乳腺癌化疗概论

第一节　乳腺癌化疗概论

乳腺癌化疗的目的是杀灭血液及脏器内的亚临床微小转移灶，从而降低局部复发或远处转移的机会，或推迟局部复发或远处转移的时间，并达到提高患者生存率和延长生存期的目的。另外如局部晚期的患者也可先行化疗，尽量争取手术机会，待肿块缩小后再行手术治疗。对于转移性乳腺癌，解救化疗不但可延长患者的生存期，还可缓解肿瘤导致的相关症状。但由于化疗方案本身对患者可产生一定的毒性，因此，如何平衡取舍化疗方案的疗效和毒性，也就成为联合化疗和序贯化疗主要关注的问题。

化学治疗作为治疗乳腺癌的主要治疗手段之一，强调全身性治疗有别于局部的治疗（外科手术+放射治疗）。乳腺癌化学治疗历史较短。19世纪晚期，Halsted提出乳腺癌是局部浸润和淋巴结转移所致的局部病变。20世纪50年代的动物实验和1966年左右开始的术后辅助全身疗法的临床研究表明，乳腺癌手术时有微小癌灶隐藏在身体各部位，可能引起远处播散。随着对乳腺癌生物学特性的研究，Fisher认为乳腺癌为全身性疾病的学说逐渐被人们接受，1988年早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）公开发表确认全身化疗对乳腺癌患者的预后有明显改善作用，早期系统治疗能延长病人生存期。

■一、乳腺癌化疗的历史概述

1958年美国乳腺癌与大肠癌辅助治疗项目组（NSABP）接受了第一例抗癌药作为乳腺癌术后辅助全身治疗的尝试，20世纪60年代末以淋巴结转移阳性的乳腺癌患者作为对象应用CMF（环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶）方案的辅助全身化疗广泛使用奠定了乳腺癌化疗的基础。20世纪80年代以阿霉素为主联合化疗方案进入临床，提高全身化疗疗效，术前应用新辅助化疗使保乳疗法适应证扩大，20世纪80年代后期随着泰素（Taxol、Paelitaxel）泰素帝（Taxotere、Docetaxel）、去甲长春花碱(Vinorelbine NVB)、卡培他滨(Capecitabine)、吉西他滨(Geceitabine)等新药的研制，单药治疗乳腺癌取得了令人满意的疗效，20世纪90年代的自体骨髓移植（ABMT）、外周血干细胞输注（PBPC）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的支持下，开始对高危复发及转移性乳腺癌患者进行大剂量化疗和新近的基因靶向治疗。

■二、乳腺癌化疗分类

（一）新辅助化疗

20世纪50年代Fisher在研究发现，许多患者事实上在诊断为乳腺癌的同时就已存在微小的远处转移称灶。因此认为乳腺癌一开始就是一个全身性疾病。此后一种把局部与全身结合起来用于原发性乳腺癌治疗的新概念发展起来，并逐渐成为潮流。

1982年Frel提出新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy）的概念，即术前给予2～4周期化疗，继而手术。通过深入研究，认为理论上新辅助化疗有以下几个优点：①消灭微小转移灶；②有可能防止耐药株的形成；③缩小肿瘤，便于手术；④化疗后根据临床和病理上的反应情况可判断预后，并为进一步选择合适的治疗方案提供依据；⑤降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。其缺点是如果治疗无效，则可能延误患者的手术治疗时间。

常用的化疗方案为CMF（环磷酰胺CTX、甲氨喋呤MTX、氟脲嘧啶5-FU），CAF（环磷酰胺CTX、表阿霉素EPI/吡柔比星THP、氟脲嘧啶5-FU），CAP（环磷酰胺CTX、表阿霉素EPI/吡柔比星、顺铂DDP/卡铂CBP），及含紫杉类药物的联合方案。大量研究已证实，多药联合化疗在降低原发乳腺癌的复发和死亡率上优于单药化疗。

CMF方案拥有30年历史，目前已证实基于蒽环类药物的化疗方案在疗效上优于经典的CMF方案。然而更多的学者主张不要过早地遗弃经典的CMF方案，对于那些应用蒽环类药物可能增加心脏毒性的人群，或者既往已经用过蒽环类药物治疗的人群，CMF可能是最好的辅助治疗方案。

（二）术后辅助化疗

乳腺癌的术后辅助化疗始于20多年以前，迄今已经完成100多组前瞻性随机临床实验，研究证明乳腺癌术后辅助化疗能明显延长病人的无瘤生存期和总生存期。

乳腺癌术后辅助化疗的常用方案有CMF以及含蒽环类药的联合方案。近年来，由于许多协作研究表明含蒽环类药方案（CAF、PAC、AC）优先于CMF方案，目前已趋向于使用含蒽环类药的方案，已经成为乳腺癌化疗的基础用药。随着紫杉类药物（紫杉醇、泰索帝）的问世，紫杉类药物目前已经成为乳腺癌化疗中的一个重要突破，紫杉类药单药有效率30%～60%，含紫杉类药方案的联合用药有的效率：DOC（泰素帝）＋DDP为46%。

因此，当前一种比较合理的措施是：对于低危复发转移者可选用CMF方案化疗，而对高危复发转移者则推荐含蒽环类药物的方案或含紫杉类药物的方案。

辅助治疗期限目前认为术后3～6个月为宜，一般给予4～6个周期化疗，延长化疗时间或给予更多的周期化疗并不能提高疗效。

■三、乳腺癌的综合治疗原则

对乳腺癌治疗多采用综合治疗，包括手术切除、放射治疗、化学治疗、内分泌治疗基因免疫治疗，在综合治疗中化学治疗日趋重要，现将乳腺癌各期综合治疗原则介绍如下：

0期：(Tis N₀M₀)包括导管内癌、小叶原位癌、乳头派杰氏病（Paget）、原发癌局部切除手术合并放疗或全乳切除术，不考虑全身治疗。

I期：①行乳腺癌改良根治术或保乳手术并治疗。②非浸润癌术后不行全身治疗。③腋窝无淋巴结转移绝经前受体阴性者不作辅助化疗，受体阳性者行内分泌治疗。由于I期乳腺癌患者5年生存率为85%，仍有15%患者出现远处转移，所以对有高危因素者应采用术后辅助治疗。④绝经后患者行辅助内分泌治疗，原发肿瘤位于乳房内象限或中线者行内乳区照射。

Ⅱ期、Ⅲa期：术前新辅助化疗或根治性放疗，根治性手术，术后2～4周内行术后辅助化疗和放疗。①腋窝淋巴结阳性绝经前患者不论受体情况均采用辅助化疗。②绝经后受体阴性者采用辅助化疗，受体阳性者选用内分泌治疗联合辅助化疗。

Ⅲb期:术前新辅助化疗或放疗争取原发灶缩小达部分缓解以后，行根治性切除术或乳腺单纯切除加腋窝淋巴结清扫，术后行放疗、化疗、内分泌治疗。

Ⅳ期：以去势疗法、补充激素疗法和化疗为主，辅以局部放疗。绝经前患者首选卵巢切除，绝经后患者应用内分泌治疗。对于病情发展快、激素受体阴性、内分泌治疗呈原发或继发性拮抗的患者采用全身治疗。

■四、乳腺癌化疗疗效的生物预测指标

通过检测肿瘤或宿主的某些生物学指标来预测乳腺癌对化疗或者化疗方案的敏感性，是合理指导术后辅助治疗以及提高疗效的有效途径。Her-2是目前少数几个已在临床应用的化疗疗效指标。Her-2高表达的乳腺癌对蒽环类药物较敏感，而对CMF方案不敏感，另一个可能的预测指标为p53，已有临床数据揭示含有突变型p53的乳腺癌对泰素敏感而对蒽环类药物相对不敏感。其他一些可能具有预测价值的生物学因子及其相关的化疗方案，例如：拓扑异构酶Ⅱ对蒽环类药物，胸苷酸合成酶与二氢吡啶脱氢酶对氟脲嘧啶等在实验动物模型上已得到证实，有待进一步的临床证实。而另一些如微管相关蛋白预测泰素的敏感性，以及Ki-67和p27等对比化疗的预测价值尚处在实验研究的起步阶段。目前许多临床研究引入了DNA芯片技术，这样为我们提供了一个新途径，即通过筛选上千种基因的变化来找出具有预测化疗疗效作用的生物学基础。