:①锌与草酸形成可溶性复合物;②锌吸附于结晶表面使草酸钙晶体表面活性点生长受限。锌对尿酸结石抑制的机制，可能是通过影响嘌呤代谢中的酶系统来影响尿酸的代谢，尿酸水平高可通过同质异生作用和吸附大分子抑制物使锌的抑制作用大为降低。

Rangnekar和Grass等的研究得出相反的结论，他们的研究表明泌尿系统结石患者尿锌水平明显升高，而血清锌浓度则降低，进一步证实了Kumar等观察到的结果。Kumar等观察到血清锌含量下降而尿锌水平升高，同时还阐明了高尿锌与高尿钙的关系。低血清锌可能是由于尿锌排泄增加所致。一个有意义的发现是对照组血清锌含量与年龄呈负相关，而泌尿系统结石患者组未见此现象，两组尿锌含量与年龄均呈正相关，作者的研究结果还表明多发性结石比单发性结石患者尿锌含量高而血清锌含量低。由于尿石症患者尿锌含量高，使锌作为晶体形成和生长的抑制剂作用产生了疑问，血清锌的降低是锌丢失过多的一个现象，多发性泌尿系统结石患者锌排泄量的增加可能是由于尿路上皮严重损伤所致。同时，他们认为尿锌水平的升高和血锌水平的降低可能继发于泌尿系统结石形成的过程中，锌对泌尿系统结石的形成并没有重要的直接作用。有的研究还发现锌不具有促进泌尿系统结石溶解的作用，即使使用高浓度的锌，结果也相同。

许多文献还报道了锌与铜、锰、铁、镁、铅等其他金属元素在泌尿系统结石形成中的相互影响，提示这种复杂得多元素的作用关系在泌尿系统结石形成中扮演重要的角色，锌作为泌尿系统结石形成的重要抑制因子还值得深入探讨。

铝是一种广泛存在于空气、水和植物中的金属元素，它的组成占地壳表面元素总量的8．13%。但是铝在人体内的含量极微，它对人体病理生理的影响已逐渐为人们所认识，尤其在慢性肾功能不全时的重要性更为人们所重视。铝对所有慢性肾功能不全患者，无论是否进行透析治疗，都形成了一种潜在的危险。

正常饮食是人体摄入铝的主要途径，成人每天摄入量10～100 mg/24 h，某些包装(如塑料制品)可能污染酸性食物(如酸奶等)使其摄入量增加。但其吸收量很小，大部分经肠道由粪便排出。口服铝制剂的应用是某些患者的主要摄入途径。另外，铝还可通过尘埃被肺吸入，这是职业病的主要侵入途径。慢性肾功能不全患者铝的摄入往往是医源性的，主要有两条途径:①透析用水的渗透;②铝制剂的应用。健康人服用铝制剂后，除了不吸收的部分的铝从肠道排出外，尿中铝的排出量也明显增加，铝在尿中的清除率约为肌酐的一半，因此，即使有大量铝摄入也不引起血清铝的明显升高。然而尿毒症患者铝从尿中的排出量明显减少，使血铝增高。同时铝还可在不同组织中沉积，引起铝中毒。

长期以来，我们知道铝凝胶可减少肠道内磷酸盐的吸收，从而降低磷酸盐的排泄。有实验证明服用氢氧化铝的大白鼠可减少胃肠道对草酸的吸收，因而降低了外源性尿草酸排泄，使结石的复发率由于成石成分的排泄减少而降低。

有人发现肾功能不全的患者服用氢氧化铝后血磷酸盐明显降低，血钙升高，并继发甲状旁腺功能亢进。除非仔细监测透析液的成分，否则铝中毒可使肾功能不全复杂化，引起高血钙和对维生素D治疗无效的溶骨病。由于肾功能损害可导致骨骼中钙和磷的失衡，而维生素D和甲状旁腺素的调节使铝在骨中过量的沉积，产生中毒症状。90%的铝在血液中与转铁蛋白结合形成复合物。近来的研究表明铝的吸收除了通常认为的转铁蛋白受体通道外，还发现肠道细胞旁渗透性的增加也可增加铝的吸收。慢性肾功能不全患者的铁水平对铝的吸收和排泄有重要作用，而长期接触低剂量铝可使慢性肾功能不全患者铝的蓄积明显增加，铁储存减少。因此，慢性肾功能不全患者应谨慎使用铝制剂。

Bellia等发现血清中的硅随肾移植患者肾功能的改善显著降低。这种改变与血清中的铝呈明显正相关，而与尿硅的排泄无明显关系。机体铝的排泄高峰在移植术后的4～8 d，与尿硅呈明显正相关。硅与铝在机体内的这种生物化学特性，对于预防、控制铝的肾毒性和解除铝中毒有重要意义。晚期肾功能不全患者血硅的升高可减轻铝的毒性，有助于肾移植术后铝的快速清除。

枸橼酸可增强机体对铝的吸收，即使少量的枸橼酸亦可明显增加慢性肾功能不全患者对铝的吸收导致铝中毒。所以，含枸橼酸盐、铝的透析液将被去除铝的透析液取代。

铝中毒还可损害慢性肾功能不全患者的免疫功能，减缓淋巴细胞的有丝分裂，降低自然杀伤细胞的细胞毒性作用，使辅助T淋巴细胞/细胞毒素T淋巴细胞比例下降，白细胞介素－2生成减少。在同时使用环孢素和铝时，铝可增加环孢素的生物利用度，并产生过多的自由基。有的研究表明铝对尿路各种组织成分有影响。例如:长期与铝接触的工人患尿路上皮肿瘤的概率有增加的倾向，其机制不详。

镁是首先发现的结晶抑制物之一。大量的实验研究表明，镁能降低草酸钙的过饱和浓度，增加其溶解度，抑制草酸钙结晶的生长和聚集。Konri等研究了镁对所有浓度的草酸钙结晶抑制作用，结果显示，它可抑制低于20 mmol/L浓度的草酸钙结晶生长，但在高浓度下，却可促进草酸结晶的生长。说明在高草酸浓度下，镁浓度的增加只能提高结晶生长率。笔者认为无论如何，在生理情况的草酸浓度下，镁可减少结晶形成率和结晶生长率。电子显微镜扫描显示，在低镁浓度时，主要结晶体是草酸钙三羟化合物;而在高镁浓度时，却为大量草酸钙二羟化合物。体外实验表明镁可与草酸形成可溶性的复合物，与尿中的钙离子竞争与草酸结合，低尿镁有利于结石的形成。Li等研究发现镁在生理浓度范围内，既能减少草酸钙结晶的生长，也能减少草酸钙结晶成核的速度。

叶章群等的研究表明高剂量的镁对草酸钙结晶有较强的抑制作用，而低剂量的镁则无抑制作用，认为镁在体内必须达到一定浓度才能抑制草酸钙结晶的生长。缺镁能引起大白鼠肾内草酸钙明显沉积已被不少研究证实，Hallson等观察到成石的大白鼠尿中草酸钙结晶增加而尿镁降低。大白鼠的镁缺乏可导致肾皮质钙化和肾小管细胞以及肾小管腔内的钙沉着，镁还可抑制肌腱和佝偻病软骨的钙化，这种作用可能来自于钙化抑制因子。尿镁/钙的比例在尿石症患者中明显降低，在那些血清钙相对较高而镁较低的尿石症患者中，提示镁吸收减少。与正常人的尿镁/钙相比较，结石患者的比值显著下降，在复发性尿石症患者中尿镁/钙也显著下降。Johansson等的临床研究发现复发性尿石症患者的血清镁和尿镁水平与正常对照组无显著差异，认为泌尿系统结石复发的关键因素在于尿中镁/钙的比值，而不在于尿中镁离子和钙离子的浓度。同时还发现低尿镁/钙也存在于高尿钙的尿石症患者中，尿石症患者服用氢氧镁后，可使尿镁/钙恢复正常，结石的复发率明显降低。镁在尿结石形成中的作用似乎是矛盾的。早在1930年就发现服用氯化镁可致小管管型形成，还可使大白鼠血钙升高和髓袢上升段小结石形成以及间质纤维化，从而导致明显的肾钙质沉着。在微创穿刺研究中，一方面发现大白鼠近曲小管和血管内浸出的氯化镁明显增加了钙的排泄，这可能与远曲小管钙的重吸收被抑制有关。另一方面，镁缺乏致尿中结晶抑制因子的减少，可能是通过甲状旁腺发挥作用的。WilSon等采用双盲试验发现，氧化镁并未减少结石患者的复发率。Ettinger等也采用双盲法未能证实镁对草酸钙结石复发有预防作用。肖传国等的实验表明镁不能显著降低肾总钙含量，不能阻止肾内草酸钙结晶的形成，认为镁与草酸形成的稳定系数很低(k= 3．43)，镁不能在与钙离子竞争结合草酸根时取胜，更不可能将已形成的草酸钙中的钙离子置换出来。杨江根等通过镁对磷酸盐结石及磷酸盐对草酸钙结石影响的研究，发现磷灰石成分中镁和钙的含量呈负相关，说明镁可取代钙进入磷灰石结构中。镁一方面可取代钙进入磷灰石结构中形成混晶，另一方面磷酸镁盐可能引起异质成核的作用。考虑到磷酸盐在结石形成初始阶段有较大作用，临床上应慎用大剂量镁来预防治疗草酸钙结石，以免导致磷酸盐结石的形成。尿石症患者中超滤血清镁的降低提示固有镁的转运障碍。38℃的草酸钙过饱和液中加入镁、锌、镍、钴或锰可导致二水草酸钙结晶形成。

在极个别的病例中，镁缺乏还可导致肾功能不全，但这是一种可逆的现象。尽管对镁剂可减少草酸钙结石复发的作用仍有些学者持否定意见，但低尿镁作为泌尿系统结石形成的危险因素，尿镁/钙比值作为泌尿系统结石形成的辨别因素的观点已得到大家的公认。由于镁预防治疗尿石症有颇多争议和镁对肠道的副作用，使其较难成为治疗特发性尿石症的药物，但已广泛用于继发性肠道炎症性疾病和短肠综合征所致的高草酸尿石症患者的治疗。

铁是人体重要的必需元素之一。对含钙结石和有机结石的分析证明均含有铁元素。微量元素除可单独作用抑制钙盐结晶生长外，有些元素还可和枸橼酸协同作用调节磷酸钙和草酸钙结晶的生长。例如三价铁离子单独加入磷酸钙溶液时无抑制结晶生长的作用，而加入枸橼酸后则表现出抑制作用。三价铝和三价铬单独存在时即有抑制磷酸钙结晶的作用，加入枸橼酸后二者抑制作用都增强。枸橼酸和三价铁一起也可抑制草酸钙晶体生长，但这和磷酸钙的作用不同，因为只有枸橼酸/铁的比值低，可形成高分子量的枸橼酸铁络合物时，才对草酸钙结晶有抑制作用。枸橼酸/铁比值高时，形成低分子量的枸橼酸铁络合物，只对磷酸钙结晶有抑制作用，而对草酸钙结晶无抑制作用。另外，三价铝和三价铬加入枸橼酸时，对草酸钙结晶的抑制无相加作用。枸橼酸是一种络合剂，在体内可和储铁蛋白竞争与铁的结合。Meyer等的研究也证实了在低比例的枸橼酸/铁溶液中形成的高分子量枸橼酸铁络合物可明显抑制草酸钙结晶的生长。这可能是一种特定的反应，因为另两个与三价铁相似的微量元素三价铝和三价铬的枸橼酸络合物没有这种作用。在高比例的枸橼酸/铁溶液中形成的低分子量枸橼酸铁络合物可抑制磷酸钙的沉淀，而对草酸钙无影响。因此，铁和枸橼酸的络合物可能参与体内调节生物钙化的过程，和泌尿系统结石形成也不无关系，枸橼酸铁系统对控制体内含钙泌尿系统结石的生长可能具有选择性的生物作用。

动物实验表明二价铁离子可使成石(草酸钙结石)的大白鼠肝内、肾内的丙二酸二醛明显增加，超氧化物歧化酶活性增强，过氧化氢酶的活性明显减弱。张旭等研究显示口服铁剂对兔膀胱草酸钙结石生长影响不大，铁能增加尿钙和无机磷量，轻度增加尿草酸，降低尿酸排泄量，而血清生化变化不明显，但也表现与尿液一致，可见铁能改变钙、磷、草酸和尿酸的代谢。钙、磷、草酸增加可促进泌尿系统结石形成，尿酸水平下降能延缓结石生长。笔者认为，铁对草酸钙泌尿系统结石生长的促进或抑制取决于上述两方面的综合作用。

铁离子还在慢性肾功能衰竭过程中发挥重要作用。越来越多的证据表明，蛋白尿是继肾小球病变后导致肾间质硬化和肾功能恶化的主要因素，这种损伤并不是由蛋白尿直接作用所致。在蛋白尿时期由于肾小管内漏出转铁蛋白而产生的铁原子进而产生“羟自由基(OH)”是导致上述损伤的重要原因，在某些肾小球疾病的情况下，血清中的各种蛋白可大量漏出。当肾小管液pH值小于6．5时，铁离子与转铁蛋白分离。而铁离子具有接受电子和提供电子的能力，因此铁离子可以触发“Haber Weiss”反应，从而产生大量的羟自由基，羟自由基具有攻击目前已知所有生物膜的能力，是造成微粒体膜、线粒体膜和细胞膜等脂膜受损的最大致损因子。另外，当小管液中铁离子浓度升高时，硒离子和铜离子的浓度就会降低，硒和铜是超氧化物氧化还原酶和过氧化物硫基酶的辅酶。肾小管液浓度的降低，将使“谷胱甘肽氧化还原酶”的活性降低，有利于三价铁离子转化为二价铁离子，从而有利于羟自由基的形成，使细胞膜物质的氧化还原过程不能进行。在部分肾小球受损的动物模型中，系统地给予铁剂可造成肾小管细胞和肾功能受损，而铁的缺乏、铁螯合剂的使用，使肾小管液中铁离子浓度降低，从而减少铁的摄取，能预防或减慢蛋白尿时期肾功能恶化的进程。

铜是已知的人体必需微量元素之一。广泛存在于各种食物中，机体的需要量为1～3 mg/24 h，其在肠道中的吸收受食物中其他成分的影响。食物中约30%的铜被人体吸收，在血液中与白蛋白结合经门静脉转运到肝脏，然后分布于各种含铜的金属蛋白质中。含铜的蛋白质在机体急、慢性感染以及外伤和妊娠中发挥重要作用。铜的主要排泄途径是胆汁以及肠道内的液体。尿中的排泄量小于1．0μmol/24 h。在正常情况下，粪便中的排泄量与饮食中的摄入量保持平衡。人体内有丰富含铜的金属酶，这些酶是机体正常有氧代谢、离子代谢和血红蛋白、弹性蛋白以及胶原合成所必需的。此外，还具有自由基解毒功能，但是，如果摄入或静脉输入过量的铜盐(如硫酸铜)可导致机体铜的急性中毒，从而引起严重的消化道症状和急性肾功能不全。在对肾功能不全患者进行透析过程中使用被铜污染了的透析液，可加重对肾功能的损害。铜代谢的紊乱，尤其是铜经胆汁排泄障碍时，导致铜在肝、脑和肾中蓄积，产生严重的疾病如肝豆状核变性、急性溶血和肝肾综合征等。

叶绿酸铜是一种食品染色剂，也被广泛应用于制药行业中。经机体吸收的叶绿酸铜可影响尿液中的二水草酸钙的结晶形成。正常情况下，草酸钙结晶较水合草酸钙结晶有较好的溶解性。叶绿酸铜就具有抑制草酸钙结晶转化为水合草酸钙结晶的作用。动物实验研究表明，铜可明显抑制服草酸诱石剂后大白鼠肾内草酸钙结晶的生长和沉着，实验组较对照组大白鼠肾结石发生率显著下降，说明铜在泌尿系统结石形成过程中可能起到重要作用。

镉是常见的肾毒性微量元素之一，目前生物学特性还知之甚少。研究表明肾内镉的水平随着年龄增长而增加。从胎儿到40岁是增加的，60岁后开始下降。镉主要来自于食物及工业污染，而烟草中的镉被认为是吸烟者体内镉的另一种重要来源。酶、递铁蛋白和白蛋白等，此外还有糖尿、氨基酸尿以及尿中某些离子浓度的增高，如钙和磷及暂时性锌离子增高。上述尿液的各项检出物中，目前认为β2－微球蛋白和维生素A结合蛋白是肾脏镉中毒极其敏感的指标，但它们都是非特异性的，只有金属硫蛋白被认为是特异性的。多数学者认为尿中β2－微球蛋白增高，主要是肾小管功能障碍引起的重吸收减少，仅少数人认为是肾小球滤过功能障碍所致。镉对肾脏的损害作用目前认为不是简单的剂量效应关系，它受到体内多种因素如年龄、性别、遗传、生理状况以及营养等的影响。有人利用原子吸收光谱法检测尿路结石中镉及其他微量元素的含量，结果发现镁和其他微量元素，如铅、铜、锌、铁、镉等，在草酸钙/磷酸钙组成的混合结石中含量较其他组成成分结石中含量显著增高。后来又有人对吸烟者和非吸烟者的单纯草酸钙结石和混合结石(草酸、磷酸、磷酸镁铵、尿酸)中的镉含量进行原子吸收光谱测定，分析结果显示吸烟者草酸钙结石中镉含量大于非吸烟者草酸钙结石中镉含量，但吸烟者在混合性结石中的镉含量略低于单纯草酸钙结石中的镉含量。而非吸烟者的单纯草酸钙结石和混合性结石中镉含量基本相等。

长期接触镉可导致范科尼综合征。肾功能不全、溶骨病和肾结石形成，溶骨的机制可能与钙吸收障碍和维生素D缺乏有关。镉能减少大白鼠肠道内钙的吸收，通过直接影响钙结合蛋白来抑制钙在骨内的沉积。镉在结石形成中的特殊意义在于长期的暴露于镉环境可导致高钙尿，而高钙尿可引起全身钙的明显减少。导致镉中毒的重要因素是机体没有有效的排出机制，致使该机体内的镉得以蓄积。即使是小剂量长期接触也可使体内的镉与锌水平升高，细胞内的镉使细胞内成分遭到明显破坏，镉/锌比例越大对细胞损害越大，表现为早期的肾小管上皮细胞内的溶酶体增加和线粒体肿胀以及晚期的细胞破裂。

镉对肝、肾内其他微量元素的代谢有影响。研究发现在肾乳头的微结晶含有高浓度的镉与锌。镉不仅能影响钙的代谢，还可以使实验动物肝内、肾内锌和铜水平下降，而自身的水平明显上升。研究还表明镉是通过肾皮质内的一种特殊蛋白复合物转运到肾内的，该复合物的镉水平明显高于锌。在显微镜下和元素分析中发现肾小管细胞基底层内高浓度的含镉杂质体增加，并有明显的证据显示镉中毒可导致肾小球、肾小管的损害和机体钙的缺乏。肾小管损害表现为β2－微球蛋白(占40%)、白蛋白和α酸性糖白蛋白随着尿钙水平的增加而明显增加，β2－微球蛋白清除率也相应增加。提示尿白蛋白的增加是继发于肾小管的损害，而肾小管蛋白尿水平与接触镉的剂量有密切的关系。同时肾小球滤过率明显下降，肾小球重吸收功能的损害与肾小球滤过率明显下降密切相关。

但也有学者指出，人体肾皮质可以承受的镉的临界量为200～250μg/g，即使浓度高于此也不一定有蛋白尿发生。因此认为蛋白尿的严重程度与镉浓度没有直接关系，尿中的β2－微球蛋白可作为镉中毒所致的蛋白尿的一个指标，可用于监测与镉有接触的工人。同时也必须认识到其他因素如巴尔干肾病和范科尼综合征也可引起肾小管性蛋白尿。镉中毒对尿石症的影响与尿中羟脯氨酸和羟甘氨酸的排泄有关，除了对机体钙代谢有影响外，慢性镉中毒还可以导致尿中磷酸盐浓度的改变。由于血清中无机磷酸盐的减少有利于泌尿系统结石的形成，所以尿中无机磷酸盐的水平可用作追踪泌尿系统结石形成的指标。

Scott等对职业性镉接触者进行了7年的临床流行病学前瞻性研究，发现其泌尿系统结石发病率为40%，而正常对照组人群泌尿系统结石发病率为3．5%。Scott指出，由于含镉物质的广泛使用，对于出现不可解释的蛋白尿、特发性高钙血症或非代谢性尿石症等，应警惕职业性因素，如原子能和电子工业以及电池、染料或塑料制造业等均与镉接触有关。对镉接触者及吸烟者进行泌尿系统结石发病率的普查将为预防泌尿系统结石提供可靠的资料和依据。镉引起尿路结石的发病机制目前仍不清楚。Scott对接触镉的肾结石患者进行肾组织检查，发现肾近曲小管上皮细胞基底膜有钙化灶沉着，认为此钙化灶是诱导结石形成的原因。

镉除了影响机体内钙、磷代谢和其他微量元素的代谢外，还可降低血的pH值而使尿的pH值升高，表明肾小管功能紊乱改变了对氢离子的排泄，这可能是通过碳酸酐酶发生作用的。并且镉还可以影响骨基质中的胶原代谢，其机制不详。

镍是对人体有害的微量元素之一。实验研究表明镍的氧化物具有以下生物学特性:①镍可加快血细胞和肾细胞胞质的溶解;②增强C3H－10TI/2细胞的吞噬作用;③促使SHE细胞形态学的转变;④刺激大白鼠红细胞生成的作用;⑤诱导大白鼠肾小管上皮增生作用;⑥诱导大白鼠肾动脉硬化作用。

BarSela等发现，长期与镍接触的人群肾肿瘤和肾脏其他疾病的发生率明显增加。镍在肾结石形成的发病机制中有明显意义，这是通过对机体酶系统生物化学反应的影响发挥作用的，而不是通过矿化或结晶作用。Mathur等研究发现镍能改变肾脏内脂酶的过氧化物作用，从而产生肾损害。镍还能诱导大白鼠肾组织、细胞的基因突变，增加大白鼠肾组织、细胞中DNA的脱氧鸟苷的浓度，是肾上皮肿瘤的启动因子之一。镍与其他元素之间有相互影响，例如镁和锰能减轻镍的致肾肿瘤作用，而铁则能增强镍的致肾肿瘤作用。镍还具有中和镉对肝、肾毒性的作用。此外，在慢性肾功能不全患者透析后，血清中镍水平明显上升，并且发现该类患者的透析性贫血与血清锌的浓度明显相关。

锂剂在抗精神病治疗史上有40多年的历史。人们一贯认为，在合理用药的情况下，即使是长期服用锂剂也不会造成肾小球滤过率下降和肾功能的损害，并认为对肾小球滤过率的影响是功能性的和可逆的。但近年来的动物实验研究和临床观察得出相反的结论。对服用锂剂的大白鼠肾脏的组织病理学研究发现，肾远曲小管和集合管扩张形成肾皮质囊肿、肾间质广泛纤维化、近曲小管袢明显短缩达50%以上，肾小球体积显著缩小。对长期接受锂治疗患者的肾组织病理研究得出类似的结果，肾远曲小管和集合管扩张形成肾皮、髓质囊肿，并有不同程度的肾小管萎缩和间质纤维化，此外还有局灶性的肾小球硬化(超过50%)，有的病例肾小球硬化的程度与肾小管变性程度明显相关。

肾损害的主要临床表现:烦渴多尿综合征、严重的蛋白尿、高血钙、甲状旁腺功能亢进以及尿路结石等。锂通过影响抗利尿激素等使肾小管的浓缩功能以及调节酸碱平衡的功能紊乱从而导致多尿和酸中毒。锂剂诱导的甲状旁腺功能亢进表现为:①低尿钙;②尿环磷酸腺苷排泄正常;③血清无机磷酸盐正常;④血钙升高;⑤42%的患者伴有甲状腺功能低下;⑥16%的患者有明显肾功能损害，其机制仍不明确。研究还发现蛋白尿的严重程度与肾小管的变性程度成正比。锂对肾功能损害，在早期是功能性的和可逆的，但随着时间的推移转变为器质性的和不可逆的损害。对于血肌酐超过25 mg/L的患者停用锂剂后，肾功能并未得到改善，最终发展成为肾功能不全。监测血清β2－微球蛋白比监测血肌酐水平来观察肾小球滤过功能更有意义。因此，长期服用锂剂的患者应严密监测各项实验室的生化指标，以及早发现可能的肾损害。

锂对泌尿系统结石形成的作用可能是对酶系统的生物活性的影响发生的，而不是通过矿化或结晶作用。同时，锂对肾小球和肾小管的损害也有利于草酸钙结晶的沉着。其详细的机制有待进一步的研究。

铅和含铅物质广泛存在于我们的工作和生活环境中，是对人体有害的元素之一。铅对机体许多系统的组织、器官都有损害作用，如血液系统、生殖系统、泌尿系统等，其中对肾脏的毒性作用是最隐匿的。成人食物中的5%～10%的铅经肠道吸收，但在儿童可高达30%～50%。含铅的尘埃经呼吸道吸入后蓄积在肺部，其蓄积的程度与颗粒的大小和含铅复合物的种类有关。吸收的铅大部分结合到红细胞表面，小于5%的铅与血浆蛋白结合。然后通过血液循环分布到大多数组织中，最终超过95%的铅以铅的磷酸盐形式沉积于骨骼系统中。铅不易被机体排出，持续与铅污染的环境接触，可导致铅在机体内持续蓄积。其最主要的排泄途径是尿液，在正常情况下，尿液中的铅浓度小于0．5μmol/L。研究显示尿铅的水平可作为监测铅污染的一个重要指标，但个体差异较大。

铅对肾脏的损害使肾脏清除铅的作用下降，血铅进一步升高又加重了对肾脏的损害，产生恶性循环。即使是低剂量的接触也可导致肾功能显著下降。急性铅中毒所致的肾损害在细胞、组织病理学上表现为近曲小管细胞内线粒体结构发生改变，细胞质和细胞核中出现包涵体，临床上表现为以近曲小管功能损害为主的范科尼综合征，急性铅中毒的肾功能损害往往是可逆的。慢性铅中毒典型的肾组织病理改变为肾间质纤维化和肾小管萎缩，临床上表现为肾小球肾炎和肾功能不全等，是不可逆的。

铅离子可写配合基如—SH/—COOH等形成复合物，从而影响蛋白质的功能。铅还可抑制能量代谢以及蛋白质、核酸的合成，使细胞分裂减缓，阻碍机体的生长和发育。铅通过抑制酶的活性，改变细胞内钙的代谢，使机体内糖的代谢、铁的转运和血管紧张肽原酶－血管紧张肽系统等发生改变，从而导致机体内各种代谢的紊乱和平衡失调。

研究还发现血铅与血清中1，25－二羟维生素D的水平关系密切。由于铅对酶系统、钙代谢和1，25－二羟维生素D等的影响，使机体的钙磷代谢紊乱，同时铅对肾小球和肾小管的损害也有利于草酸钙、磷酸钙等结晶在肾内的沉着，使铅在泌尿系统结石形成中所起到的作用不可低估，其机制有待深入的探讨。

另外，慢性铅中毒还可发展为痛风、原发性高血压、贫血等。动物实验表明铅还有致肾肿瘤作用。铅中毒引起的尿酸代谢紊乱，明显加重了肾脏组织细胞的损害，其机制不详。