乳腺导管内乳头状瘤

第五节　乳腺导管内乳头状瘤

导管内乳头状瘤为乳头溢液最常见的病因，有研究表明乳头溢液有35%～48%由导管内病变引起。患者常因自行发现内衣残留污渍而前来就诊，大导管内发生的乳头状瘤，乳头溢液发生率可达80%。中小导管内发生的乳头状瘤出现乳头溢液的概率较低，国外一项由Stout等人报道的乳头状瘤，其溢液发生率仅为10%～25%，该类病变常发生在多个中小导管，称为乳头状瘤病，该类患者就诊原因多为自行发现的乳腺肿块，根据其病灶的多少及发生的部位，可将其分为单发性—大导管内乳头状瘤及多发性—中、小导管内乳头状瘤两种。前者源于输乳管的壶腹部内，多为单发，位于乳晕下区，恶变者较少见；后者源于乳腺的末梢导管，常为多发，位于乳腺的周边区，此类较易发生恶变。发生于青春期后任何年龄的女性，经产妇多见，尤多发于40～50岁妇女。

■一、发病原因

发病原因目前尚不十分明确，多数学者认为与孕激素水平低下，雌激素水平增高有关，是雌激素异常刺激的结果。与乳腺囊性增生病的病因相同，几乎70%的导管内乳头状瘤是乳腺增生病的一种伴随病变。

■二、病理

（一）大体形态

大导管内乳头状瘤，瘤体位于乳头或乳晕下的大导管内，肿瘤直径一般为0.5～1.0cm，边界清楚，无纤维性包膜，多数为单发，少数可同时在几个大导管内发生，瘤体突出导管腔内，由许多细小的树枝突或乳头粘连在一起而形成“杨梅样”结节。结节有粗细、长短不同的蒂，也可无蒂，一般粗短的乳头状瘤纤维成分较多，切面呈灰白色，质地韧;细长且顶端呈颗粒状鲜红的乳头状瘤，质脆易出血，也易恶变。瘤体所在的部位导管扩张，内有浅黄色或棕色的液体存留，有时杂以黏液或血性液。中、小导管内乳头状瘤位于中小导管内，瘤体呈白色半透明小颗粒状，无蒂，附着于管壁上，大小不等，数量不一，组织较韧，上皮生长旺盛，属癌前病变，癌变率5%～10%。

（二）组织形态

由导管上皮细胞及间质增生形成的乳头状肿物突入由扩张导管围成的腔内，以纤维组织和血管构成乳头的轴心，外面被覆1～2层立方或柱状上皮细胞。根据乳头状瘤细胞分化的程度及间质细胞的多少，可将其分为以下三种类型。

1．纤维型管内乳头状瘤其特点为乳头粗短，间质内纤维组织层丰富，乳头的表面被覆的上皮多为立方或柱状，也可为上皮与肌上皮双层细胞。细胞排列整齐，分化良好，无异形性。由于瘤体内纤维组织成分较多，故称纤维型管内乳头状瘤，是临床上较为常见的一种。

2．腺型管内乳头状瘤导管增生的上皮细胞构成细小的乳头，反复分枝，迂曲，相互吻合形成不规则的腺样结构，间质内纤维组织较少，常呈细条索状夹杂在上皮细胞之间。

3．移行型管内乳头瘤其特点为导管上皮高度增生，形成乳头，突入管腔。增生的上皮为立方或低柱状上皮细胞，细胞排列均匀一致，无异形性，排列似移行上皮。Saphir认为本型既无间质又无腺样结构的实性细胞团，具有潜在的恶性。

■三、临床表现

（一）乳头溢液

约占就诊病人的80%，是导管内乳头状瘤的主要症状，病人往往在无意中发现内衣上有血迹。乳头溢液来自于乳管，为自溢性，常呈血性或浆液性。据Stout统计血性溢液占78%，浆液性溢液为22%。年轻女性的分泌物常为浆液性，而老年妇女多为浑浊或乳样液。因肿瘤组织脆弱，血管丰富，轻微的挤压即可引起出血或分泌物呈铁锈色，是导管内乳头状瘤呈血性乳头溢液的最常见原因。

乳头状瘤是否发生乳头溢液与乳头状瘤的类型和部位有关，发生在乳头中心部位的大导管内的乳头状瘤的乳头溢液症状最为常见。而当肿瘤位于乳腺边缘部分，在中小导管内或腺泡内者乳头溢液的发生较少见。对男性乳头溢液，应首先考虑为导管乳头状瘤，并高度警惕恶性的可能。有文献报道，如果年龄在45岁以上的乳头溢血性液伴有乳腺肿块，应考虑到导管乳头状瘤恶变的可能。

（二）疼痛

本病仅有少数病人有局部疼痛及压痛，常为乳腺导管扩张、导管内类脂样物质溢出及炎症所致。

（三）乳腺肿块

乳腺肿块是乳腺导管内乳头状瘤的主要体征。据国内文献报道，本病伴肿块者占66%～75%。触诊时可在乳头处、乳晕区或乳腺的中心处触及肿块，直径多在1～2cm，亦有小于1cm，或为3～7cm或更大者。单发性导管内乳头状瘤可因导管阻塞扩张而引起。触及质地较软、光滑且活动的肿块，有时在乳晕旁可触及放射状条索。如病人乳头溢液并触及小肿块，则95%的可能为导管内乳头状瘤。也有的病人扪不到肿块，仅在乳晕区触到几个点状结节，实则为病变所在部位。按压乳晕处的肿块，可见血性液自相应的腺导管的乳头流出，由于肿块主要是乳头状瘤出血淤积而成，肿块往往在按压后变小或消失。因此在体检检查时应轻轻按压肿块，以便留下部分血液，在手术时可根据乳头出血的相应乳管作标记，行乳腺区段切除。

病人就诊时主诉乳头溢出血性或棕色浆液性液体，时有时无，具有间歇性。在乳腺内可触及小肿块，可因挤压液体排出，肿块缩小或消失。体格检查时在乳晕内可扪及直径1cm左右的结节样肿块，伴有压痛。检查时用食指缘，沿乳管走行方向，自乳腺基底部向乳头方向轻轻按压，按顺时针走行逐一按压，可避免症状、体征的遗漏。可在相应的乳头输乳孔处，见到有血性或浆液性液体流出。根据这些特点，临床诊断多不困难，对可疑病例可采用以上方法检查确定诊断。

■四、诊断及鉴别诊断

（一）诊断

根据典型的乳头溢液性质及肿块特点，导管内乳头状瘤的诊断可基本确立。为避免导管内恶性病变的漏诊，须进行辅助检查以明确诊断。可选用的检查方法有钼靶摄片、B超、乳头溢液细胞学检查，选择性乳管造影，导管灌洗以及纤维乳管镜检查。

乳腺导管内乳头状瘤的诊断标准是：

①本病好发于中老年女性。

②乳头经常有红色或咖啡样分泌物溢出，或可于内衣上发现污渍。

③可在乳头乳晕部触及肿块，可移动，质地软，不与皮肤粘连，挤压肿块时可有血性、浆液血性或浆液性分泌物溢出。

④如无肿块扪及，但在乳晕区用食指尖沿顺时针方向挤压后，有乳头相应部位溢液者，亦可作出诊断。

⑤乳管镜检查或乳腺导管造影及分泌物涂片细胞学检查可最终明确诊断。

（二）鉴别诊断

导管内乳头状瘤临床上常与囊性增生病、导管扩张综合征、浸润性导管癌、导管内乳头状癌、Paget病等相鉴别。

1．乳腺囊性增生症本病溢液多为浆液性或黄绿色，临床上本病呈周期性疼痛，月经前疼痛明显，乳腺可扪及结节状物，质韧且压痛。乳腺导管造影无充盈缺损的表现。硬化型腺病表现为乳管及其分支变细，呈细线状；囊肿型表现为与导管相连的较大囊性扩张;小导管及腺泡性增生型表现为终末导管腺泡呈均匀的小囊状或串珠状扩张。

2．大导管或壶腹部炎症偶尔可见乳头溢液，多为脓血性，同时有明显炎症病史，溢液涂片细胞学检查，可见炎症细胞，诊断多不困难。

3．导管扩张症导管内乳头状瘤与导管扩张综合征的溢液期均可以乳头溢液为主要症状，但导管扩张综合征常伴有先天性乳头凹陷，溢液多为双侧多孔，性状可呈水样、乳汁样、浆液样、脓血性或血性；乳头状瘤与导管扩张综合征的肿块期均可见到乳晕下肿块，但后者的肿块常较前者为大，且肿块形状不规则，质地硬韧，可与皮肤粘连，常发生红肿疼痛，后期可发生溃破而流脓。乳腺导管造影显示导管突然中断，有规则的充盈缺损者，多为乳头状瘤；若较大导管呈明显扩张，导管粗细不均匀，失去正常规则的树枝状外形者，则多为导管扩张综合征。必要时可行肿块针吸细胞学检查或活组织病理检查。

4．乳头状癌乳头状癌肿块多位于乳腺中央或乳晕深处，或乳晕区以外的乳腺组织中，往往伴有乳头血性溢液，临床上易与导管内乳头状瘤相混淆，由于两者的临床表现及形态学特征都非常相似，故两者的鉴别诊断十分困难。一般认为，乳腺导管内乳头状瘤的溢液可为血性，亦可为浆液血性或浆液性；而乳头状癌的溢液则以血性者为多见，且多为单侧单孔。乳腺导管造影显示导管突然中断，断端呈光滑杯口状，近侧导管显示明显扩张，有时为圆形或卵圆形充盈缺损，导管柔软、光整者，多为导管内乳头状瘤；若断端不整齐，近侧导管轻度扩张，扭曲，排列紊乱，充盈缺损或完全性阻塞，导管失去自然柔软度而变得僵硬等，则多为导管内癌。溢液涂片细胞学检查乳头状癌可找到癌细胞。最终确立诊断则以病理诊断为准，而且应做石蜡切片，避免因冰冻切片的局限性造成假阴性或假阳性结果。

欲将两者区别开来，必须行病理学检查。显微镜下观察，乳头状瘤可见腺上皮、肌上皮两层细胞形成的乳头和排列规则的腺管细胞，无异形性，核分裂少见或缺如，往往伴有大汗腺样化生。乳头分支少，间质多且乳头较粗大，可融合成复杂的腺样结构。而乳头状癌则相反，细胞异形明显，核分裂常见，邻近乳腺组织内一般无硬化性腺病，癌细胞内可见筛状结构。

5．Paget病Paget病虽起于乳头处的大导管，但乳头表面有湿疹样改变，而且皮肤增厚，常伴有乳头刺痛、瘙痒和烧灼感等症状。增厚的皮肤往往与正常组织分界清楚，血性分泌物不多，故易鉴别，但最后还须经病理确诊。

■五、辅助检查

（一）钼靶

钼靶检查对恶性病变具有较高的敏感度，但对于乳头溢液的患者，其敏感度明显下降。国外有研究表明钼靶对于乳头溢液患者中恶性病变的敏感度仅57%，国内研究显示钼靶对乳头溢液中导管内乳头状瘤的检出率也较低。可能的原因为国内女性乳腺较小，较致密，乳晕区乳腺组织丰富，导管内病变病灶较小，钼靶摄片难以发现。

（二）B超

超声检查较钼靶可提高检出率，并可鉴别接近乳头处的导管内乳头状瘤和恶性病变，国内有研究表明超声对导管内乳头状瘤的检出率为69%。临床上对于钼靶或B超检查怀疑恶性的病变，建议行病理活检。

（三）乳头溢液细胞学检查

乳头溢液细胞学检查对恶性病变的检出率并不高。国外有研究表明在1009例乳头溢液的患者中，细胞学检查对于恶性病变的敏感度仅仅为34.6%，这可能与乳头溢液中脱落的导管上皮细胞的量较少有关。

（四）乳管造影

这是一种能协助诊断而又安全可靠的方法为乳头找准溢液乳管，注入造影剂并进行钼靶摄片。正常的乳管在造影下的表现为自乳头向内逐渐分支变细，呈树枝状。根据分支的位置，可将乳管分为：一级乳管，二级乳管，三级乳管，肿瘤常发于一级乳管和二级乳管内。正常的乳管在造影下管壁光滑，分支走向平滑自然，病变导管在造影下表现为单个或多个的充盈缺损，可有远端导管的扩张，或导管梗阻等，但管壁仍光滑，无浸润现象。国外有研究表明，导管的充盈缺损或中断对于乳头状瘤或癌具有较高的阳性检出率。国内也有研究表明在45例导管内乳头状瘤患者中，乳管造影的检出率为91.1%。同时造影的另一优点在于随后进行指定病变部位的导管切除对年轻女性的泌乳功能是一种保护。

（五）纤维导管镜检查

纤维导管镜检查为导管内乳头状瘤以及导管内恶性病变确诊的绝佳工具，纤维导管镜检查使得医师可以直接观察病变导管，并可进行取活检。方法为先定位溢液乳管，以8号，9号，10号至12号探针依次扩张溢液乳管，达到满意扩张度后插入内镜探头，在扩张乳管的过程中，一些患者可能出现应激性的乳管括约肌的紧张导致无法顺利扩张乳管，此时可以平头针注入少量1%利多卡因或地卡因松弛括约肌，常可收到较好的效果。操作过程中，以生理盐水冲洗管腔，可以起到一定的清洁作用，也可以保持乳管的扩张，方便检查。正常乳管在直视下管壁粘膜光滑呈粉红色，可见微血管以及环状的乳管结构以及清晰的导管分支。导管内乳头状瘤在直视下可呈红白黄相间，呈乳头状突出于管腔内。有些导管内乳头状瘤患者导管内可见絮状分泌物以及红色的管壁，这些是由炎症引起的反应。在国外的一项对415例乳头溢液的患者进行纤维导管内镜检查的研究中，成功明确了166例（40%）导管内病变，而乳头溢液中，35%～48%是因为导管内病变引起，这两者的符合证明了纤维导管镜对导管内病变的良好检出率。在166例患者中，有11例最后诊断为导管内癌，而导管镜怀疑8例，敏感性为73%，特异性99%。其他一些研究也提示导管镜不仅对导管内乳头状瘤有较高的检出率，对导管内恶性病变也有较好的敏感性及特异性（图4-5-1）。

图4-5-1　乳腺纤维导管镜（a正常导管；b导管扩张；c，d导管占位）

（六）导管灌洗术

导管灌洗术可在行导管镜检查时同时进行，可获取大量的细胞以进行细胞学检查。有文献报道平均每个导管灌洗获得的细胞数可达5000个左右，这将大大提高细胞学敏感性及特异性，在这项研究中，敏感性达到64%，特异性近100%。另一项国外的研究中，诊断敏感性为50%，特异性为94.3%。由此可见，纤维导管镜及导管灌洗术为外科医生对导管内病变的定性及定位提供了准确可靠的临床证据。

■六、治疗

乳腺导管内乳头状瘤最有效的方法是手术治疗，药物治疗通常只能减轻症状。手术是本病的首选治疗方法。术前均应行乳导管造影检查，以明确病变的性质及定位。术后宜做石蜡切片检查，因为冰冻切片检查在辨别乳腺导管内乳头状瘤和乳头状癌时最困难，两者常易发生混淆，故不宜以冰冻切片表现为恶性依据而行乳腺根治术。如果为单发的乳腺导管内乳头状瘤，手术时将病变的导管系统切除即可；如果为多发的乳腺导管内乳头状瘤，因其较易发生恶变，则宜行乳腺区段切除，即将病变导管及其周围的乳腺组织一并切除。对于那些年龄在50岁以上者，造影显示为多发的乳腺导管内乳头状瘤，或经病理检查发现有导管上皮增生活跃甚至已有上皮不典型性改变者，则宜行乳腺单纯切除，以防生癌变。

（一）乳腺区段切除术

适宜于单管溢液的乳腺内乳头状瘤。术前先在溢液的导管开口处注入2%亚甲蓝溶液行导管造影，以便术中辨认受累导管，或术中用细针插入溢液导管作引导。术前两天不要挤压乳腺，以免导管内积液排尽，术中不易辨认溢液导管。切除病变导管及其周围的乳腺组织，注意切除范围要足够大，不要留下病变，以免复发。采用乳晕弧形切口，术后瘢痕不明显，仅在乳晕处留有浅褐色条纹，使术后乳腺外观满意。

(二)经皮下乳腺切除术

适宜于多管溢液的导管内乳头状瘤；或临床仅有乳头溢液，而未扪及乳内肿块；术前不能病变定位，术中又不能找到病灶；对年龄较大，溢液细胞学检查疑为恶性者，可行经皮下全乳切除术或乳腺单纯切除术。术后病理报告为癌，再行放疗及化疗等综合治疗。

（三）手术注意

①切口设计一定要根据术前的X线造影立体定位结果，了解病变所在导管的走向，以确保切口离病变位置的距离最短，便于充分显露，以减少手术的难度。②要准确寻找到溢液导管的开口，插入钝头探针，防止插入非病变导管，尤其是在乳头有凹陷或马口状乳头时，更要仔细。③避免暴力插入以防止造成假道，同时推注亚甲蓝时防止用力过猛，以免胀破导管，亚甲蓝外溢而污染术野。④分离解剖乳头下病变导管时，要游离到乳头真皮处，并在此结扎切断，否则术后易复发或残留病变。因近乳头开口处的乳管是乳头状瘤的好发部位。本组中有3例患者因乳头溢液于外院手术治疗，术后半个月至2个月原乳管溢液复发。该3例术中发现为乳头下残留导管内有瘤体所致。⑤术中游离蓝染乳管及切除蓝染腺叶时，要小心、不要分破，以防染料外溢污染术野，给手术造成困难。一旦发生，应适当扩大切除范围，以保证切除病变导管。⑥该手术切口属于I类切口，术后宜预防性应用抗生素3d，以防切口感染；因感染后容易形成乳管栓而经久不愈。⑦伴有导管上皮增生活跃及非典型增生而未行腺体单纯切除者，术后应给予他莫昔分治疗3个月，并注意定期检查。⑧对于伴有非典型增生和发生癌变者，尤其对较年轻的患者，其术式的选择必须充分征求患者及其家属的意见。

■七、预后

本病是一种良性疾病，是否会发生恶变尚有争议。曾有文献报道对208例乳腺导管内乳头状瘤病人追踪5～18年，未见恶变成癌。Haagesen等对427例导管乳头状瘤病人随访，1～22年仅有2例恶变，他们认为乳腺导管内乳头状瘤是良性病变，是独立起源的，不应视为癌前病变。但Geschicketer、Buh-Jorgensen等则认为，乳腺导管内乳头状瘤，是一种潜在的恶性肿瘤，他们对72例病人的观察中，19例导管内乳头状瘤与癌并存。国内文献报道的一般恶变率为6%～8%。

Kraus等(1962年)认为，位居乳晕区的大导管的乳头状瘤多为单发，且甚少恶变，而Carter(1927)认为，位居乳晕区外的中小导管内的乳头状瘤，常为多发，较易恶变。有报道其恶变率占1/3。Haagensen(1971)通过临床观察认为本病是癌前病变。1988年有文献报道并分析了144例本病，单发为120例，癌变占5%，多发为24例，恶变率为8.3%。因此认为，导管内乳头状瘤无论发生于大、中、小导管内，都有一定的恶变几率。一般认为多发性导管内乳头状瘤病生物学特性倾向恶变，故称癌前期病变。Kraus等(1962年)在文章中反复指出，乳头状瘤癌变一般恶性度较低，生长缓慢，但因处理不当而致复发或转移，造成不良后果并非少见。因此，慎重采取治疗措施甚为重要。