乳腺肿瘤病理学分类

第二节　乳腺肿瘤病理学分类

乳腺的良性病变包括良性肿瘤、良性增生性病变和瘤样病变三大类别，其中良性肿瘤又可分为上皮性肿瘤、结缔组织与上皮混合性肿瘤和非上皮性肿瘤和肌上皮瘤。

■一、良性上皮性肿瘤

（一）导管内乳头状瘤（intraductalpapilloma）

导管内乳头状瘤是指于扩张的乳腺导管内，具有毛细血管性结缔组织轴心的增生上皮向管内呈乳头状突出形成的良性上皮性肿瘤，单发或多发。有时导管内乳头状瘤多发被称为导管内乳头状瘤病，应注意不要与属于乳腺病成分的乳头状瘤病相混淆。导管内乳头状瘤病不仅命名相似，组织学相像，而且存在着二者的中间病变，不易鉴别。以下几点可作为区分二者的参考：即乳头状瘤病多发生在于末梢导管内，呈不伴有毛细血管性结缔组织轴心的假乳头状瘤型。多发，肉眼不易觉察；导管内乳头状瘤多发生于较大的导管，且伴有毛细血管性结缔组织轴心，虽有时多发，但以孤立性，肉眼可识别病变为主。

乳腺组织中，导管内上皮细胞增生无论良性、恶性统称为乳头状病变。良性乳头状病变包括导管内乳头状瘤、乳头部腺瘤和乳头状瘤病；恶性乳头状病变则以乳头状癌（导管内癌）为代表。乳头状病变良恶性鉴别点我们将在非浸润性导管癌的章节中详细介绍。这里我们只列举几个诊断导管内乳头状瘤的重要组织学指标：上皮细胞无异型性，导管上皮和肌上皮呈双相性；无真性筛状结构；病变内伴有大汗腺化生时首先考虑良性，导管内乳头状瘤的导管内增殖部分从以细胞成分为主的病变到富有结缔组织性间质的病变，组织像多种多样。当结缔组织增生明显时，玻璃样变性的纤维组织可累及导管壁，不应误认为浸润，此时应仔细观察可见形成部上皮细胞的双相性。

乳腺病变组织学诊断中，最大的难题之一是乳头状病变的良恶性鉴别（见表3-1）。我们曾在导管内乳头状瘤的章节中介绍过乳腺导管内呈乳头状增生的病变不论良恶性统称为乳头状病变。乳头状病变的良恶性鉴别常用（乳头状瘤和乳头状癌的鉴别）一词代替，即前者代表良性乳头状病变；后者代表恶性乳头状病变，以浸润性导管内癌为主。乳头状瘤和乳头状癌的鉴别以Kraus等总结的鉴别诊断最具实用性。

如表3-1所示，在乳头状瘤和乳头状癌的多个鉴别项目中，很难找到一项作为决定肿瘤性的绝对性指标。因此，乳头状病变的良恶性鉴别是建立在多项组织学所见基础上的综合诊断。将表的鉴别诊断项目进一步整理，可分类为以下几个鉴别点：①病变构造；②细胞自身性状；③病变部位及其周边组织所见。下面我们对这些鉴别点分别详细阐述。

表3-1　乳头状瘤和乳头状癌的鉴别点

细胞双相性的有无：所谓双相性（two cell type）是指导管上皮和肌上皮两类上皮细胞的双层结构。乳头状增生上皮细胞呈单相性还是双相性是鉴别乳头状瘤和乳头状癌的重要项目。正常乳腺组织中，导管全长可见管腔侧导管上皮和壁侧上皮的双肌层结构。乳头状瘤中细胞仍呈双相性，而乳头状癌中肌上皮细胞消失，只见导管上皮细胞增生，即单相性。在鉴别单相性和双相性时，癌灶中导管壁上有时可见残存的肌上皮，因此应选上皮增生明显的部分进行判断。

（二）乳头部腺瘤（adenomaof the nipple）

乳头部腺瘤也被称为乳头管腺瘤、旺炽乳头状瘤病，起源于乳头内或乳晕下的导管内，呈乳头状或充实性生长，随病变进展常伴有腺管样成分及增生的不同图像，应与分布于乳晕区的孤立性导管内乳头状瘤区分开来。肿瘤生长突出乳头表面，因临床常见乳头糜烂、红肿、硬结等，易误诊为乳头Paget's病。镜下见上皮细胞显著增生，以及腺管被伴有玻璃样变的结缔组织包绕形成的假浸润像，因此应注意与癌特别是浸润性癌相鉴别。假浸润像与真性浸润像的鉴别点于腺管上皮保持双相性，上皮细胞无异型性，无坏死灶等。而假浸润像中腺管呈整齐排列。

（三）腺瘤（adenoma）

腺瘤是以上皮细胞成分增生型为主体，伴有少量间质，境界鲜明的良性肿瘤，极为少见，其可分为管状腺瘤和泌乳型腺瘤两类。

1．管型腺瘤（tubular adenoma）其临床表现及组织学上与纤维腺瘤不易鉴别。临床与纤维腺瘤同样可触及境界鲜明的肿块，但切片上与纤维腺瘤的分叶状结构不同，表现为单一性，较平滑。镜下，肿瘤外有包膜，或局限生长与周围组织境界明显，组织像单一。见密集的成熟型上皮细胞呈管状或腺房状增生，纤维间质成分较少。

2．泌乳型腺瘤（lactating adenoma）由类似妊娠或泌乳期时所见呈分泌性变化的乳腺组织构成的腺瘤。此类腺瘤，应与非妊娠、泌乳期的局部泌乳性变化，及分泌乳腺退缩时残存分泌期像所形成的肿瘤样病变相鉴别。

3．其他乳腺组织中，除管型腺瘤和泌乳腺瘤外，偶尔可见与唾液腺及皮肤附属器腺同样类型的腺瘤。

（四）肌上皮肤肿瘤

肌上皮参与许多乳腺的良性增生病变，如在硬化性乳腺病及乳头状增生的病变中，肌上皮的增生十分显著。在一些导管内癌与浸润性导管癌中，也能见到肌上皮的增生。当肌上皮的增生在以上良性增生性病变中十分显著而形成多灶型镜下病变但不形成明显包块时，被称为肌上皮瘤病。乳腺的肌上皮肿瘤非常少见，其中较多为腺肌上皮瘤，表现为单发、界限清楚的无痛性肿块。肿瘤由增生的腺上皮和肌上皮细胞组成，腺上皮细胞呈立方形，可有大汗腺化生和鳞状化生；肌上皮细胞呈短梭形或多边形，有时胞浆透亮。免疫组化反应显示腺上皮细胞cytokeratin、CEA阳性，肌上皮细胞action、S-100蛋白阳性。纯粹由肌上皮细胞组成的肌上皮瘤很罕见，文献中多为个例报道，其生物学行为表现为恶性。

■二、乳腺癌

乳腺的恶性肿瘤与其他脏器恶性肿瘤最大的不同点在于除上皮性和非上皮性恶性肿瘤外，还包括结缔组织和上皮混合恶性肿瘤。从发生频率来看，乳腺恶性肿瘤的99%以上是上皮恶性肿瘤，即乳腺癌。

（一）非浸润性癌（noninvasive carcinoma）

癌细胞局限于导管或小叶内，基底膜完整，无间质浸润。可分为导管内癌和小叶原位癌两类。

1．导管内癌（intraductalcarcinoma DCFS）起源于导管上皮，不伴有间质浸润的癌。由于癌在导管内生长并充满导管腔，至使导管扩张，因而在切面上可见导管为条索状（纵切）或小结节状（横切），灰白色或黄灰色，挤压之可从导管中挤出糯米样的半固体性物质。镜检癌细胞位于扩张的导管内，基底膜完好。有时当发生癌变的导管壁由于纤维化而基底膜变得不明显，只要无明显间质浸润应归为此类型，临床长期观察发现这样的病例无淋巴结转移，无复发应作为非浸润癌处理。此外，为做出正确的非浸润癌诊断，病理医生应在病变部位取尽可能多的切面进行镜检（图3-2-1）。

图3-2-1　DCIS

有时癌组织局限于囊胞内，被称为非浸润性囊内癌（noninvasive intracystic carcinoma），其中大部分呈囊胞乳头癌型。

导管内癌最大的特点是无间质浸润，与浸润癌相比、细胞形态无特异性，镜下癌上皮呈乳头管状、乳头状、低乳头状、筛状、粉刺样、充实性等多种组织形态，这些组织形态单一或混合存在。因此，这些肿瘤分别被称为非浸润性（以下省略〔非浸润性的〕）乳头管状癌（noninvasive papillotubular carcinoma）、乳头状癌（papillary carcinoma）、低乳头状癌（low papillary carcinoma）、筛孔状癌（cribriform carcinoma）、粉刺样癌（comedo carcinoma）以及实体性导管内癌（solid intraductalcarcinoma）等。有时偶尔可见癌细胞不向导管内增生，而是沿导管壁匍匐生长，被称为匍匐癌（clinging carcinoma）。

（1）筛孔状结构：筛孔状结构（cribriform pattern）是癌的组织学所见，与乳头状瘤中的复合管腔结构不同。癌组织中的筛孔状结构可见近似正圆形的小腺管，即上皮细胞面向筛孔呈极性排列；反之，乳头状瘤中所见腺管形态各异，腺管周围细胞不呈极性排列，所谓腺管只是作为增生上皮细胞间的空隙存在。筛状结构与上皮细胞单相性同样是诊断癌的重要组织学所见。作为癌的特征性所见除筛孔状结构外，还包括上皮细胞的乳头状突出（papillary protection）和架桥结构（bridge rormation）。

（2）细胞性状：乳头状癌细胞核浆比增大，核缘变薄，核染色质粗糙分布，呈过染性；与之相比，乳头状瘤细胞核缘厚，正染性，核染色质纤细呈网状，常伴有空泡。

（3）纤维性间质：一般来说，乳头状癌内的乳头部分纤维间质细或欠缺，而乳头状瘤具有丰富的纤维结缔组织间质，但有时也可见含丰富间质的乳头状癌，此时上皮细胞双相性消失，细胞性状等组织学所见更具有诊断意义。

（4）大汗腺化生：乳头状瘤中上皮细胞常伴有大汗腺化生，而在乳头状癌病灶中无此所见。

（5）周边所见：乳头状癌灶周边很少伴有良性增生性病变，而乳头状瘤周边有时可见硬化性腺病，以及其他增生性病变。

2．小叶原位癌（lobular carcinoma in situ）原发于小叶内导管上皮（一般称为小叶上皮）的癌，其病变位于小叶内，无间质浸润。与导管癌相比小叶癌具有独特的组织形态学特异性。镜下，构成小叶的细胞增多、增大，小叶呈不同程度扩张。增生细胞染色质缺乏，核呈圆形，淡染均质，大小均一，胞浆明亮呈轻度嗜酸性。癌细胞的核浆形态、染色性、大小极为均一被认为是非浸润性小叶癌的组织学特点。此外，增生细胞无极性，细胞间相互连接疏松，无管腔形成，几乎看不到分裂相。

非浸润性小叶癌的发生可起源于一个或多个小叶群，也可为多中心发生。无论起源如何，其病变主要位于小叶内。但是，癌细胞并不总局限于小叶内，有时可累及小叶外导管，取代导管上皮。此时，作为小叶癌的特殊进展方式可见pagetoid进展(pagetoid spread)。所谓pagetoid进展是指与小叶内同样的癌细胞侵犯小叶外导管，伸入导管上皮下，形成一层实性肿瘤细胞，使导管原来的上皮细胞变薄呈扁平一层，同时可看到部分导管上皮仍保留其正常的双层细胞形态。小叶癌侵犯小叶外导管并不都以pagetoid进展的形式，有时可呈充实性，此时不易与导管癌相鉴别。小叶癌特有的细胞形态以及因小叶癌常伴有黏液分泌，黏液染色有可能有助于诊断。

在非浸润性小叶癌的鉴别诊断中，因其主病变位于小叶内，必须与发生于小叶及终未导管的病变相鉴别：例如属于乳腺病的小叶增生（lobularhyperplasia）和不典型小叶增生（atypical lobularhyperplasia）及导管癌侵犯小叶内等。在与这病变鉴别时，非浸润性小叶癌特征性的组织形态，临床病理学及生物学性状的特点成为有力证据。临床上，非浸润性小叶癌很少能触及肿块，多于良性病变活检时偶然发现。此外，因本病变有时呈多中心性发生，必须加以注意。在生物学形状上，在以美国为中心的报道中，非浸润性小叶癌高发于对侧乳腺或伴发对侧乳腺癌。非浸润性小叶癌也可发生于纤维腺瘤内。纤维腺瘤内发生癌变，虽然也有导管癌的报道，但以小叶癌特别是非浸润性小叶癌为主。

3．早期乳腺癌的概念最早的浸润是导管癌出芽性浸润，浸润癌不超过10%，预后亦相当良好。

（1）微小浸润癌：乳腺任何原位癌，浸润灶小于1mm；如为多发浸润灶，最大直径不超过2mm。

（2）0期癌（亚临床癌）（包括部分隐性癌）：为临床不可触知的癌，当前检查方法先进，直径0.5cm以下的癌检查时可被发现，但临床常不能触知，此为0期癌（亚临床癌）或隐性癌。从前，小癌不能被触及，由于淋巴结转移而被发现者，亦称隐性癌，但此时已非0期癌。

（3）小癌及微小癌：前者直径小于1cm，后者小于0.5cm。注意，微小并不意味着没有转移。

（4）T1N0M0 I期癌：即T1（2cm以下）；N0（淋巴结无转移）；M0（无血行转移）。为相对早期，预后也应较为理想。

（二）浸润性癌（invasive carcinoma）

1．浸润性导管癌（invasive ductalcarcinoma）我国乳腺肿瘤病理学分类与WHO分类中的浸润性导管癌（包括国内分类中的浸润性导管癌、硬癌、髓样癌、单纯癌和腺癌）是两个不同的概念，国内分类将浸润性导管癌归在浸润性非特殊型癌内，定义为以导管内癌成分为主，浸润性成分不超过癌组织半量者，若超过半量，则以浸润性成分的主要形态命名。此类型与WHO浸润性癌分类中的以导管内癌为主的浸润性导管癌诊断标准有类同之处。在国内分类中，根据肿瘤内实质和间质的比例，传统地将非特殊型浸润性乳腺癌分为髓样癌、单纯癌和硬癌三类：即髓样癌内实质多（占2/3以上）间质少；硬癌内间质多（占2/3以上）实质少；单纯癌内实质和间质的量几乎相等。其中单纯癌是国内最常见的浸润性乳腺癌类型，占50%～70%左右。它和国外的浸润性导管癌一样，当不能将浸润性乳腺癌的类型归类到任何特殊型乳腺癌时，就做出单纯癌的诊断。但在近年的国外分类中较少提到单纯癌为一类型，国内对目前现有的乳腺癌分类标准也存不同的看法，单纯癌和浸润性导管癌的诊断标准不统一，有些病理学家应用WHO分类，不用单纯癌的诊断，结果导致单纯癌的比例下降，浸润性导管癌比例的增高。

浸润性导管癌组织形态复杂多样，癌细胞排列成巢状、片状、条索状或腺管状，腺体往往大而不规则，有时伴管腔形成（图3-2-2）。癌细胞大小形状不一，多形性明显，有明显的核仁，核分裂相较多见即属浸润癌，癌细胞向导管外浸润是必然所见，但按照国内的标准浸润性成分不超过癌组织的半量，此类型淋巴结转移少，预后较好。有时沿管内传播的癌灶中心部被坏死组织占据，肉眼可见散在的黄灰色粉刺样小坏死灶，坏死灶内常伴有钙化，被称为粉刺样癌。有的学者将有明显筛孔状结构的浸润性导管癌命名为浸润性筛孔状癌，作为浸润性导管癌的亚型，并认为它们来自筛孔状型的导管内癌，此类型应注意与浸润癌中的腺样囊胞癌相鉴别。

图3-2-2　浸润性导管癌

浸润性导管癌内约半数以上的病例可见坏死灶，也可见有鳞化、大汗腺化生和透明细胞化生。间质的量多少不等，髓样癌和单纯癌内，癌细胞多呈片状生长，伴少量间质；硬癌内，癌细胞常排列成细条索状或零散分布，纤维组织间质丰富而致密，常发生透明变性和弹力纤维增生。临床上，硬癌虽在很小时候触诊可发现，髓样癌和单纯癌因缺乏间质，较柔软，只有增长到一定程度才能于体外触及。硬癌根据其形成途径可分为狭义硬癌和由髓样癌或单纯进展来的硬癌两种。狭义的硬癌中，癌细胞只有少量位于导管内，大部分形成小胞巢向间质呈弥漫性浸润，与其他组织类型相比更易浸润乳腺周围脂肪组织，特别是肿瘤直径超过0.6mm时，半数以上的病例可见脂肪浸润。髓样癌或单纯癌进展来的硬癌内，与原组织像相比，间质的硬性浸润部分占优势（占2/3以上）。硬癌与髓样癌及单纯癌相比，淋巴结转移率高，预后不好。在对不同大小肿瘤的10年生存率相比较时发现，在肿瘤直径小于2cm的情况下，硬癌预后与其他两类型无明显差别。随肿瘤直径增大，预后差异逐渐明显。

2．浸润性小叶癌（invasive lobular carcinoma）浸润性小叶癌的概念起源于1941年Foote和Stwart提出的小叶癌浸润型，于欧美较多发，发生率在10%左右。浸润性小叶癌的细胞与非浸润性小叶癌形态基本相似，以小型、无极性、大小均一细胞的团块状增生为特点。并向周围间质呈弥漫性浸润，或围绕导管呈靶环状排列（图3-2-3）。最典型的组织结构可见细胞成一纵队的索状排列，有时也可见有少量间质的癌细胞呈髓样或充实性生长。

图3-2-3　浸润性小叶癌

浸润性小叶癌细胞于间质内散在或呈索条状排列时，与狭义的硬癌鉴别困难；呈充实性生长时，与单纯癌的鉴别往往成问题。无论在何种情况下，浸润性小叶癌与其他浸润性非特殊癌相比，癌细胞成分单一，核及胞浆淡染，细胞连接疏松，具有特殊的排列方式。此外，在二者的鉴别中，不全要注重于浸润部分，导管内或小叶内非浸润部癌形态也非常重要。由于浸润性小叶癌细胞具有小型，无明显胞巢形成的特点，还应注意与恶性淋巴瘤相鉴别，有时有可能将癌细胞误认为淋巴细胞而误诊为乳腺炎，特别是术中冰冻切片时更要谨慎。

浸润性小叶癌细胞的另一个特点是产生黏液，几乎所有的病例可见PAS染色阳性部分，约半数以上病例可见Alcian-Blue黏液染色阳性部分，此外癌灶中偶尔可见印戒细胞样组织形态。因此，黏液产生在浸润性小叶癌的鉴别诊断中，有一定帮助。但并非所有浸润性小叶癌具有黏液产生功能，PAS染色阳性所见虽是有力证据，但并非必要条件。此外，乳腺内见印戒细胞时，应怀疑胃印戒细胞转移的可能性，此时如见胃内原发灶，诊断并不十分困难，若癌灶只限于乳腺且淋巴管侵袭多见，仔细观察无导管内或小叶内非浸润性癌灶时，应怀疑乳腺原发的诊断。

浸润性小叶癌中比较多见，且特异性的浸润传播方式可见许多癌灶之间的正常乳腺组织，形成非连续性、多发性组织形态。其原因是与多中心发生非浸润小叶癌有关，还是乳腺内转移的结果，尚不清楚。因此，在手术切除标本中应特别注意癌灶的浸润扩展方式。

浸润性小叶癌淋巴结转移像与其他组织类型相比也具有较特异性的表现。其淋巴结转移形态大体可分为三型：①癌细胞较少，伴有显著结缔组织增生型；②纤维性结缔组织较少，小型、屋脊性癌细胞的充实性增生型，此型应注意与恶性淋巴瘤相鉴别；③特征性浸润性小叶癌淋巴结转移像，可见比原发灶大数倍，具有丰富明亮胞浆的小叶癌细胞散在性和弥漫性浸润，与反应性组织细胞增长症类似。浸润性小叶癌与其他类型相比，以淋巴结转移为初发症状就诊病例较多见，由于其转移灶组织学特点，有助于乳腺原发浸润性小叶癌的诊断。而且，浸润性小叶癌淋巴结转移灶中经常可见到与原发灶同样黏液分泌细胞，此所见有助于鉴别诊断。

3．黏液腺癌（mucinousadenocarcinoma）黏液腺癌以丰富的黏液分泌为特点，占全部乳腺癌的3%左右(图3-2-4)。肉眼观察，与纤维腺瘤同样呈局限性结节状，境界鲜明，切面平滑半透明，呈明显黏液性。镜下，见癌上皮细胞巢浮游于黏液池内，上皮增生部分可呈片状、团块状或腺管样结构，细胞有轻度或中度异型，胞浆红染，部分细胞浆内含有黏液，有时可见印戒细胞。无论癌细胞表现何种形态，癌灶边缘可见不含上皮成分的黏液浸润。由于不同病例中癌上皮细胞巢和黏液所占比例不同，有时癌上皮成分极少，术中冰冻切片几乎见不到癌细胞，此时肉眼诊断更为重要。

黏液腺癌经常可分为纯粹型（pure type）和混合型(mixed type)，纯粹型是指癌灶全体呈黏液胶样，混合型指面积占优势的黏液胶样部分（占1/3以上）和浸润性导管癌部分混合存在。黏液腺癌总体预后较好，纯粹型与混合型相比预后更好，其原因在于黏液腺癌淋巴结转移阳性率非常低。当淋巴结转移阳性的黏液腺癌病例与其他组织类型乳腺癌相比时，预后并无明显差别。黏液腺癌的另一个特点是可见晚期再发病例。

图3-2-4　黏液腺癌

黏液腺癌内常常可见导管内癌成分，包括乳头状型、筛孔状型和粉刺型。偶尔黏液腺癌表现为囊腔内呈乳头状生长，囊内黏液可渗入囊周围间质内。1986年Rosen首先报道了一组乳腺黏液样肿瘤，显示多个大小不等充满黏液的囊，内衬上皮的乳头状增生，被当做良性的乳腺病变。此后，有学者发现黏液样肿瘤伴较广泛的上皮增生（包括不典型增生）、导管内癌和灶性的浸润性黏液腺癌，它们和黏液腺癌有类似的免疫组化表现，指出黏液腺癌可能来自黏液样肿瘤。黏液样肿瘤可能代表了早期的黏液腺癌，故在乳腺活检标本内发现了黏液组织，必须仔细检查身体，以寻找恶性证据，如未找到恶性证据，需密切随访。

4．乳头状癌（papillary carcinoma）乳头状癌较为少见，占乳腺癌的0%～39%。乳头状癌大部分为导管内癌，部分病例有不同程度的间质浸润，称之为浸润性乳头状癌。癌组织以乳头状结构为主，乳头中心部常见纤维血管束，表面被覆异型上皮细胞，极性紊乱，肌上皮消失，常见核分裂（图3-2-5、图3-2-6）。部分癌细胞也可形成腺管或筛孔状结构，少数病例可见实质性的片块状结构。当乳头状癌的间质富于黏液时，应注意与黏液癌鉴别。

图3-2-5　乳头状癌

图3-2-6　乳头状癌（高倍镜下乳头）

5．髓样癌伴淋巴细胞浸润（medullary carcinomawith lymphocyte infiltration）髓样癌发生频率占全部乳腺癌的5%～7%。肉眼观察，肿瘤与周围乳腺组织界限清楚，呈膨胀性生长。镜下，癌细胞大，胞浆丰富，胞膜不清，常呈合体性生长，胞核大，空泡状，核仁明显，核分裂多见。癌细胞密集，常呈片块状或粗条索状分布，缺乏腺样结构，间质少，间质内有丰富的淋巴细胞浸润（图3-2-7）。

图3-2-7　乳腺典型髓样癌

由于髓样癌的诊断预示着良好的预后，因此明确其组织病理学诊断标准是必不可少的，其包括显著的淋巴细胞和浆细胞浸润、肿瘤边界清楚、合体性生长、低分化细胞核、核分裂多见。

髓样癌诊断要点如下：①髓样癌间质少，间质内有弥漫性的中等量到显著的单核细胞（淋巴细胞和浆细胞）浸润，当淋巴细胞丰富时，可形成多发中心。浸润的单核细胞常局限于纤维结缔组织内，偶尔肿瘤伴极少量间质，可见单核细胞浸润于癌细胞之间，此时应注意与淋巴结转移性癌相鉴别。有时淋巴细胞和浆细胞可包绕髓样癌周围的原位癌灶及正常小叶。浸润的单核细胞可以淋巴细胞或浆细胞为主，但常表现为二者混合存在；②髓样癌的肿瘤边界是指浸润癌巢的边界，而不是周围反应性单核细胞的边界。镜下，髓样癌边界圆滑，肿瘤呈实质性生长，无乳腺导管或周围脂肪组织浸润；③髓样癌的癌细胞呈实质性的片状或岛屿状分布，被称为合体性生长。癌细胞境界不清，胞浆丰富，核大，空泡状，核仁明显，核分裂多见，其形态类似低分化表皮样癌（epidermoid carcinoma）。髓样癌内，合体性生长所见超过肿瘤面积的75%。文献证明患者预后与呈合体性生长的肿瘤范围直接相关，当呈合体性生长的肿瘤面积低于78%时，患者生存率明显下降；④髓样癌有明显的核的多形性，核分裂相易见。虽然如此，它们的5年生存率较一般的浸润性导管癌高。典型髓样癌必须满足以上各项诊断标准，也有一些病例呈髓样癌类似组织形态，但不满足上述所有诊断。

6．腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma）乳腺原发腺样囊性癌极为罕见，发生频率低于全部乳腺癌的0.1%。组织学所见与唾液腺及汗腺的腺样囊性癌相同，以癌巢中筛孔样管腔形成为特点，其管腔包括真性腺管和假囊胞两种组织形态。管腔内可见PAS及Sleian-Blue染色阳性物质。癌细胞有时浸润末梢神经引起疼痛症状。腺样囊性癌很少发生淋巴结转移，预后较好。

7．鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）乳腺鳞状细胞癌极为少见，其中关于真性鳞状细胞的报道虽然并非没有，但绝大部分病例被认为起源于浸润性导管癌的鳞状细胞化生，因此确切地应称为鳞状细胞化生癌。有的癌巢全体被鳞状细胞取代，有时见鳞状细胞癌和浸润性导管癌成分混合存在。组织学上，乳腺鳞状细胞癌与其他部位的鳞状细胞癌并无区别，以癌珠及细胞间桥形成为特点，因此，在做出乳腺原发鳞状细胞癌的诊断之前，应排除来源于乳房皮肤的鳞癌和转移性鳞癌的可能性。有些病变内，肿瘤中心部可见内衬鳞状上皮的囊腔形成，或鳞状细胞向梭形细胞过渡的假肉瘤区。

（三）罕见癌

1．分泌型癌（secretory carcinoma）分泌型癌的最初报道见于1966年McDivifft和Stewart报道的37例患者，因平均年龄为9岁，而被称为幼年性癌（juvenile carcinoma）。随着报道的不断增多，发现大部分病例亦可于成人，因其丰富的组织学分泌像，而被更广泛的称为分泌型癌。镜下，癌细胞淡染，排列成条索、腺样或巢状，有显著的分泌现象。类似妊娠及泌乳期的分泌活性细胞，有时伴微小囊胞形成或滤胞样结构。癌细胞浆和腺样腔隙中有耐淀粉酶的PAS阳性物质。无论发生于青少年或成人，分泌型癌预后较好，但最近也有关于死亡病例的报道。

2．富脂质癌（lipid rich carcinoma，脂质分泌癌lipid secreting carcinoma）癌细胞大，胞浆呈泡沫状，含多量脂质，脂肪染色呈强阳性。胞核不规则，核仁显著。癌细胞排列方式不定，可伴有导管内癌或小叶原位癌成分。本癌预后较差。

3．印戒细胞癌（signet ring cellcarcinoma）癌细胞圆形，体积较少，胞浆内黏液聚积，胞核被挤于一侧，呈典型的印戒状。印戒细胞常呈单行线状排列，或弥散浸润于纤维间质中，亦可呈现条索状巢状分布，常伴有小叶癌成分。预后差。

4．富糖原透明细胞癌（clycogen rich clear cell carcinoma）癌细胞圆形，卵圆形或多边形，细胞界限清楚，胞浆水样透明，免疫组化染色显示胞浆内含丰富的PAS阳性物质，易被淀粉酶溶解，证实为糖原。黏液染色，脂肪染色均阴性。癌细胞可呈实体条索，巢状或腺样排列，亦可伴有导管癌成分。

5．伴嗜银细胞的乳腺癌（mammary carcinomawith argentaffin cells）目前对乳腺肿瘤细胞中含嗜银颗粒或电镜下发现有神经分泌颗粒是否就是类癌仍有争论。因为近年来在黏液腺癌、浸润性导管癌和导管内癌等多种类型乳腺癌中均发现嗜银细胞或神经分泌颗粒，可注明伴嗜银细胞。其性质尚需进一步研究。

6．伴化生的癌（carcinomawithmetaplasia）乳腺癌组织中，偶见各种化生性改变，如鳞状上皮化生、梭形细胞化生、骨或软骨化生等。这些肿瘤仍归原来的组织学类型，但需注明化生成分。

7．其他（others）难以归入上述类型，需进一步研究才能明确其特性的癌。炎性乳腺癌、隐性乳腺癌、副乳腺癌及男性乳腺癌等均匀临床名称，而非病理诊断。应根据其肿瘤的形态学表现进行病理组织学分型。

（四）乳头派杰氏病（paget disease of the nipple）

乳头派杰氏病又名湿疹样癌，最初记载于1874年Sir jamespaget的报道，其发生率占乳腺癌的0.5%左右。临床以乳头的湿疹样改变为特点。关于乳头派杰氏病的组织发生一直存在争论，它来自乳头表皮的角化细胞或来自乳腺导管上皮，尚无统一的看法，但大多数学者支持后者。

乳头派杰氏病的组织学特征是于乳头和乳晕的表皮内见派杰氏细胞，它们散在分布于表皮内或呈巢状或腺样结构。派杰氏细胞体积大，比同层表皮细胞大约2～3倍，圆形或椭圆形，境界清楚，胞浆淡染或空亮，核分裂易见。病变早期派杰氏细胞主要位于表皮基底层及棘细胞层，而后达表皮表浅层，表皮基底膜完整，一般不浸润真皮。乳头派杰氏病虽然以癌细胞侵袭乳头及乳晕表皮引起的皮肤病变为特点，乳头深部乳腺组织内也可见癌灶。大约95%的乳头派杰病合并乳腺实质性癌，主要是导管内癌，有时亦见浸润性导管癌。在WHO分类在中，乳头派杰氏病与非浸润癌和浸润癌并列分类于乳腺癌，而在本章引用的国内分类中，其被归类于非浸润性癌，伴发浸润性癌的乳头派杰氏病不在此列，而归属于相应的浸润性癌类型，有学者称其为派杰氏病样癌（pagetoid carcinoma）。虽然乳头部病变相同，乳腺内部病灶呈导管内癌的乳头派杰氏病与乳腺内伴浸润癌灶的派杰氏病样癌组织发生及生物生性状有着本质的不同，应区分开来。乳头派杰氏病发生于乳头附近大导管或导管窦附近，以向乳头表皮侵袭为特点；派杰氏病样癌是浸润性导管癌的一部分，经乳腺导管于导管开口部侵犯乳头表皮面形成，因此实质上是浸润性导管癌的一种。

临床上，乳头派杰氏病发病年龄与其他类型乳腺癌相比年龄偏高，经长期观察很少发展为浸润癌。派杰氏细胞在表皮内进展速度一年大约3.6mm，20年未治疗的病例虽然见派杰氏细胞由乳头，乳晕向周围乳房皮肤进展，皮肤及乳腺内癌灶仍无间质浸润。

■三、结缔组织与上皮混合性肿瘤

（一）纤维腺瘤

纤维腺瘤顾名思义是由上皮和结缔组织两种成分混合成的良性肿瘤，起自于终末导管小叶单位的上皮和间质，常见于年轻女性。肿瘤与周围组织境界清楚，一般呈孤立性球状结节，但约有20%为多发性结节可为同侧或多侧。

组织学上，纤维腺瘤习惯上被分为管内型（intracanalicular type）和管周型（pericanalicular），最近由于两型经常混合存在，而且两型的区分缺乏临床病理学意义，有取消这一分型的趋势。但在临床诊断中，由于两型之间存在差别，这一分型方式还在被沿用。

管内型纤维腺瘤内间质结缔组织高度增生，压迫腺管，使其伸长、弯曲而呈狭长的分支状裂隙。间质陈旧可发生纤维化或玻璃样变，有时伴钙化或骨化，腺管上皮因受挤压而成扁平或萎缩；管周型纤维腺瘤内，腺管呈圆形、卵圆型或不规则型，腺上皮呈立方形，增生的间质结缔组织围绕在腺管周围。有些纤维腺瘤中，偶见上皮成分具有小叶分化趋势，被称为类脏器型（organoid type）。类脏器型纤维瘤有时不像管内型或管周型那样与周围组织分界清楚。根据肿瘤大小，最大径超过7cm者被称为巨纤维腺瘤（giant fibroadcnoma），多发于青春期少女。切面常呈分叶状，缺乏特别的组织学特征，间质富于细胞，但无异型性。

纤维腺瘤的间质常发生黏液变性，当间质黏液变性明显时无论大体或镜下均需与黏液腺癌鉴别。纤维腺瘤的间质尚可见平滑肌化生、钙化、骨化和脂肪化生。纤维腺瘤的上皮成分可有大汗腺化生或鳞化，并可伴上皮的增生。偶尔，纤维腺瘤的上皮成分可有癌变，大多表现为小叶原位癌，其他组织类型包括导管内癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌。

当纤维腺瘤中的间质出现明显增生时，介于典型的纤维腺瘤和叶状囊肉瘤之间的病理改变，被赋予了一系列的名称，如叶状肿瘤肉瘤（phyllodes tumor）、叶状纤维腺瘤（phyllodes fibroadenoma）、良性叶状囊大致相同的病理特点，即过度的管内型表现以至形成叶状结构，同时伴有印戒细胞的增生，但细胞无异型性，核分裂数不超过1/10HPF。但有些学者认为这些病变与纤维腺瘤虽然组织形态类似，生物学性状却有差别。因此应区别开来。临床上，良性叶状肿瘤有易反复再发，每次再发恶性度逐渐增高等特点。因此，临床医生有必要仔细观察病变经过，严密随诊。

（二）叶状囊肉瘤(cystosarcomaphyllodes)

叶状囊肉瘤是由良性的上皮成分和富于细胞的间叶成分组成的肿瘤，占乳腺肿瘤的0.3%～0.9%。虽然名为肉瘤，但作为病变最初命名者的Muffer强调其具有良性生物学行为。此后，有较多叶状囊肉瘤转移的报道，且转移灶内均有间叶成分。国外绝大多数文献报道将叶状囊肉瘤分为良性、交界性、恶性三类，组织学上交界性病变被认为是低度恶性肿瘤。为了避免引起混乱，WHO分类中采用了应用更为广泛的叶状肿瘤（叶状囊肉瘤）这一概念。国内多数观点认为叶状囊肉瘤是由良性的上皮成分和异型的间叶成分组成的恶性肿瘤。

肿瘤一般边界清楚，有部分或完整的包膜。切面灰白、灰黄色，鱼肉状，呈分叶状、常见囊腔其内可见乳头状、结节状突起的瘤组织。肿瘤常有较大体积，但肿瘤大小不是叶状囊肉瘤的诊断依据。镜下，良性上皮细胞成分因受高度增生的结缔组织的挤压而成立方或扁平形态，恶性间质成分大多表现为纤维肉瘤样形态，少数可表现为脂肪肉瘤、软骨肉瘤、血管肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤等。上皮成分可有鳞化、增生、不典型增生及癌变当上皮成分有癌变时被称为癌肉瘤。

根据间质细胞的异型程度、核分裂数目和镜下周边浸润程度，叶状囊肉瘤可分为分化好（低度恶性）、中度分化（中度恶性）和分化差（高度恶性）三组：即分化好（低度恶性）的肿瘤与周围组织分界清楚，间质细胞丰富，轻度或中度异型，核分裂1～4个/10HPF，有潜在的局部复发能力无转移；中度分化（中度恶性）的肿瘤边缘有灶性浸润，间质细胞丰富，中度异型、核分裂5～9个/HPF，除有局部复发外，偶见血道转移;分化差（高度恶性）的肿瘤边缘呈浸润性生长，间质细胞丰富，中度或高度异型，可见单核或多核的瘤巨细胞、核分裂≥10个/10HPF，有局部复发和远处转移的能力。

叶状囊肉瘤需与纯粹的肉瘤、癌肉瘤、梭形细胞化生的癌和富于细胞的纤维腺瘤鉴别。纯粹的肉瘤内无上皮成分。

（三）癌肉瘤（carcinosarcoma）

乳腺真正的癌肉瘤极罕见，是由癌和肉瘤两种成分混合组成的恶性肿瘤，二者均为肿瘤内独立成分，无过渡。最常见的癌是浸润性导管癌，常见的肉瘤成分依次是纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤、多形性肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤，两种或两种以上成分的混合。癌肉瘤内，癌上皮成分可有梭形细胞化生，此时免疫组化标记可帮助证实上皮和间质成分的存在。

（四）其他间叶性肿瘤

以下列举了良性及恶性间叶性肿瘤中包括的疾病（表3-2），大部分与乳腺以外其他部位所见的肿瘤相同。

表3－2　良性及恶性间叶性肿瘤的疾病

■四、良性间叶性肿瘤

乳腺良性间叶性肿瘤中，脂肪瘤经常见到，由成熟的脂肪细胞组成。有时作为肿瘤的一部分，可见伴血管增生的血管脂肪瘤。

（一）乳腺血管瘤

乳腺血管瘤比较少，其中多呈海绵状血管瘤的组织形态。由于有些乳腺血管肉瘤虽然恶性度高，但细胞异型性低，呈高分化的组织形态，诊断良性血管瘤时应注意与其鉴别。

颗粒细胞瘤极为罕见，但乳腺是其好发部位之一，特别值得注意的是其临床和病理表现均易诊为癌，肉眼观察切面呈黄色有助于鉴别。

（二）乳头乳晕平滑肌瘤

乳头和乳晕部的平滑肌瘤较乳腺实质者多，乳腺实质的平滑肌瘤可能来自肌上皮细胞或肌纤维母细胞的平滑肌化生或来自血管型的平滑肌。平滑肌瘤的诊断应限于完全由平滑肌细胞组成的病变。应除外纤维腺瘤，硬化性腺病及伴肌瘤性化生的腺肌上皮瘤。

完全由肌纤维母细胞组成的肌纤维母细胞瘤极为罕见，主要见于男性乳腺。肿瘤细胞由束状排列的梭形细胞形成，梭形细胞兼有纤维母细胞及平滑肌细胞的特征。

发生于乳腺的神经鞘瘤罕见，肿瘤边界清楚，临床上与纤维腺瘤不好区别。镜下可见神经鞘瘤典型的组织学图像，由束状排列的梭形细胞组成，核可呈栅栏状排列，又可见富有厚壁血管的疏松区。

■五、恶性间叶性肿瘤

（一）乳腺血管肉瘤

乳腺血管肉瘤是一高度恶性肿瘤，常发生于年轻妇女。肿瘤大体呈暗红色或灰红色，质脆或硬，海绵状。高度恶性者可见出血、坏死形成的囊腔。镜下肿瘤由不规则的、相互吻合的血管管腔形成，内衬一层或多层的内皮细胞，也可增生呈乳头状或表见为梭形细胞组成的实质区。肿瘤的内皮细胞体积增大，异型明显，核大、深染小叶结构，亦可向周围脂肪组织浸润。根据肿瘤的分化程度，血管肉瘤还可分为分化好（低度恶性）、中度分化（中度恶性）及分化差（高度恶性）三组。分化差的血管肉瘤容易与良性血管瘤鉴别，而分化好和中度分化的血管肉瘤与良性血管瘤的鉴别比较困难。血管瘤体积小，很少超过2cm，肿瘤边界清楚，切面可见由纤维间隔分隔成的小叶状或结节状，镜下可见肿瘤由孤立的、互相不连接的血管管道组成，偶尔相互间可有吻合，但没有乳腺实质和周围脂肪组织的浸润，在一些血管瘤的周围，可见非肿瘤性的，厚壁的动脉和静脉，而血管肉瘤内不能见到。

发生在乳腺的上皮样血管肉瘤罕见。肿块边界不清，海绵状，伴充满血液的腔隙，有广泛的出血、坏死。镜下见肿瘤主要由实质性片状或束状的多边形上皮样细胞组成，也可呈乳头状充塞在血管腔内。另外，可见分枝状的血管腔，内衬上皮样或扁平的内皮细胞。免疫组化显示这些上皮样癌细胞EMA阳性，CK阴性。电镜检查于肿瘤细胞内可见特征性weibel-palade小体。由于肿瘤有上皮样的形态表现，故需与癌鉴别，如浸润性导管癌、化生性癌、假血管肉瘤样癌。在上皮样血管肉瘤内可见血管形成及含有红细胞的微小管腔，免疫组化及电镜表现也有助于鉴别。

（二）乳腺间质肉瘤

乳腺间质肉瘤是单纯由间叶成分构成，不含上皮成分的一种恶性肿瘤。肿瘤组织形态变异较大，由分化良好的纤维肉瘤至未分化间叶成分，有的瘤内可见黏液样、细胞肉瘤样成分及瘤巨细胞等。

（三）乳腺脂肪肉瘤

乳腺脂肪肉瘤可直接来自乳腺间质或从叶状囊肉瘤的间叶成分发展而来，可表现为黏液样、分化好、分化差和多形性脂肪肉瘤等类型，其中以黏液型脂肪肉瘤较为多见。妊娠期的脂肪肉瘤侵袭性特别强。

（四）乳腺骨肉瘤

乳腺骨肉瘤由骨样组织及多形性的异型性瘤细胞构成，呈高度侵袭性。

（五）乳腺淋巴瘤

乳腺原发恶性淋巴癌较为少见。多发生在年轻女性，尤其是妊娠或哺乳者，常为双侧乳腺弥散受累，而累及较年老者常为单侧，且病变为单个或多个结节。组织形态几乎均为非霍奇金恶性淋巴瘤，其中以弥散布B大细胞瘤、粘膜相关淋巴瘤多见。

■六、乳腺良性增生性疾病

乳腺增生性疾病病理组织学上并不是单一的病变，而是一类形态复杂多样的病变群体，其病变包括了上皮和间质的变化，且有囊的形成。就其本质说，既非炎症，又非肿瘤，而是生理性增生与复旧不全造成的乳腺正常结构的紊乱。目前，世界上对这一类疾病尚无统一的命名，西方学者多称其为纤维囊性乳腺病（fibrocystic disease）。在我国，囊性改变少见，我国以腺体增生为主，故多称为乳腺增生症。WHO统称良性乳腺结构不良（benignmammary dysplasia）。本病变虽然属于良性增生性改变，由于其恶变的危险性较正常妇女增加2～4倍。临床症状和体征有时与乳腺癌相混，因此在乳腺外科病理学中占有重要的地位。本病的病因和发病机理尚不十分明了。目前多认为与内分泌失调及精神因素有关。黄体素分泌减少，雌激素相对增多，是本病的重要原因。多见于中青年妇女，特别是育龄期妇女。

由于乳腺增生病的组织形态复杂，所以其组织学分类方法也多种多样。也有学者依乳腺结构在数量和形态上的异常将其分为乳腺组织增生、乳腺腺病（又分为小叶增生期、纤维腺病期及纤维化期）、乳腺囊肿病三大类；也有的学者依乳腺增生的基本组织改变将其分为小叶增生、纤维化、炎性、囊肿、上皮增生、腺病6种类型。

（一）大汗腺化生（apocrinemetaplasia）

多见于囊肿的上皮细胞，亦可见于盲管腺病、乳头状瘤及乳头状瘤病。表现为上皮细胞胞浆丰富，充满嗜酸性颗粒，常见顶浆突起。胞核小、深染，常呈固缩状，不见核分裂。有时大汗腺化生细胞呈不典型性，如伴大汗腺化生的硬化性腺病，易与癌相混淆。

（二）囊肿（cyst）

囊肿是因液体潴留引起小导管或末梢导管高度扩张形成，单发或多发，大小不等。内衬立方上皮，并常见大汗腺发生。囊肿内潴留液体中，常见有变性的导管上皮及泡沫细胞混合。当囊壁上皮呈乳头状增生时，称为乳头状囊肿。

（三）小叶增生（lobular hyperplasia）

为乳腺增生性疾病中常见的类型，多见于育龄妇女。切面见多数散在的灰粉色小颗粒状区。镜下可分为两类：即小叶扩大（单个小叶内末梢导管数日超过30个）、数日增多（5个以上小叶/低倍视野），小叶内无间质增生，境界清楚；小叶内末梢导管上皮增生，层次增多，但排列规则，细胞无异型性。当增生上皮细胞出现异型时，称为不典型小叶增生，本书将在癌前病变中介绍。

（四）乳腺腺病（adenosis）

乳腺腺病是乳腺增生性疾病中最常见的病变，大部分在小叶增生的基础上发生，由上皮和肌上皮细胞参与病变过程，伴间质结缔组织不同程度增生。

盲管腺病（bluntduetadenosis）是末梢导管增生性病变，由成群的小导管或末梢导管扩张形成。增生的导管上皮集合成小叶样结节，腺管间结缔组织少，内衬上皮细胞呈低柱状或立方状，偶见大汗腺化生，肌上皮细胞层存在。病变末期有时可见腺管高度扩张呈囊胞状。

（五）硬化性腺病（sclerosing adenosis）

硬化性腺病的组织形态复杂多样，与病变的发展阶段有关。病变早期小叶内导管高度增生，且向小叶周边扩展，此时间质结缔组织少，易产生上皮成分向周围组织浸润的错觉而误诊为浸润癌。在高倍镜下观察，腺管上皮保持双相性，上皮细胞无异型性，不见坏死巢等有助于鉴别。随着病变进展，由于纤维组织增生，末梢导管受压变形，常形成假浸润图像，不易与硬癌相区别，尤其在冰冻和快速石蜡切片时。利用a-SMA、及AS-100蛋白的免疫组织化学染色，可清楚见到导管上皮外围的肌上皮细胞层。此外，2%的硬化性腺病侵犯神经外膜或神经束，但不是恶性的证据。

(六)乳头状瘤病（papillomatosis）

是发生于乳晕外乳腺周围区中小导管及末梢导管的多发性乳头状病变，不同于属于良性上皮性肿瘤的导管内乳头状瘤。其特征是于多数导管腔内同时发生乳头状增生，在一处或多处可见乳头状结构与导管壁相接触。乳头状瘤病内大多数乳头结构简单，没有分枝，有时乳头可融合成较复杂的结构。乳头表面覆盖上皮和肌上皮两层细胞，有时细胞可呈不典型增生，细胞层次增多，可呈梭形，乳头状结构复杂，乳头状增生细胞充满管腔，这时HE染色切片诊断较困难，肌上皮细胞的免疫组化有助于确定诊断。20%～30%的乳头状瘤病可发生恶变，它常伴导管上皮增生，不典型增生和导管内癌等各种不同图像。在本章引用的国内乳腺肿瘤组织学分类中，其被划分为癌前病变的范畴。

■七、癌前病变

（一）不典型导管上皮增生（atypical ductal epithelial hyperplasia）

乳腺导管上皮明显增生，伴有细胞异型和结构紊乱，但不足以诊断为导管内癌的病变。根据其组织结构及细胞的异型程度，可分为轻度、中度和重度。轻度病变导管扩张，上皮细胞增生形成实性、乳头状或腺样结构，细胞轻度异型，部分极性紊乱，但肌上皮细胞清楚；中度病变介于轻、重度之间，腺上皮细胞明显增生，形成实性、乳头状或网状结构，细胞异型，大部分极性紊乱，肌上皮细胞仍存在；重度病变导管明显扩张，增生上皮形成实性，乳头状或类筛状结构，细胞异型较明显，绝大部分极性消失，肌上皮细胞不明显。重度不典型导管上皮增生与导管内癌的区别常有困难，但与癌比较，其细胞异型较轻，少数周边上皮细胞保持一定极性，仍隐约可见少数肌上皮细胞，无坏死，无典型筛状结构等有助于鉴别。

1．导管非典型增生（ADH）按当前公认的形态学定义，即导管上皮增生呈现一定的导管内癌（DCIS）形态，但不足以诊断导管内癌时，诊断导管非典型增生（ADH）。规定下列标准：

（1）四种增生形式：筛状，乳头状，实性，腺管状。

（2）四种病理变化：管径扩大；细胞体积增大，伴一定异型性；细胞排列极性紊乱，但仍可辨认出极向；肌上皮细胞减少或极少。

（3）三种特殊增生性细胞：亮细胞（最多见）；小细胞；梭形化细胞。

（4）分三级：轻、中、重。

2．乳腺增生症各种病变发展成浸润癌的相对危险度（Rosen 2001）

（1）无增加危险性：

囊肿病（肉眼及显微镜下）

腺病（不包括盲管腺病和硬化腺病）

不伴非典型增生的乳腺增生

纤维硬化病

大汗腺化生

鳞状上皮化生

单纯性纤维腺瘤

导管扩张

乳腺炎

（2）轻度增加危险度（1.2～2倍）：

复合性纤维腺瘤

硬化腺病及盲管腺病

中度或网织型导管增生（不伴非典型增生者）

单发性乳头状瘤（不伴非典型增生者）

（3）中度增加危险度（4～5倍）：

导管非典型增生

小叶非典型增生

（4）重度增加危险性（10倍）：

导管原位癌

小叶原位癌

3．新版WHO分类中，未出现1981年版中的“纤维囊性乳腺病”及“乳腺结构不良”等名称，也未见国内推荐方案中的“乳腺增生症”一词，将上皮增生性病变分成为：

小叶内瘤变

导管内增生性病变

导管内乳头状肿瘤

良性上皮增生（包括各型腺病及各型腺瘤）

肌上皮病变等

乳腺增生症不能统称为癌前病变，乳腺良性增生性病变为一大类综合性疾病。其名称较混乱，国内通常统称为乳腺增生症，WHO肿瘤分类称为纤维性囊肿病，或乳腺结构不良症。亦有称其为良性增生症，纤维性囊性改变等。该病为非肿瘤性非炎症性瘤样增生性病变，其原因可能与机体的性激素内分泌平衡失调有关。病理改变复杂，组织学形态表现多种多样，故诊断困难。幸而多以某种病变为主，即以此为分型诊断。因此多需在手术切除后才能做出正确诊断。1997年中华病理学会召开乳腺病理专题研讨会，制定了乳腺增生症及乳腺癌的病理组织学分型推荐方案。取得了较为一致的看法，即不能将乳腺增生性病变统统列入乳腺癌前病变，只有非典型增生才是真正的癌前病变。

乳腺非典型增生——交界性病变——癌前病变（图3-2-8）

图3-2-8　乳腺增生——不典型增生演变

乳腺非典型增生是乳腺增生至肿瘤形成过程中必经的过渡阶段，是肿瘤演变阶段性渐进过程，由于乳腺非典型增生诊断困难，故该病变为一种有争议实体，尚缺乏统一的诊断标准。故有人称其为“诊断灰区”。乳腺非典型增生演变成癌的危险性明显增高（4～5倍），如再有家族史则增加到10倍。是为交界性病变，即癌前病变。乳腺非典型增生通常可分为轻、中、重三级（通常使用），轻度与单纯性增生接近，临床给予一定重视即可；重度则为肯定的癌前病变，或许已经就是原位癌，不可忽视，如发现必须密切随访或进一步治疗。乳腺非典型增生与原位癌鉴别十分困难，故有人提出与宫颈癌一样称为乳腺上皮内瘤变（表3-3）。3级即包括重度非典型增生及原位癌。乳腺非典型增生多见者为导管非典型增生；小叶非典型增生少见，诊断更加困难。

表3-3　导管内增生性病变的分级

可见，将非典型增生和原位癌统称为DIN，传统分类诊断的高级别导管内癌为DIN-3，当浸润极其微小或不明确时，应划入DIN-3范围内，当诊断DIN时，要求注明原传统诊断名称，如诊断DIN-3时，应写明导管内癌（高级别粉刺型）；诊断DIN-1B时，应写明导管上皮非典型增生等。

（二）不典型小叶增生（atypical lobular hyperplasia）

病变小叶扩大，小叶内末梢导管增多，末梢变粗，上皮细胞明显增生，并可出现轻度异型，管腔变窄，肌上皮细胞不明显。其与小叶原位癌的区别为，细胞异型轻，小叶内末梢导管增粗不显著，管腔未完全消失，仍可见肌上皮细胞。

■八、其他

（一）导管扩张症（ductectasia）

是导管内分泌物淤滞引起导管扩张及其周围纤维化的病变。切面灰白或灰黄，乳晕下导管扩张为条索状，其中可见土黄色栓子条。镜检，早期见导管扩张，上皮萎缩，为单层立方或扁平形，管内有大量脂肪酸结晶及少量泡沫细胞；后期导管破裂，导管内分泌物渗出导致导管周围炎症反应，见大量浆细胞、淋巴细胞浸润，称为浆细胞性乳腺炎（plasma cell mastitis）。

（二）积乳囊肿（milk cyst）

多见于哺乳期或哺乳后妇女，囊壁由纤维组织组成，内衬扁平上皮，周围伴炎性细胞浸润。

（三）错构瘤（hamartoma）

代表病变是腺脂肪瘤（adenolipoma），镜下肿瘤由成熟的脂肪组织和乳腺导管或小叶按不同比例混合而成，没有正常乳腺组织的结构组合。

（四）炎性假瘤（inflammatory pseudotumor）

是一种继发于各种原因引起的异物反应性病变。最常见的原因是损伤引起的脂肪坏死，其次包括手术残留滑石粉，美容时使用的石蜡或硅胶等异物。镜下见异物巨细胞反应及肉芽肿形成。

（五）男性乳腺发育（gynaecomastia）

是男性机体内由于某种原因引起雄性激素水平下降，雌激素水平相对增高，刺激男性乳腺引起腺体增生的病理表现。镜下以乳腺导管及其周围间质的同时增生为特征。导管上皮由上皮和肌上皮双层细胞组成。

■九、乳腺外科病理面临的新的特殊问题与注意事项

（一）面临问题

乳腺疾病临床发展迅速（均与病理有关，带来病理新问题）：

①微小癌的病理检查（影像引导活检）；

②保乳术中的病理检查；

③新辅助化疗应用的病理检查；

④前哨淋巴结活检；

⑤乳腺重建；

⑥腋下淋巴结乳腺癌转移的诊断；

⑦导管乳头状瘤活检问题；

⑧乳腺癌激素受体检测与内分泌治疗；

⑨c-erbB-2(HER-2/neu)检测与靶基因治疗

⑩免疫组化在乳腺病理中的应用；

乳腺癌根治标本的病理报告项目。

（二）病理医师注意事项

应当尽力避免过失诊断，严防致残性错误诊断。特别是对年轻妇女，诊断恶性，一定要有100%的把握。正确的策略是，当有任何一点可疑时，需要等石蜡切片。

一定注意几种假浸润，不可误认为癌。包括：硬化性腺病、硬化性乳头状瘤、放射状疤痕等。几种容易过诊断病种：各种非典型增生，结节型腺病，微腺管腺病，泌乳腺结节，乳头的乳头状腺瘤等。诊断乳腺组织内癌栓时，需特别注意与癌巢或腺管的人工收缩现象区别，必须注意其部位、形状、及内皮细胞的存在，必要时做免疫组化CD34，F－8等。取材要充分，不可凭一张切片做出诊断，特别是导管内癌时。X线片上有钙化时，标本或蜡块也可做X线照相，病理报告需与临床资料相对照。不核对病史，不看肉眼标本，容易犯错误。要学会用低倍物镜观察，对乳腺病理非常重要，特别是腺病与癌鉴别时尤为重要。

（三）临床医师送病理检查注意事项

特别注意切除微小的零碎的活检组织，防止丢失任何隐匿的恶性病变。提供给病理医师所必须的充足的病史等临床资料。特别是临床诊断栏内，应填明临床诊断倾向性意见，且不可一律填写“乳腺肿物”了事。

提供完整的病理检查标本，切忌任意选取一部分送检。导管内乳头状瘤良恶性鉴别困难，建议不做冰冻切片检查，病理诊断困难病例（特别是年轻患者）宁肯等石蜡切片诊断。急于求成，可致后患。

冰冻切片诊断在石蜡正式报告前，外科医师不应当提供给患者良性结果，特别是临床怀疑恶性的患者。注意临床与手术关系，如X线诊断明确恶性，而病理报告良性，必须随访，或2～3个月后再定位活检。

■十、组织病理学诊断

组织病理学诊断是乳腺癌的确诊和治疗依据，是通过综合分析临床各种信息及病理形态得出的最后诊断。进行组织病理学诊断时，需要临床医生提供完整、确切的临床情况，及时、足量的组织标本。

（一）组织标本固定标准

固定液：10%中性福尔马林液。

固定液量：固定液要超出标本一倍以上，如标本过厚过大建议中间更新一次固定液。

固定温度：室温。

固定时间：视标本情况而定。

（二）组织标本取材要求及时处理

1．术中快速冷冻送检标本

（1）核对标本及申请单。

（2）观察标本，测量3径线（长×宽×高）并以cm记录，描述性质。有条件时照大体像或描画标本简图。

（3）典型病变区取材快速冷冻制片，如大体提示恶性肿瘤应另取1～2块肿瘤组织立即固定，用于免疫组化检测。

（4）报告发出后立即对剩余标本进行取材，固定12～24h。

2．针穿标本

解释：因为细针包括细胞学和组织学，针穿标本包括细针及粗针穿标本。

核对标本及申请单：观察、描述送检标本的数量及大小，用伊红染色，薄纸包裹。送检标本必须全部取材（如临床标注序号，则按序号取材编号），注意勿挤压和折断标本，平行摆放，固定6～12 h。

3．腔镜标本

核对标本及申请单。按送检顺序全部取材、编号，平行摆放，固定6～12 h。

4．切检标本

核对标本及申请单，观察标本、测量3径线（长×宽×高）并以cm记录、性质描述，有条件的照大体像或描画标本简图。大体观察异常部位尽量全部取材，固定12～24 h。肿瘤部分全部取材。如肿瘤过大，则取材应包括各种不同性质的部位，至少肿瘤最大切面要全部取材，包括肿瘤与正常组织交界处。

5．保乳手术标本

（1）术中周切缘标本：核对标本及申请单，观察标本，测量3径线（长×宽×高）并以cm记录，性质描述，有条件的照大体像或描画标本简图。按临床标记取材（有条件的推荐标本全周取材），记录组织块对应的方位。剩余标本固定12～24 h后进行术后取材。如送检切缘为临床选送，则按临床选送标本的切离面取材、制片观察，并在报告中注明。

（2）保乳术后标本：核对标本及申请单。未行术中周切缘病理检查的标本有条件的进行大体标本摄像或描画简图，确定肿瘤位置及乳头端。以肿瘤与乳头端连线的垂直方向每隔5mm做一个切面，每个切面按顺序依次逐一连续取材，记录组织块对应方位。

6．乳房切除标本

（1）新鲜标本：核对标本及申请单，对大体标本进行观察、测量、描述，有条件时进行摄像或描画简图。外科医生根据局部解剖体征和术中所见，分组送检淋巴结，定位淋巴结引流区域。或由病理医师解剖标本中的淋巴结（至少10枚），检出淋巴结全部取材。以乳头与肿瘤中心/切口/瘢痕的连线切开标本，并使标本底部相连（以保持解剖学位置），如标本过大，可与之前切面平行做几个切面。冲净血水、擦干标本后固定24～48 h后进行取材。

（2）固定标本：与第一天的切口平行做多个切面剖开，观察并记录。主要取材部位包括乳头及肿瘤最大切面的一片组织全部取材，肿瘤组织全部取材，大体观察异常部位取材。

（三）判断乳腺癌组织学分类和PTNM分期

（四）其他

1．乳腺癌的组织学分级

主要针对浸润性导管癌的浸润性癌部分，根据下列指标进行分级。

腺管形成：肿瘤切片中，腺管结构大于75%为1分；占10%～75%为2分；小于10%为3分。

核多形性：细胞核大小、形状及染色质一致为1分；中度不规则为2分；呈明显多形为3分。

核分裂计数：10个高倍视野0～5个核分裂象为1分；6～10个为2分；11个以上为3分。

上述三个指标所确定的分数相加，3～5分为I级(高分化)，6～7分为II级（中等分化），8～9分为III级（低分化）。

2．癌组织侵犯及淋巴结转移

淋巴管侵犯：肿瘤切片中未见淋巴管受侵为（-）；可疑淋巴管受侵为(±)；有1个淋巴管受侵为（+）；有2个淋巴管受侵为（++）；有3个及以上淋巴管受侵为（+++）；因制片或肿瘤送检不完整等原因致使肿瘤全貌不能被观察到为（无法评估）。

血管侵犯：标准同上，分为（-）、(±)、（+）、（++）、（+++）和（无法评估）。

神经受侵：标准同上，分为（-）、(±)、（+）、（++）、（+++）和（无法评估）。

其他组织受侵：乳头、皮肤、脂肪、胸肌、胸壁等组织受累情况，包括大体及镜下所见。

肿瘤范围：按肿瘤所占据位置描写，将乳房分为乳头乳晕区（E）、内上（A）、内下（B）、外上（C）、外下（D）及乳腺尾叶（C’）6个部分。包括大体（M）及镜下（m）所见。

淋巴结转移：镜下证实的转移淋巴结数目及淋巴结外软组织受侵情况。

3．治疗效果的组织病理学评估

乳腺癌放射治疗、化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗后出现的病理形态学改变，可作为评价其疗效的组织病理学依据。由于此种病理形态学改变相似，故其疗效的组织病理学评定标准基本相同。判断为0级（无效），I级（部分有效），II级（显效），III级（特效）。

4．生物学标志物和基因的检测及判定

（1）免疫组化法检测类固醇激素受体（ER和PR）：每批染色都要有阳性对照（内、外对照）及阴性对照，对照切片均出现预期结果的同批染色切片，可进行免疫组化染色的结果判定。显微镜下观察评估阳性细胞的百分比和着色强度（强、中、弱）。癌细胞核呈棕黄色颗粒着色者为ER(PR)阳性细胞。

（2）免疫组化法检测Her-2/neu蛋白：每批染色都要有阳性对照（外对照）、阴性对照（内、外对照），对照切片都出现预期结果的同批染色切片方可进行免疫组化染色的结果判定，判定浸润性癌细胞的细胞膜着色情况。结果分为（-）、（+）、（++）、（+++）。

（3）荧光原位杂交法（FISH）检测Her-2/neu基因：选择浸润性癌区域核大小一致、核边界完整、无重叠、绿色信号清晰的癌细胞，随机计数至少20个癌细胞核中的红色和绿色信号数目。计算比值（20个细胞核中红色信号总数/20个细胞核中绿色信号总数），结果分为阴性、阳性、临界值、无法判定。

因乳腺癌本身存在异质性，且受检测系统、抗体、检测方式等因素影响，检测结果可能存在一定的不一致性。因此，复检时应提供初检所用检测系统、检测方式（全自动、半自动、人工检测）、抗体名称及浓度、探针名称等。

乳腺癌病理报告内容及基本格式

病理号　　　病案号

姓名　　　　性别　　　年龄　　民族

病房　　　　送检医生　　　　　标本接收日期：

临床诊断：

标本类型：针吸□　腔镜□　切检□　保乳□　根治□　仿根治甲□/乙□　其他（　　）

大小：×　×　cm

皮肤：×　cm

肿瘤/病变部位：左□　右□

A 　B 　C 　D 　E 　C＇

a 　b 　c 　d 　e 　c＇

肿瘤/病变大小：

肉眼：×　×　cm；　　镜下：×　×　cm

乳头受累：无□　有□：大体/镜下（浸润性癌/原位癌/派杰病）

是否累及其他组织：无□　有□：大体/镜下皮肤脂肪胸壁胸肌

其他（　　)

原位癌成分：无□　有□（　%）

原位癌类型：导管原位癌小叶原位癌派杰氏病

导管原位癌：核分级：I II III；坏死：无□　有□

亚型：（粉刺筛状实性乳头微乳头平坦其他（　　）

小叶原位癌：亚型：经典粉刺大腺泡印戒其他（　　）

派杰氏病：导管内癌成分：无□　有□（　%）

浸润性癌成分：无□　有□（%）

镜下最大径：

组织学分型：

组织学分级：

化疗反应：

切缘：阴性：肿瘤距切缘最近距离cm

阳性：1．成分（浸润性癌原位癌不典型增生）

2．范围（　　）

淋巴管侵犯：（-）（±）（+）（++）（+++）无法评估

血管侵犯：（-）（±）（+）（++）（+++）无法评估

神经侵犯：（-）（±）（+）（++）（+++）无法评估

淋巴结：前哨：/；腋尖：/；锁下：/；后组：/；肌间：/；外侧组/；其他/。

淋巴结转移灶最大径cm

微小钙化：无□　有□（局部□　广泛□）

分布于：原位癌　浸润性癌　非肿瘤组织（　　）

其他病变：

病理诊断：

pTNM：

备注：

病理医师：　　　　年　　月　　日

注：

1．术中冷冻切片的切缘癌阳性是指标本的手术切离缘表面癌阳性；术后石蜡标本要标出癌组织距切离缘的距离。

2．术中冷冻切片在鉴别低级别原位癌与不典型增生存在一定困难，加之切缘的组织受电凝等影响使二者的鉴别困难增加，建议保乳手术标本冷冻切缘的不典型增生应做阳性处理，追加切缘至阴性为妥。

乳腺癌Her-2/neu FISH检测报告基本格式

病理号：

病案号：

FISH检测编号：

姓名　　　性别　　　年龄　　民族

病房　　　送检医生　　　送检材料　　　接收日期

病理诊断：

检测结果附图：

HE染色　　　　免疫组化染色

FISH　　　　　对照

共计数肿瘤细胞（　　）个；

Her-2基因拷贝数目总计（　　）个，每个细胞核平均Her-2拷贝数（　　）；

CEP17拷贝数目总计（　　）个，每个细胞核平均CEP17拷贝数（　　）；

Her-2/CEP17比值=（　　）

FISH检测结果：在以下相应（　　）内画“√”

比值<1.8（不扩增）阴性（　　）

比值=1.8～2.2(临界值)临界值（　　）

比值>2.2（扩增）阳性（　　）

无法判定（　　）

CEP17非整倍体：无□　有□　单体□　多体□（　　）

Her-2基因遗传异质性：无□　有□（　%）

Her-2基因扩增细胞的分布方式:片状□(　%）散在分布□(　%)

注：

1．如检测样本为针吸组织标本，建议行手术标本的FISH检测或复检。

2．如为片状扩增，应注明该区域Her-2/CEP17的比值。