男性乳腺癌最明显的征兆

第十节　男性乳腺癌

男性乳腺癌较为罕见，与女性乳腺癌之比均为l∶100。1972年Crichlow曾收集20世纪以来之文献报道，共得2219例。我国乳腺癌协作组曾复习国内13所医院10年间之病例，共有113例。沈镇宙曾报道手术病例22例。浙江省肿瘤医院自1963～1982年20年间共有43例接受手术治疗，占同期外科住院乳腺癌病例的2.3%。

男性乳腺癌的许多方面目前仍是有争议的，比如他们是否和女性一样有相同的风险因素，他们的治疗方式是否应和女性乳腺癌相同。一些研究断定男性乳腺癌的预后常比女性的差，造成的因素可能是男性乳腺癌的发病平均年龄比女性的大，发现时的分期比较晚的缘故，和女性例行的乳腺自我检查以及乳腺X线摄影检查等不同，这些几乎都不会发生在男性的群体里。当把相同分期的男女性乳腺癌患者作对比时，其病后的五年、十年生存率基本相同。

■一、流行病学

世界不同地区的男性乳腺癌发病率有所不同，欧盟国家的年发病率仅为1/10万，而非洲的乌干达和赞比亚则高达5%～15%，这种差异是因为非洲地区某些传染病流行，导致肝功受损后发生高雄性激素血症所致；相对比日本的发病率低5%，该国女性乳癌也发病较少。在美国和以色列居住过的犹太人男子年发病率也较高，达20%～30%。关于男性乳腺癌的死亡率，近二十年来欧洲较稳定。而美国有所升高，这与年龄老化有关。

■二、病因学与危险因素

1．遗传因素约有2.5%～20%的男性乳腺癌有直系亲属的家族史，这可能是BRCA-1和BRCA-2等高穿透性癌基因突变的结果;而更多见的是低穿透性癌基因突变。在女性乳腺癌中，约有5%～10%具有常染色体遗传性，特别是BRCA-1和BRCA-2基因的突变。而男性乳腺癌则为4%和40%。其中BRCA-2家系比BRCA-2家系更高些。如美国加州一组54例男性乳腺癌，无BRCA-1突变者，但BRCA-2突变者有2例，占4%。另一组英国的94例男性乳腺癌，无BRCA-1突变，BRCA-2突变则有2例。Palli使用BRCA测定方法对男性乳腺癌进行分析，发现23例男性乳腺癌中，4例是BRCA基因携带者。以皮肤、黏膜、乳腺和甲状腺的多发错构瘤为特点的Cowden综合征，在女性乳腺癌中约有25%～50%在其终生某一时段会出现，但男性乳腺癌中仅有2例报告。以往认为的BRCA-1和BRCA-2中的一种可修复DNA的酶—CHEK₂与男性乳腺癌关系密切，但近年的研究已经否认了这种观点。

2．职业男性乳腺癌与一些职业因素有关，如大卡车司机易患此病，在热环境中作业易患男性乳腺癌，如钢铁业、肥皂和香水制造业的工人，可能因高温环境容易损伤睾丸功能，雄激素水平下降导致男性乳腺癌发生。暴露在汽油环境下也易患，在一组对照病例12 880例中的230例男性乳腺癌分析研究中，发现做汽油工作3个月以上的男子，其男性乳腺癌发生危险率比对照组男性高出2.5倍。至于接触高强磁场工作是否有易患男性乳腺癌的危险尚无定论，Loomis报道250例男性乳腺癌患者，有4例曾在高强磁场中工作，但3例已超过65岁。

3．内分泌危险因素增加外源性雌激素可引起男性乳腺癌，有报道使用雌激素治疗前列腺癌发生乳腺癌者。Klinefelter综合征患者易于患男性乳腺癌，其染色体核型增加了一个X染色体，使正常的46XY核型变成47XY，此种患者可有睾丸萎缩、乳腺增生、睾丸酮浓度下降等表现，其男性乳腺癌发生率较46XY男性高出20～50倍之多。瑞典一组93例男性乳腺癌报道中，有7.5%多出一个X染色体。另有报告Klinefelter综合征时，男性乳腺癌的死亡率与女性乳腺癌相同。肥胖也是男性雌激素增高的常见原因，其结果是易于患男性乳腺癌。Johnson报道178例非常肥胖男性发生乳腺癌的比率，比对照组高出2～3倍。其他能引起睾丸萎缩的因素有20岁以后患麻疹、先天性睾丸未降(比正常人危险高出12倍)、先天性腹股沟疝、单侧或双侧睾丸切除等。

4．泌乳素泌乳素是女性乳腺发育中所必需的激素，如果泌乳素的合成受到抑制可阻碍乳腺癌的发生。在一组59例女性乳腺癌中，有83%可测得泌乳素受体，而男性乳腺癌中，每3例有1例测得泌乳素受体。但有报告显示，男性乳腺癌中会出现高泌乳素血症，主要因为垂体腺瘤所致。

5．饮酒许多研究提示，女性酗酒易于发生乳腺癌，在男性乳腺癌中尚无此类报道。但男性肝硬化患者则好发男性乳腺癌，丹麦一组临床研究中，发现11 642男性酒精性肝硬化患者中，随诊3～4年后患男性乳腺癌的比正常人群高出4倍。

6．放射线接触史暴露于放射线可增加患乳腺癌的危险，无论是诊断还是治疗，如反复长期暴露于放射线中是危险的。据45 880男性遭原子弹袭过的幸存者统计，其男性乳腺癌发生的危险增加18倍。还有报告使用放射线治疗单侧男子乳腺和胸腺肿大，亦会在以后的过程中发生男性乳腺癌。

7．男子女性型乳腺(Gyneccmastia)男性在青春期常发生男子女性型乳腺，随后会衰退一段时期，但有的在中晚年又会发展。迄今尚无确切的资料证实男子女性型乳腺与男性乳腺癌有明显联系。但组织学资料显示，在男性乳腺癌的病理学标本中，男子女性型乳腺占27%，而尸检中发现率高达40%～55%。

■三、组织病理学

因为男性乳腺组织是已退化的原基组织，除非体内的内源性或外源性雌激素浓度增高，不然它不常分化成小叶。因此造成了男性乳癌的主要组织学构型是病变侵犯导管，这占到整个男性乳腺癌的90%以上，而侵袭性乳头状瘤和髓样病变较罕见。在一组大量病例的肿瘤组织学分级的分析中，Ⅰ级占12%～20%，Ⅱ级占17%～33%。还有一些呈现神经内分泌性分化，这有助于术前细胞学诊断。男性乳腺小叶腺癌不仅见于Klinefelter综合征患者中，也见于基因正常的男性，尽管是并未暴露于放射线或无男子女性型乳腺病变者。至于小叶原位癌则很罕见，而导管原位癌则稍常见，占所有男性乳腺癌的10%左右。对大宗病例研究发现，男性乳腺癌患者的雌激素受体阳性者多达90%以上，其中92%～96%是孕酮受体阳性者。在研究有关Her-2时还发现。30%男性乳腺癌患者均有Her-2过度表达的情况。

■四、临床特点

男性乳腺癌常见症状如同女性，最常见是无痛性乳腺肿块，单独存在或伴其他症状25%，肿块疼痛的仅占5%。首发症状以乳晕下及其周围无痛性肿块为最常见，常单侧，左侧稍多于右侧，肿块体积常较小(直径约0.5cm～6.5cm不等)，边界不清，质地较硬，生长缓慢。由于男性乳腺退化，常累及乳头和乳晕处皮肤，产生乳头湿疹、凹陷、退缩、溃疡，且乳头和乳晕下有丰富的淋巴管网，易早期侵犯胸肌及区域淋巴结，可与皮肤胸肌粘连，预后一般较女性乳腺癌为差。男性乳腺癌的乳头受侵常在早期，乳头收缩占9%，乳头溢液占6%，乳头溃疡形成占6%。男性Paget病较罕见。由于男性乳腺癌较少见，患者和医生均缺乏警觉，致使许多患者延误诊断，如在40年代的一组病例统计，平均延误诊断29个月，至50年代降至21个月，90年代又下降到6～10个月。最近一组病例分析显示，在诊断时对患者按TNM分期，Ⅰ期占37%，Ⅱ期21%，Ⅲ期33%，Ⅳ期9%，由此可看出，约40%以上的男性乳腺癌患者在诊断时已经达到Ⅲ、Ⅳ期，故其预后比女性乳腺癌还差。许多病例还会在早期沿胸壁扩散，加重病情。从病理分类看，95%是浸润性导管癌，其中Ⅰ级20%，Ⅱ级55%，Ⅲ级25%。导管原位癌仅10%，这也可看出男性乳腺癌常属中晚期。

■五、特殊检查

乳腺肿块穿刺活检简单快速，确诊率较高，X线片主要表现为不规则肿块阴影，多远离乳头呈偏心位，边缘不规则呈毛刺状伸展，密度不均，肿块内或外部多有数量不等、分布不均的微细钙化点；红外热像图、B超、CT及生物、生化标志物、免疫组化诊断技术的应用等对提高诊断率有一定帮助。近年来，前哨淋巴结活检(SNB)成为早期诊断乳癌转移的一大热点，细胞角蛋白CK19较常规病理切片更能准确诊断前哨淋巴结的转移状态。乳癌组织内微血管生长程度与肿瘤的生长和转移关系密切，微血管密度可作为其诊断及预后评估指标之一。抗凋亡基因bag- 1在乳癌组织中高表达，与肿瘤的临床分期、病理分型无关，可作为早期诊断的生物标记。值得注意的是，乳癌早期诊断不能完全依靠先进仪器的应用，物理检查及自我检查是非常有效和重要的。

■六、诊断与鉴别诊断

由于男性对乳腺疾病的自我检查意识差，男性乳腺癌的诊断常被他们自己延误。绝大多数男性乳腺癌患者是以发现乳腺肿块就诊的。

大多数男性乳腺癌可使用三联方法进行诊断，即乳腺X线摄片、超声检查和病理检查，后者有两种具体方式:一是细针穿刺抽吸行细胞学检查；一是穿刺切割行组织学检查。第二种方式更为可取，因它可明确诊断侵袭性乳腺癌。如在细胞学检查中发现恶性肿瘤细胞，这时考虑导管原位癌的可能性大于侵袭性癌，而这两者的治疗策略各不相同。X线摄片检查是对男性乳腺癌有效的诊断技术，其敏感率为92%，特异性率为90%，发现的肿块边缘常可分辨，但不管如何，对发现的任何实体瘤均需进一步深入研究。在男性乳腺癌中，微小的钙化灶较女性为少见。超声检查时，侵袭性癌的表现是出现实体性瘤，就应对每一实体性病灶均行病理学活检。如果超声检查发现复合性囊性病变，而应疑及恶性肿瘤而进行活检。由于普遍对女性乳腺癌临床特性的关注，使女性乳腺癌比男性乳腺癌的诊出率高25%左右，所以对任何男性乳腺肿块均应提高警惕，以期早期确诊。

1．临床表现

（1）男性乳腺癌发病的年龄比女性乳腺癌患者的年龄略大，35岁以下发生的极为罕见。

（2）乳腺肿块单侧发生，以较快的速度长大，质硬，边界不清楚，活动度不大，形状不规则，表面不平整，多发生在乳晕部位，时常引起被覆的皮肤有凹陷。与皮肤和(或)胸肌固定，并易发生癌性溃疡。有少数的人可以有肿块疼痛。肿块一般比女性乳腺癌小，多数发现时直径在3cm之内。

（3）部分可以有乳头溢液，可以是血性的，也可以是浆液性的。

（4）腋下淋巴结肿大比女性乳腺癌患者更常见，有一半的患者会在初诊时即被发现有腋下淋巴结的肿大。

（5）大约有4%～17%的男性乳腺癌患者在他们初诊时就已经发生了远处转移。

2．鉴别诊断在男性乳腺中，良性肿瘤更为罕见，故主要与男性乳腺发育相鉴别，后者肿块常较软，边界清楚，乳腺多呈均匀性增大，但亦可呈—个或多个散在小结节，乳头溢液极罕见。

■七、治疗

1．外科治疗如同女性乳腺癌一样，20世纪对男性乳腺癌局部病灶的标准外科治疗方法是根治性乳癌切除术，但时至今日，这种术式可以改为损伤较少的改良根治术或单纯乳腺切除术，也未降低患者的生存率。对于男性侵袭性乳腺癌，应行腋窝淋巴结清扫术，临床上常使用哨兵淋巴结活检来证实临床诊断为腋窝淋巴结阴性患者的真实情况，这样可降低并发症。哨兵淋巴结活检术可能成为将来对于临床认为腋窝淋巴结阴性患者的标准检查方法。

2．放射治疗男性乳腺癌需要辅助性局部区域放疗的比例多于女性，因为其局部侵袭性更为严重。但尚需资料证实男性乳腺癌各分期放疗的指征与女性有何差异。在女性乳腺癌的治疗中已证实，乳癌根治术后辅助放疗，可降低局部复发率达2/3，且能改善长期生存率。回顾性研究还显示男性乳腺癌接受放疗有较好的效果，可使局部区域的5年复发率降至3%～20%，但对死亡率的影响尚小。对乳腺癌患者胸壁和淋巴结放疗的指征是:大的肿瘤侵及皮肤、皮下脂肪组织和胸大肌、腋窝淋巴结受累等。此外有些会影响复发的因素存在，也是放疗的指征，如大体所见为多发病灶，病理学分级较差，肿瘤增殖率高，肿瘤周围血管内侵犯等。放疗的另一重要指征是乳腺切除术的切缘已受侵。男性乳腺癌的放疗剂量如同女性一样，总量一般为50Gy，分25次照射，放射线应穿透胸壁，包括手术切口的皮肤、皮下组织和肌肉等。放疗时必须防止射线对心肺的损害，以防长期照射引起的心血管疾病。男性乳腺癌的年龄一般高于女性乳腺癌，其心肺功能较差，所以在放疗时更需留意。

3．化疗男性乳腺癌的化疗方案基本和女性相同。若是III期乳腺癌，有皮肤或胸壁的浸润(这在男性乳腺癌中常见)，应考虑在有病理结果的基础上先行诱导化疗，或酌情考虑放疗，待肿块的粘连有所缓解和局限后再手术。

4．内分泌治疗男性乳腺癌的内分泌治疗有去势治疗和内分泌药物治疗。去势治疗包括：

（1）双睾丸切除术：对晚期乳腺癌的患者使用，可使43%的患者症状缓解，其症状缓解率达60%～83%，且平均缓解期为27个月，它不只用于激素依赖型的乳腺癌患者，激素非依赖型的患者在睾丸切除后也有31%的症状缓解率。

（2）双肾上腺切除术：是对激素敏感型的男性乳腺癌，在双睾丸切除术后病情缓解，而再次复发或转移所选用的第二线内分泌疗法，目前由于内分泌药物治疗的缘故已经很少使用。

（3）内分泌药物治疗：主要对雌激素受体阳性的男性患者进行，其有效率可达80%以上，和女性乳腺癌一样，三苯氧胺是首选的内分泌治疗药物，它的疗效是已经得到证实的。在报道中指出，凡使用三苯氧胺的II期和可以手术的III期男性乳腺癌患者，其五年生存率有61%，而没有使用三苯氧胺的则只有44%。三苯氧胺在男性乳腺癌中可使用在任何年龄段，它的副作用较轻，包括有：脱发、皮疹、阳痿、性欲降低、体重增加、潮热、情绪改变、抑郁、失眠，或静脉血凝结等，这些症状不是每个人都有，有些患者也可以基本无副反应出现。

有约18%～54%的男性乳腺癌患者在他们被诊断为乳腺癌，接受治疗的过程中会发现远处的转移灶。普遍认为男性乳腺癌的预后不好的原因，主要在于对本病的认识程度不够，以致延误了就诊时间，病变的分期相对较晚所致。也与它的组织学类型以非特殊类型的浸润性导管癌为多有关。

5．进展性疾病的治疗过去半个世纪，激素治疗一直用于转移性男性乳腺癌，最开始都使用睾丸切除、肾上腺切除和垂体切除术等。如Farrow等在1942年介绍睾丸切除术后，一直是治疗男性乳腺癌进展性疾病的标准治疗方法。在一组477例资料中，对睾丸切除有良好反应的占55%，肾上腺切除占80%，垂体切除占56%。以后逐渐认识到内分泌治疗仅对激素受体阳性者有效，而年龄不是主要因素。随后出现了三苯氧胺治疗。使用的药物也不断发展，如类固醇药物，大剂量黄体酮、氨鲁米特和三苯氧胺，芳香酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑有着更好的疗效。另一种治疗进展性疾病的方法是全身化疗，但仅作为二线治疗，反应率仅13%，而FAC方案化疗高达67%。

■八、预后及其影响因素

腋窝淋巴结转移状况、肿瘤大小对男性乳腺癌的预后有显著影响。Guinee收集了参加国际病人资料交流系统的11家癌症中心的男性乳腺癌病例。结果显示:腋窝淋巴结阴性者、1～3枚阳性者、≥4枚阳性者的10年生存率分别为84%、44%、14%，5年生存率分别为90%、73%、55%，淋巴结阳性≥4枚者死于乳腺癌的危险性是淋巴结阴性者的6.75倍，认为腋窝淋巴结转移状况是最有价值的预后指标。Pivot等报道男性乳腺癌肿块＜2cm和＞5cm的淋巴结阳性率分别为45%、100%，肿块大小与深部肌肉和皮肤乳头受侵有明显关系，肿瘤直径＜1cm者、1～4cm者、＞4cm者5年生存率分别为94%、80%、40%。此外，其预后还与肿瘤病理类型、临床分期、生长部位、病程、治疗方式、病人状况(年龄、身体状况、心理素质等)等因素有一定关系。