乳腺癌内分泌治疗机制

第一节　乳腺癌内分泌治疗机制

乳腺癌内分泌治疗自1896年Beatson报道3例晚期乳腺癌切除卵巢后肿瘤明显缩小以来已有100多年历史，经历了盲目施治到受体指导下的预见性治疗发展过程。乳腺癌内分泌治疗的重大进展主要得益于新药的问世，目前，内分泌治疗是乳腺癌主要的全身治疗的手段之一，其治疗用药有以下几个特点：服用方便、毒副反应轻而且较少出现，易于长期辅助治疗和巩固治疗。

乳腺癌是激素依赖性肿瘤，乳腺癌的内分泌治疗已有百年历史。1896年Beatson首先报道卵巢切除术可使乳腺癌缩小，到20世纪中期，较多采用切除内分泌器官来治疗晚期乳腺癌。近年来，除在必要情况下仍施行卵巢切除外，代之以药物性内分泌治疗。其疗效较好，副作用小，显效慢但持续长久，而且可以预测疗效，对各期乳腺癌的疗效肯定，延长患者的生存期，其作用越来越受到重视。

■一、乳腺癌内分泌治疗的机制

正常乳腺上皮含有多种激素受体，如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和雄激素受体等。乳腺癌可分为含有ER、其生长发展受激素环境影响的激素依赖性肿瘤和不含ER、其生长发展不受激素环境影响的非激素依赖性肿瘤两类（图8-1-1）。内分泌治疗的机制是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌环境，使肿瘤细胞增殖于G0/G1期，从而达到临床缓解。

图8-1-1　雌激素与乳腺癌发生发展

与化疗相比，内分泌治疗有以下优点：①只要患者选择得当，疗效并不比化疗差;②毒副反应较轻、较少；③患者生存质量较好，乳腺癌的内分泌治疗在肿瘤内分泌治疗中最为成熟也最有成效。

■二、乳腺癌内分泌治疗的适应证

根据患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，目前广泛认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益。

①原发灶和/或复发转移灶ER和/或PR阳性；

②老年患者；

③术后无病间期较长；

④曾经从既往内分泌治疗中获益。

■三、乳腺癌内分泌治疗的疗效预测

乳腺癌内分泌治疗的疗效与以下因素有关：①患者的月经状态;②乳腺癌细胞是否依赖激素，即雌激素、孕激素受体情况;③全身状况，包括年龄、一般状况、淋巴转移情况、肿瘤大小、生长速度、分化程度等;④其他生物标记物，如表皮生长因素受体2（Her-2）、p53、Ki-67、Bcl-2、SPF、PS-2等。

乳腺癌内分泌治疗的疗效预测主要决定于ER和PR，约有2/3原发或转移乳腺癌含有ER，另1/3癌瘤中ER消失或不存在，其机制尚不清楚。1979年激素受体检测指导内分泌治疗已作为一种标准方法沿用至今。ER（+）的转移性乳腺癌内分泌治疗缓解率50%～70%，而ER（-）者低于10%，McGuire发明了ER的生化测定方法，并发现内分泌治疗的反应性与肿瘤ER含量相关，另外，Her-2也是一种重要的预测因子，大量研究表明Her-2过度表达与内分泌治疗和化疗耐药有关，患者预后不良。

■四、患者绝经的标准

NCCN指南的定义：①已经进行了双侧卵巢切除；②年龄≥60岁；③年龄＜60岁，但没有应用化疗、三苯氧胺、托瑞米芬、卵巢抑制剂的情况下至少12个月没有月经，同时FSH及血清雌二醇在绝经后水平；④如果应有三苯氧胺或托瑞米芬，年龄＜60岁，那么FSH和血清雌二醇要应达到绝经后的水平。

绝经年龄的问题，多年来各地都有不同的标准。就连对于指南有着重要参考依据的几个临床试验中的入组患者年龄标准也有一定的差异。ATAC试验年龄≥60岁；年龄在45～59岁，子宫完好，闭经超过12个月。IES031试验年龄≥55岁；闭经超过24个月。MA-17试验开始时年龄≥50岁；若小于50岁或绝经前患者，则在化疗中或TAM治疗中出现绝经。

由于年龄＜60岁，但没有应用化疗、三苯氧胺、托瑞米芬、卵巢抑制剂的情况下至少12个月没有月经，同时FSH及血清雌二醇在绝经后水平的才定义绝经；但目前临床上对这部分患者检查FSH及血清雌二醇的并未常规进行。特别对于年龄小于40岁的患者在化疗后闭经以后又重新出现月经以及在使用Als期间患者出现妊娠的报道也常见。

这些都提示着我们对于年轻患者使用Als要格外慎重，因为雌二醇水平在10pmol/L以上时，Als根本不能发挥有效的作用。对这部分患者应考虑使用TAM，或联合卵巢功能去势。

■五、乳腺癌内分泌治疗的药物

（一）雌激素抑制剂类

三苯氧胺（Tamoxifen，TAM）：TAM是目前最常用的非甾体类抗雌激素类药，广泛应用于各期乳腺癌一线内分泌治疗用药。ER受体阳性的乳腺癌一般认为具有雌激素依赖性，体内雌激素与肿瘤细胞受体结合后，产生肿瘤细胞的生长因子，促进肿瘤细胞生长发育。TAM能够与ER结合阻断雌激素对受体的作用。TAM主要用于乳腺癌术后的辅助治疗，复发转移性乳腺癌的内分泌治疗，高危妇女的预防性治疗。

Toremifen（Fareton，法乐通）化学结构与TAM相似，体外研究其类雌激素作用较TAM弱，所以长期服用毒性可能比TAM低。临床实验研究表明作为复发转移性乳腺癌一线治疗，Toremifen疗效与毒性均与TAM相似。

Raoxifen原用于预防绝经后妇女骨质疏松症的临床研究，评价疗效时发现，用药组妇女患乳腺癌的风险比对照组下降了76%，表明raoxifen有预防乳腺癌发生的作用，而子宫内膜癌的风险并不增加，为此目前一项旨在比较raoxifen和TAM预防乳腺癌的研究正在进行。

（二）激素类

孕激素通过改变体内内分泌环境，经负反馈作用抑制垂体产生LH和ACTH，或通过孕激素受体作用于乳腺癌细胞，孕激素作为治疗复发转移性乳腺癌的一线用药，其疗效与TAM相似，且TAM治疗失败的患者也有较高的疗效，孕激素类药对软组织转移和骨转移效果较好，而对内脏转移疗效相对较差。

（三）LH-RH类似物

卵巢分泌雌激素受垂体产生的卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）调控，后者的产生又受下丘脑的促黄体激素（RH）控制。人工合成的LH-RH激动剂或拮抗剂能通过与LH受体结合，负反馈抑制垂体产生的FSH和LH。

（四）芳香化酶抑制剂

女性体内雌激素由雄烯二酮和睾酮经芳香化酶作用芳香化而成。芳香化酶抑制剂通过抑制该酶的活性，阻断雌激素的生成，达到抑制乳腺癌细胞生长、治疗肿瘤的目的。