第五节 乳腺癌常用化疗药物
■一、紫杉类化疗药：Paclitaxel
（一）药理
紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的唯一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。1963年美国化学家瓦尼（M.C.Wani）和沃尔（Monre E.Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
分子结构为：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]。紫杉醇为无臭，无味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。
紫杉醇属有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素（Spindle poison），和目前常用的化疗药作用机理不同，它是诱导和促进微管的装配，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，使癌细胞复制受阻断而死亡。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。同位素示踪表明，紫杉醇只结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。
静脉给予紫杉醇，药—时曲线呈二室模型。蛋白结合率89%～98%。主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外（＞90%）。经肾清除只占总清除的1%～8%，紫杉醇在肝肾功能不全的病人体内代谢尚不明确。有资料证明顺铂后给予本品，本品清除率大约降低30%，骨髓毒性较为严重。同时应用酮康唑影响本品的代谢。如药物过量尚无相应的解毒药，对于用药过量最主要的是预防并发症包括骨髓抑制，外周神经毒性及黏膜炎。
（二）用法用量
①先询问病人有无过敏史，并查看白细胞及血小板的数据。有过敏史者及白细胞／血小板低下者应慎用。
②由于此药可引起过敏反应，在给药12h和6h前服用地塞米松20mg，给药前30～60min给予苯海拉明20mg口服及西咪替丁400mg静脉注射。
③常用紫杉醇的剂量为135～175mg/m2，应先将注射液加于生理盐水或5%葡萄糖液500～1000ml中，需用玻璃瓶或聚乙烯输液器，应用特制的胶管及0.22μm的微孔膜滤过。
④滴注开始后每15min应测血压、心率、呼吸一次，注意有无过敏反应。⑤一般滴注3h。
⑥注药后每周应检查血相至少2次，3～4周后视情况可再重复。
（三）不良反应
1．过敏反应发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为I型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。几乎所有的反应发生在用药后最初的10min。
2．骨髓抑制为主要剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后8～10d。严重中性粒细胞发生率为47%，严重的血小板降低发生率为5%。贫血较常见。
3．神经毒性周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常，严重的神经毒性发生率为6%。
4．心血管毒性可有低血压和无症状的短时间心动过缓。肌肉关节疼痛：发生率为55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依赖性。
5．胃肠道反应恶心，呕吐，腹泻和黏膜炎发生率分别为59%，43%和39%，一般为轻和中度。
6．肝脏毒性为ALT，AST和AKP升高。
7．脱发发生率为80%。
8．局部反应输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。
（四）注意事项
1.血液学毒性为限制剂量提高的主要因素，一般在白细胞低于一般在白细胞低于3.0×109/L时应辅助应用G-CSF，血小板低于30×1012/L时应输成分血。
2．过敏反应治疗前应用地塞米松，苯海拉明和H2受体拮抗剂进行预处理。未稀释的浓缩药液不要接触聚氯乙烯塑料器械或设备，且不能进行静脉滴注。稀释的药液应储藏在瓶内或塑料袋，采用聚氯乙烯给药设备滴注。给药期间应注意有无过敏反应及生命特征的变化，如只有轻微症状如面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降可不必停药，可将滴速减慢。但如出现严重反应如血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身荨麻疹，应停药并给以适当处理。有严重过敏的病人下次不宜再次应用紫杉醇治疗。
3．神经系统最常见为指趾麻木。有约4%的病人，特别是高剂量时可出现明显的感觉和运动障碍及腱反射减低。曾有个别报告在滴注时发生癫痫大发作。
4．心血管一过性心动过速和低血压较常见，一般不需处理。但在滴注的第一小时应严密观察，以后除有严重传导阻滞的病人不必每小时观察一次。
5．关节和肌肉半数左右的病人在用药后2～3d会感到关节和肌肉疼痛，与所用剂量相关。一般在几天内恢复。在给予G-CSF的病人肌肉痛会加重。
6．肝胆系统由于紫杉醇大部由胆汁中排出，对有肝胆疾病的病人应谨慎观察。在数千例的资料中约8%的病人有胆红素升高，23%的病人碱性磷酸酶升高，18%有天门冬氨酸转氨酶升高。但目前尚无资料说明紫杉醇对肝功有严重损害。
7．其他消化道反应虽常见但一般不重，少数可有腹泻和粘膜炎。轻度脱发也较常见。
■二、多西紫杉醇
（一）药理
本药作用机制与紫杉醇相同，稳定微管作用比紫杉醇大2倍，骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较严重。过敏反应：一部分病例可发生严重过敏反应，其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。皮肤反应常表现为红斑，包括主要见于手、足、也可发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有搔痒。皮疹通常可能在滴注后一周内发生，但可在下次滴注前恢复。体液潴留包括水肿，也有报道极少数病例发生胸腔积液，腹水，心包积液，毛细血管通透性增加以及体重增加。可能发生恶心，呕吐或腹泻等胃肠道反应。临床试验中曾有神经毒性的报道。心血管不良反应极少发生。其他不良反应包括：脱发，无力，粘膜炎，关节痛和肌肉痛，低血压和注射部位反应。
（二）注意事项
1．骨髓抑制主要剂量限制性毒性是中性粒细胞减少，最低点发生于治疗后第8d。也可见血小板下降及贫血。
2．过敏反应表现为潮红、皮疹、胸部紧缩感、背痛、呼吸困难、药物热和寒战。大多发生于开始输液后的几分钟。
3．皮肤反应较常见，表现为局限于手、足、双臂、面部或胸部的凸起皮疹，可伴瘙痒，少数情况下发生脱皮。
4．液体潴留未行预防用药者发生率为61%，包括水肿、胸腔积液、心包积液、腹水和体重增加等，停药后可消失。预防性口服地塞米松可减少液体潴留及过敏反应的发生率及严重性。
5．胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎，多为轻度到中度。
6．神经系统较常见，如感觉迟钝、烧灼感等，多不严重。
7．肝功损害AST、ALT、胆红素和碱性磷酸酶升高。
8．其他低血压、脱发、乏力、肌痛、色素沉着、局部刺激、静脉炎。有报道用药期间出现心动过速、房颤、心律失常、高血压或心力衰竭等。
(三)用法用量
①75mg/m2加入5%葡萄糖或生理盐水250ml，静脉滴注1h，每3周重复一次，联合用药时剂量酌减。
②每周疗法：35～40g/m2，每周1次，连用6周停2周。为预防液体潴留和过敏反应的发生，从使用本品前1d开始口服地塞米松，每天16mg，连续5天。
■三、阿霉素Adriamycin（ADM羟柔红霉素羟正定霉素）
（一）药理
为广谱抗肿瘤药，对机体可产生广泛的生物化学效应，具有强烈的细胞毒性作用。其作用机理主要是本品嵌入DNA而抑制核酸的合成。ADM既含有脂溶性的蒽环配基，又有水溶性的柔红糖胺，并有酸性酚羟基和碱性氨基，因此具有很强的抗癌药理活性。可直接作用于DNA，插入DNA的双螺旋链，使后者解开，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶从而抑制DNA，也抑制DNA合成。此外，ADM具有形成超氧基自由基团(freeradicals)的功能，并有特殊的破坏细胞膜结构和功能的作用。本品为细胞周期非特异性药物，对癌细胞增殖各期均有杀伤作用，但对S期的早期最为敏感，M期次之，而对G1期最不敏感，对G1、S和G2期有延缓作用。
本品仅可静脉给药，血浆结合率很低，血浆半衰期为43h。进入体内迅速分布于心、肾、肝、脾、肺组织中，但不能透过血-脑屏障。主要在肝内代谢，经胆汁排泄，50%以不变的原药，23%以具活性的阿霉素代谢物阿霉素醇排出，仅5%～10%在6h内从尿液中排泄。脱氧配基也是本品的代谢产物，它可能与心脏毒性有关。肝肾功能不良，可使毒性增加。
（二）用法用量
临用前加0.9%氯化钠注射剂或配备的注射用水使之溶解，浓度一般为2mg/ml，缓慢静脉或动脉注射。①成人常用量：40～60mg/m2(或1次50～60mg)，每3周1次；或每周20～30mg，连用3周。②联合用药时可用单用量的2/3。每周分次用药的心肌毒性、骨髓抑制和胃肠道反应(包括口腔溃疡)较每3周用药1次为轻，3d连续给药的胃肠道反应较大，不宜采用。
（三）不良反应
1．心脏毒性可导致严重的心肌损伤和心力衰竭，心肌损伤程度与剂量有关，总量在500mg/m2以上者可多见。与放射治疗或与丝裂霉素合用，会加重心脏毒性。
（1）防治方法：①用药前后要测定心脏功能，监测心电图、超声心动图、血清酶学等。②总量应控制在500mg/m2以下。③与自由基清除剂维生素E、解救剂ATP、辅酶Q10、维生素C等并用。④在进行纵隔或胸部放疗期间禁用本药，以往接受过纵隔放射治疗者，或与MMC、DTIC、MTX等连续用药时，每次用量和总剂量亦应酌减。
（2）停药指征：①EKG显示诸如室上性心动过速、P波低平、ST段降低、心律失常、房性或室性早搏。②继发性弥漫性心肌病变、充血性心力衰竭。
2．剂量限制性毒性骨髓抑制，白细胞、血小板减少和贫血，常见粒性和淋巴性细胞减少，给药后10～15天降低到最低点，大约3周恢复正常。
3．胃肠道反应恶心、呕吐、口腔黏膜炎、食欲缺乏，可对症处理。
4．敏感肿瘤在初次应用ADM时，可因大量瘤细胞破坏而致高尿酸血症，引起关节疼痛或肾功能损害。应嘱患者多饮水，适当应用别嘌醇，必要时查血清尿酸或肾功能。
5．皮肤反应色素沉着、皮疹、脱发。首次用药后第2～4周开始脱发，停药后3～5个月内头发重新长出。
6．其他肝肾功有损害、乏力、发热、出血、静脉炎。用药不慎外漏而引起局部组织坏死等。用药后尿可呈红色。
7．ADM在动物中有致癌作用，在人体也有潜在的致突变和致癌作用。
■四、表阿霉素Pharmoru-bicin，Epirubicin、E-ADM、EPI、表柔比星、阿表比星、表比星4’-表阿霉素
（一）药理
为橘红色粉末状结晶，溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿、丙酮等溶剂，在溶液中pH为7时，呈橘红色；pH超过9时呈蓝紫色。在生理盐水中稳定，冻干制剂在室温下可保存3年以上；但在日光、高温、高温度下不稳定，在碱性溶液中与ADM一样，可迅速分解成有色素的。
为意大利学者Arcamone等于1975年通过半合成途径合成的一种蒽环类抗肿瘤抗生素，与ADM的区别只是在氨基糖部分4'位的羟基由顺式变成反式，但这种立体结构的细微变化导致其心脏、骨髓毒性明显降低。表阿霉素属于抗生素类抗肿瘤药。为阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成，故对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物。EPI对细胞膜和转运系统均有作用，但最主要的作用部位还是细胞核。另外，EPI对拓扑异构酶Ⅱ亦有抑制作用。EPI与ADM相比，抗肿瘤活性相等或较高，但毒副作用低。
本品口服无效，静脉滴注吸收迅速，广泛分布各组织，但不能透过血脑屏障。给药后1、24、48h，本品在心脏、脾脏的浓度以及48h在肾脏的浓度低于ADM；在体内代谢、排出均较ADM快，血浆半衰期为30h，而ADM为43h；血浆清除率本品为1440ml/min。而ADM为980ml/min。本品亦主要经胆道排泄，48h尿中排出10%；4日内胆道排出40%，其中绝大部分以原形及与葡萄糖醋酸的结合物排出，这种结合发生在氨基糖苷的第4'位上的OH基，而ADM则未发现此种结合。本品90%以上与血浆蛋白结合，在血浆和尿中可测出EPI主要代谢产物表阿霉素醇、表阿霉素和表阿霉素醇与葡萄糖醛酸的结合物。尿中排泄为注射剂量的7%～23%，肾功能正常与否对EPI的药代动力影响不大；对有肝转移和肝功有受损的病人，应适当减量，一般可给半量。
（二）用法用量
静脉或动脉内注射，临用前加生理盐水溶解成2mg/ml浓度。静脉滴注，加100ml～250ml生理盐水点滴。成人常用量为每疗程按体表面积50～70mg/m2，可1次给予，也可于第1d。
在静脉滴注时应防止药物漏出血管外，以免引起组织损害和坏死。本品不能与肝素合并使用，以防产生沉淀。
对未经化疗的乳腺癌患者，单用有效率可达42%，与CTX、5-FU联用有效率为46%。
（三）不良反应
1．骨髓抑制为剂量限制性毒性，白细胞、血小板减少，血红蛋白下降，治疗开始10～14d白细胞下降至最低点，逐渐恢复正常。
2．心脏毒性比ADM低，引起心脏毒性的平均剂量为935mg/m2，而ADM为468mg/m2。有的患者可出现心绞痛样胸痛、轻度心电图变化，重者出现充血性心衰，有可能出现QRS波下降和收缩间隔比例异常增加等。
3．胃肠道反应恶心，呕吐，腹泻，胃粘膜炎。
4．皮肤反应皮炎，色素沉着，70%的病人可出现脱发。
5．局部可产生静脉炎、蜂窝组织炎和坏死
6．偶尔发生发热、寒颤、荨麻疹及过敏反应等
（四）禁忌证
既往抗肿瘤药物治疗或放疗而造成显著骨髓抑制的患者及已用过大剂量蒽环类药物治疗的患者和心肌损伤者，均禁用本品。
（五）注意事项
①用药期间，应检查血相、心电图及肝功能，若有异常则应及时处理。
②既往经放疗、化疗、骨髓功能低下或心功能异常者，应减量，或将每次剂量分次给予。
③肝功能异常、肝转移患者，亦应减量。
④本品不能口服，也不能肌肉注射或鞘内给药。
⑤静脉注射本品时，最好在输液侧管冲入，避免药液漏出血管外，否则将造成严重组织损伤或坏死。
⑥一般用灭菌注射用水5～25ml稀释，最后浓度为2mg/ml。
⑦本品粉末或溶液溅到皮肤或粘膜上时，应用大量肥皂水冲洗；如溅到皮肤或粘膜上，应用大量肥皂水冲洗；如溅到结膜上，可用生理盐水冲洗。
■五、吡喃阿霉素、吡柔比星、THP
本药显示了很强的抗肿瘤活性和广泛的抗癌谱，如对小鼠Lewis肺癌的转移，乳腺癌CCMT，实体瘤180、结肠癌Colon38、白血病L1210、白血病P388等实验性肿瘤疗效显著；本药与Cyclo－C、6－MP、MTX、5－Fu、EX等联合使用，显示了很高的抗癌效果。研究结果表明，本药对耐阿霉素的肿瘤亦有杀灭作用。
本药能迅速进入癌细胞，通过直接抑制核酸合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞周期，从而杀灭癌细胞，本药在鼠类白血病L5178y细胞中的吸收速度比阿霉素快170倍。
其他方面同前几种药物。
■六、希罗达
希罗达（卡培他滨片）活性成分：卡培他滨。
（一）药理
卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，从而最大限度地降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。
正常细胞和肿瘤细胞都能将5-FU代谢为5-氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸（Fdu-MP）。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。首先，Fdu-MP及叶酸协同因子-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶（TS）结合形成共价结合的三重复合物。这种结合抑制2-脱氧尿苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者是DNA合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。其次，在RNA合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸（UTP）的部位错误地编入FUTP。这种代谢错误将会干扰RNA的加工处理和蛋白质的合成。卡培他滨的建议剂量是口服1250mg/m2，2次/d（早晚各一次；等于每日总剂量2500mg/m2），治疗2周后停药一周，3周为一个疗程。卡培他滨片应在餐后半小时内用水吞服。
通过对卡培他滨进行的药代动力学研究表明，用药第1d和第14d时卡培他滨，5'-脱氧-5-氟胞苷和5'-脱氧-5-氟尿苷的药代动力学参数相同。第14d时，5-氟尿嘧啶的血药浓度比第一天高30%，但在第22d时其浓度无继续增加。使用治疗剂量时除5-氟尿嘧啶外，卡培他滨及其代谢产物的药代动力学参数与剂量比例相称。口服后卡培他滨以完整的分子穿过肠粘膜而完全迅速地被人体吸收，进而完全转化为5'-脱氧-5-氟胞苷及5'-脱氧-5-氟尿苷。饭中服用卡培他滨会影响其吸收率，但对5'-脱氧-5-氟尿苷及其次级代谢产物5-氟尿嘧啶的曲线下面积的影响甚小。对人类血清的体外研究表明卡培他滨，5'-脱氧-5-氟胞苷，5'-脱氧-5-氟尿苷与蛋白(主要是白蛋白)结合的比率分别为54%，10%和62%。卡培他滨的代谢产物主要由肾脏排除，71%在尿中恢复原形，α-氟-β-丙氨酸为其主要代谢产物(52%)。
卡培他滨主要在肝脏和肿瘤组织内首先通过酸酯酶转化为5'-脱氧-5-氟胞苷然后再通过胞苷脱氨酶转化为5'-脱氧-5-氟尿苷，在肿瘤细胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶，从而最大限度地降低了5-氟尿嘧啶对正常组织的损害。使用所推荐的剂量时，卡培他滨，5'-脱氧-5-氟胞苷，5'-脱氧-5-氟尿苷和5-氟尿嘧啶的平均血清曲线下面积分别为7.40mg·h/ml，5.21mg·h/ml，21.7mg·h/ml和1.63mg·h/ml。5-氟尿嘧啶的血清曲线下面积大约比静脉注射(剂量为600mg/m2)后低10倍。尚未发现有别于5-氟尿嘧啶的其他细胞毒性，用药两小时后卡培他滨，5'-脱氧-5-氟胞苷，5'-脱氧-5-氟尿苷的血药浓度达到峰值。然后以半衰期为0.7～1.14h的指数逐渐降低。用药3h后，5-氟尿嘧啶的分解产物α-氟-β-丙氨酸达到峰值，其半衰期为3～4h。
（二）剂量与用法
①每日2500mg/m2，连用两周，休息一周。每日总剂量分早晚两次于饭后半小时用水吞服。如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性时应停止治疗。
②治疗中剂量调整希罗达所引起的毒性有时需要做对症处理或对剂量进行调整（停药或减量）。一旦减量，以后不能再增加剂量。以下是对毒性进行剂量调整时的推荐剂量（根据加拿大国家癌症研究所制定的常见毒性标准）。
1级：推荐剂量。
2级：
第一次出现：停止治疗，直到恢复至0～1级水平时，按维持剂量的100%进行下一疗程治疗。
第二次出现：停止治疗，直到恢复至0～1级水平时，按维持剂量的75%进行下一疗程治疗。
第三次出现：停止治疗，直到恢复至0～1级水平时，按维持剂量的50%进行下一疗程治疗。
第四次出现：永久停止治疗。
3级：
第一次出现：停止治疗，直到恢复至0～1级水平时，按维持剂量的75%进行下一疗程治疗。
第二次出现：停止治疗，直到恢复至0～1级水平时，按维持剂量的50%进行下一疗程治疗。
第三次出现：永久停止治疗。
4级：永久停止治疗。
如停药后需继续治疗，则应考虑到病人的最大益处，且在毒性症状恢复至0～1级水平时以推荐剂量的50%进行使用。
（三）预防措施
需限制剂量的毒性包括：腹泻、腹痛、恶心、胃炎及手足综合征。近半数接受希罗达治疗者会诱发腹泻，对发生脱水的严重腹泻者应严密监测并给予补液治疗。每日腹泻4～6次或者夜间腹泻者为2级腹泻，每日腹泻7～9次或大便失禁和吸收障碍者为3级腹泻，每日腹泻10次以上或有肉眼血便和需静脉补液者为4级腹泻。如发生2、3或4级腹泻，则应停用希罗达，直到腹泻停止或腹泻次数减少到1级时再恢复使用。3级或4级腹泻后再使用希罗达应减少用量。几乎近一半使用希罗达的病人发生手足综合征，但多为1～2级，3级综合征者不多见。多数副反应可以消失，尽管需要暂时停止用药或减少用量，但无须长期停止治疗。
（四）副反应
希罗达的副反应较少，以下情况可能与之有关：消化系统：希罗达最常见的副反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、胃炎等。严重的(3～4级)副反应相对少见。皮肤：在几乎一半使用希罗达的病人中发生手足综合征：表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。一般不良反应：常有疲乏但严重者极少见。其他常见的副反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。神经系统：头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等较常见，但严重者少见。心血管系统：下肢水肿较轻且不常见。尚未见其他心血管系统副作用。血液系统：中性粒细胞减少且少见也不严重，贫血极少见也不严重。其他：厌食及脱水常见，但重者极少见。
■七、注射用重酒石酸长春瑞滨
（一）药理
长春瑞滨的抗肿瘤活性被认为主要通过干扰微管蛋白而抑制中期有丝分裂。与其他长春花碱相似，长春瑞滨还可以干扰：氨基酸、环AMP和谷胱甘肽的代谢；钙调素依赖性钙离子转运ATP酶活性；细胞呼吸；核酸和脂肪生物合成。在小鼠完整晶胚培养中，长春瑞滨、长春新碱和长春碱在相同浓度（2μm）时抑制微管形成的微丝分裂，包括阻断细胞的中期分裂。长春新碱在浓度为5μm时对轴突微管具有解聚作用，而长春碱和长春瑞滨在30μm和40μm时才具有这种作用。这些数据表明，长春瑞滨对有丝分裂中期的微管作用具有相对选择性。
单独静脉注射本品30mg/m2，其代谢属三室模型。最高血药浓度为1088ng/ml，血清半衰期为21h，分布容积高达43L。本品的组织吸收迅速，并广泛分布于组织中，组织与血的比率为20：80。在肝脏的浓度最高，其次为肺、脾、淋巴器官和股骨，几乎不透过脑组织。其在组织中浓度明显高于VCR，在肺内差别最大，而在脂肪和胃肠道组织中仅有微小差异。本品的代谢主要发生在细胞外，大部分的代谢物通过胆道由粪便排出，并且持续3～5周，仅10%～15%随尿排泄，持续3～5d。
（二）用法
本品只能静脉给药。单药治疗：推荐剂量为每次25～30mg/m2，21d为一周期，分别在第1，8d各给药一次，2～3周期为一疗程。联合用药：用药剂量和给药时间随化疗方案有所不同。用于非小细胞肺癌、乳腺癌以及难治性淋巴瘤、卵巢癌等。
本品必须先用生理盐水稀释至50ml，于短时间（6～10min）内经静脉输入，然后用250～500ml生理盐水冲洗静脉。必须确认注射针头在静脉内方可开始注射，药物若渗出静脉将引起局部强烈刺激反应，一旦药液外漏应立即停止注药，余药另换静脉注入。如药物不慎进入眼睛应立即用大量清水或等渗液冲洗。
（三）不良反应
长春瑞滨单独使用或与其他药物合用的不良反应相似。
1．血液系统毒性粒细胞减少是长春瑞滨主要的剂量依赖性毒性。粒细胞减少通常是可逆的且无蓄积毒性。粒细胞减少发生于给药后的第7～10d，而在之后的7～14d粒细胞计数恢复。因粒细胞减少导致发热和/或败血症而住院的病人约8%。败血病引起的死亡发生率约达1%；约有70%白细胞下降的病人需调整剂量。贫血常见，但多为中度，严重贫血（Ⅲ、Ⅳ度）为2%。血小板下降偶见于复治者，发生率为1.2%。
2．神经毒性反应低于5%的患者发生深踺反射缺失。严重的外周神经病并不多发（1%）且为可逆性。
3．消化系统恶心、呕吐发生率为3%，但很少超过Ⅲ度者，过去做过腹部放疗或用过催吐作用的药物时会增加。有报道一过性的肝酶增加，但没有临床症状。
4．呼吸系统与其他长春花碱相似，本品可引起呼吸困难和支气管痉挛，这些反应可于注射后数分钟或数小时内发生。
5．心血管5%的患者报导有胸痛，报道有胸痛的患者多数有心血管病史或肿瘤在胸部内。罕见有心肌梗死的报导。
6．皮肤与其他长春花碱类药物相似，长春瑞滨是一个中度的发疱剂。三分之一的患者出现注射部位反应，包括红斑、注射部位疼痛和静脉变色，5%为严重反应。10%的患者报导有沿着注射部位的血管发生静脉炎。可见有中度进行性脱发。
7．其他27%的患者发生疲劳，通常为轻度至中度，但随着剂量累积，程度有所增加。发生率低于5%的其他毒性包括颚痛、肌痛、关节痛、和皮疹。出血性膀胱炎和ADH分泌异常的报导发生率＜1%。
（四）注意事项
本产品必须经静脉给药。在注射长春瑞滨前，注射针头或导管放于恰当位置极为重要。在静脉注射长春瑞滨给药时，渗漏至周围组织可引起相当的刺激性、局部组织坏死和/或血栓性静脉炎。如果发生外渗，应立即停止注射，剩余剂量的长春瑞滨应从其他静脉给药。
接受长春瑞滨治疗的患者应在治疗前或治疗后经常测定骨髓抑制发生情况，粒细胞减少症是剂量依赖性的。粒细胞减少发生于给药后的第7～10d，而在之后的7～14d粒细胞计数恢复。在每次给以长春瑞滨前应进行全面的血细胞计数检查。长春瑞滨不可给予粒细胞计数＜3.0×109/L的患者，发生严重的粒细胞缺乏的患者有感染或发热症状时应仔细监护，粒细胞减少患者应减少给药剂量。
用药期间，避免长春瑞滨接触眼部。有报道因事故性接触其他长春花碱引起眼部严重的刺激性反应。如眼部接触长春瑞滨，应对眼部用水进行彻底冲洗。
临床报道，肝脏在长春瑞滨的代谢中起着重要的作用。因为严重肝脏疾病患者的临床经验有限，当给予严重肝损伤或肝损害患者时应特别注意。肾功能不全者应慎用。
（五）药物相互作用
有报道长春瑞滨或其他长春花碱与丝裂霉素配伍用药时发生急性肺反应。尽管长春瑞滨的药物动力学不受同时给予顺铂的影响，长春瑞滨与顺铂合用时的粒细胞减少的发病率比单独使用长春瑞滨显著增加。同时使用长春瑞滨和多烯紫杉醇的患者，同时使用或随后使用，应检测神经病症状，之前进行过放疗的患者给予长春瑞滨时可增加对放射作用的敏感性。
同时给予已知能通过CYP3A亚科的细胞色素P450同工酶，抑制药物代谢的药物时，或者肝功能异常的患者使用本品时应引起注意。长春瑞滨与这个代谢途径的抑制剂同时给药可能加快副作用的发生或增加副作用的强度。
（六）药物过量
尚没有长春瑞滨的解毒剂。有报道超过常规剂量（30mg/m2）10倍剂量的过量。过量时的毒性与不良反应项下列出的一致，包括：瘫痪性肠梗阻、胃炎和食管炎。有骨髓再生障碍、败血症和局部麻痹的报道。曾有长春瑞滨过量时致死。如果发生长春瑞滨过量，根据医嘱给予一般性的支持性处理和适度输血、生长因子及抗生素。
■八、5-氟尿嘧啶(5-Fu)
（一）药理
本品在体内先转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。此外，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA，达到抑制RNA合成的作用。本品为细胞周期特异性药，主要抑制S期细胞。
本品主要经肝脏代谢，分解为二氧化碳经呼吸道排出体外，约15%的氟尿嘧啶在给药1h内经肾以原型药排出体外。大剂量用药能透过血脑屏障，静脉滴注半小时后到达脑脊液中，可维持3h。T1/2α为10～20min，T1/2β为20h。
本品的抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。
（二）用法用量
氟尿嘧啶作静脉注射或静脉滴注所用剂量相差甚大。单药静脉注射剂量一般为按体重一日10～20mg/kg，连用5～10d，每疗程5～7g（甚至10g）。若为静脉滴注，通常按体表面积一日300～500mg/m2，连用3～5d，每次静脉滴注时间不得少于6～8h；静脉滴注时可用输液泵连续给药维持24h。用于原发性或转移性肝癌，多采用动脉插管注药。腹腔内注射按体表面积一次500～600mg/m2。每周1次，2～4次为1疗程。
（三）不良反应
①恶心、食欲减退或呕吐:一般剂量多不严重。偶见口腔黏膜炎或溃疡，腹部不适或腹泻。周围血白细胞减少常见（大多在疗程开始后2～3周内达最低点，约在3～4周后恢复正常），血小板减少罕见。极少见咳嗽、气急或小脑共济失调等。
②长期应用可导致神经系统毒性。
③偶见用药后心肌缺血，可出现心绞痛和心电图的变化。如经证实心血管不良反应（心律失常，心绞痛，ST段改变）则停用。
（四）禁忌证
人类有极少数由于在妊娠初期三个月内应用本品而致先天性畸形者，并可能对胎儿产生远期影响。故在妇女妊娠初期三个月内禁用本药。由于本品潜在的致突、致畸及致癌性和可能在婴儿中出现的毒副反应，因此在应用本品期间不允许哺乳。当伴发水痘或带状疱疹时禁用本品。氟尿嘧啶禁忌用于衰弱病人。
（五）注意事项
（1）本品在动物实验中有致畸和致癌性，但在人类，其致突、致畸和致癌性均明显低于氮芥类或其他细胞毒性药物，长期应用本品导致第二个原发恶性肿瘤的危险性比氮芥等烷化剂为小。
（2）除单用本品较小剂量作放射增敏剂外，一般不宜和放射治疗同用。
（3）当伴发水痘或带状疱疹时禁用本品。其他有下列情况者慎用本品；①肝功能明显异常；②周围血白细胞计数低于3.5×109/L、血小板低于50×109/L者；③感染、出血（包括皮下和胃肠道）或发热超过38℃者；④明显胃肠道梗阻；⑤脱水或（和）酸碱、电解质平衡失调者。
（4）开始治疗前及疗程中应定期检查周围血象。
（5）老年患者慎用氟尿嘧啶，年龄在70岁以上及女性患者，曾报告对氟尿嘧啶为基础的化疗有个别的严重毒性危险因素，密切监测和保护脏器功能是必要的。
（6）用本品时不宜饮酒或同用阿司匹林类药物，以减少消化道出血的可能。
（六）药物相互作用
曾报告多种药物可在生物化学上影响氟尿嘧啶的抗癌作用或毒性，常见的药物包括甲氨喋呤、甲硝唑及四氢叶酸。与甲氨喋呤合用，应先给甲氨喋呤4～6h后再给予氟尿嘧啶，否则会减效。先给予四氢叶酸，再用氟尿嘧啶可增加其疗效。本品能生成神经毒性代谢产物－氟代柠檬酸而致脑瘫，故不能作鞘内注射。别嘌呤醇可以减低氟尿嘧啶所引起的骨髓抑制。
■九、环磷酰胺
（一）药理
在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用。环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰DNA及RNA功能，尤以对前者的影响更大，它与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最明显。
口服后吸收完全，迅速分布到全身，少量可通过血脑屏障。环磷酰胺本身不与白蛋白结合，其代谢物约50%与蛋白结合。静注后血浆T 1/2为4～6.5h，50%～70%在48h内通过肾脏排泄。
（二）用法用量
本品不论对人体或是动物均有明显的致畸、致突变作用，特别是在妊娠胚胎的分裂相和器官的发生相造成胚胎吸收，发育迟缓，畸形如肢端异常，腭裂等等，但对妊娠的毒性可能不是终生的。
1．成人常用量口服每日按体重2～3mg/kg，静脉注射每次4mg/kg，每日或隔日一次。或每次600～1200mg，每7～10d1次。
2．小儿常用量口服每日按体重2～6mg/kg，静脉注射每次2～6mg/kg，每日或隔日一次。或每次10～15mg/kg，每周一次，以氯化钠注射液20ml稀释后缓慢注射。
（三）注意事项
（1）孕妇用药须慎重考虑，特别在妊娠初期的3个月，由于环磷酰胺有致突变或致畸胎作用，可造成胎儿死亡或先天性畸形。本品可在乳汁中排出，在开始用环磷酰胺治疗时必须中止哺乳。
（2）下列情况应慎用：骨髓抑制：有痛风病史、肝功能损害、感染、肾功能损害、肿瘤细胞浸润骨髓、有泌尿系结石史、以前曾接受过化疗或放射治疗。
（3）肝病患者慎用。
（四）不良反应
1．消化系统最常见的不良反应是恶心、呕吐，发生率大约为60%～90%，这也是病人不能耐受的主要原因。虽然5-HT阻断剂胃复安可以减轻这一不良反应，但应密切注视随之而来的神经抑制作用。
2．心血管系统此药可引起心肌病、局灶性穿壁性心肌出血及冠状动脉炎。大剂量，120～240mg/kg可致出血性心肌坏死，并在最后一剂的2周后可发生心衰。
3．药物对毛根有毒性作用，常见有弥漫性脱发
4．肝脏毒性本品可剂量依赖性的引起肝损伤，这可能是由于环磷酰胺的主要代谢物丙烯醛（acrolein）的肝脏毒性作用，引起肝细胞坏死，肝小叶中心充血，并伴随氨基转移酶升高。
5．泌尿系统和肾毒性本品可以引起肾出血、膀胱纤维化及出血性膀胱炎、肾盂积水、膀胱尿道返流、甚至继发肾癌，但与其他烷化剂抗癌药相比，本品的肾毒性相对较低。
6．皮肤、粘膜不论是单独使用或与其他药物合并使用，本品均影响毛囊细胞的分裂，对头发、毛囊均有明显毒性。用药后引起脱发的程度是剂量相关的，停药后可逐渐长出新发。由于本品可以抑制口腔粘膜的快速增殖，引起口腔炎，也可引起药物性皮炎，与其他药物合并使用，也偶见指甲脱落和色素沉着。
7．生殖毒性本品对生殖系统有较明显的毒性，引起男子精子缺乏，降低睾丸间质细胞功能，女子卵巢损伤。
（五）相互作用
（1）环磷酰胺可增加血清尿酸水平，与抗痛风药如别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒等同用，应调整抗痛风药的剂量，使能控制高尿酸血症与痛风疾病；别嘌醇可增加环磷酰胺的骨髓毒性，如必须同用应密切观察其毒性作用。
（2）与大剂量巴比妥或皮质激素同用，可增加急性毒性。
（3）与阿霉素同用时，可增加心脏毒性，阿霉素的总剂量按体表面积应不超过400mg/m2。
（4）环磷酰胺可抑制胆碱酯酶延缓可卡因的代谢，因此延长可卡因的作用并增加毒性。
（5）环磷酰胺可降低血浆中假胆碱酯酶的浓度，因此加强琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，可使呼吸暂停延长。
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