乳腺癌内分泌治疗药物

第二节　乳腺癌内分泌治疗药物

近二十年来随着大量临床研究的完成，乳腺癌的内分泌治疗有了很大进步。同时随着新的内分泌治疗药物的研发，乳腺癌的内分泌治疗正在改变着临床医生的观念。

■一、三苯氧胺的临床应用基础

雌激素与乳腺癌的关系经过一系列的研究，人们发现乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，其发生发展与机体内分泌环境息息相关。目前已明确雌激素是乳腺癌发病的重要刺激应子，青春期开始后，女性体内雌激素水平迅速升高，发生乳腺癌的危险便显著增大。

（一）三苯氧胺的作用机制

三苯氧胺（TAM）是目前最常用的抗雌激素类药物，它与雌二醇竞争受体形成的TAM受体复合物可以降低癌细胞活性，使肿瘤细胞停留于G0/G1期，减少S期细胞的比例。TAM在大约1/3的非选择性乳腺癌患者中可产生一定效果，在性激素受体阳性的患者中有较高的反应率，故TAM是原发性乳腺癌ER（+）患者辅助治疗的首选药物。TAM能抑制作为细胞内增殖因子信息传导通路中重要组成部分的蛋白激酶，并通过细胞内生物代谢旁路，达到抗肿瘤目的。此外，TAM作用于生长因子，抑制肿瘤血管新生，诱发TGF-β，降低血清TGF水平;前者不管受体情况如何，均能抑制所有肿瘤细胞的生长，后者具有促进乳腺癌细胞增殖分裂的作用。另外，TAM还能促进IL-2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用。

TAM的抗肿瘤机制与下述作用有关:①与雌二醇竞争受体，形成TAM-受体复合物以降低癌细胞活性，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期细胞的比例;②抑制作为细胞内增殖因子信息传导通路中重要组成部分的蛋白激酶(proteinkinase)，并通过细胞内生物代谢旁路与ER或PR结合;③作用于生长因子，抑制肿瘤血管新生，诱发TGF-β，降低血清TGF水平，前者不管受体状态如何，均能抑制肿瘤细胞的生长，后者则有促进乳腺癌细胞增殖分裂作用；④促进IL-2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。

（二）三苯氧胺的预防作用

1998年EBCTCG的研究者们统计了大量的三苯氧胺临床试验资料后报道，三苯氧胺能减少ER阳性原发性乳腺癌的复发和对侧乳腺癌的发生率，同时还能减少ER阴性原发性乳腺癌的对侧乳腺癌发生率。因此美国FDA批准三苯氧胺用作预防对侧乳腺癌发生的药物时对ER的状态没有作限制。美国的BCPT试验是针对三苯氧胺在健康妇女中化学预防作用的大规模临床试验，该试验选择具有患乳腺癌高危因素的健康妇女作为试验对象，在安慰剂组中共出现175例浸润性乳腺癌患者而在三苯氧胺组中患浸润性乳腺癌仅为89例，减少达49%，同时三苯氧胺组的原发癌例数也比安慰剂组减少近50%，在所有的年龄组中都能观察到乳腺癌危险度的显著降低。根据BCPT试验的结果，美国临床肿瘤协会(ASCO)和FDA建议，三苯氧胺可用于乳腺癌的化学预防，理想的使用者为具有乳腺癌高危因素的健康妇女。

（三）临床用法

一般主张(20～40)mg/d，增加剂量不提高疗效而副作用增加，服药5年者优于2年。1998年Lancet发表了早期乳腺癌协作组迄今最大随机研究结果，患者总数达到3.7万人。结果证明术后辅助用TAM 5年复发率相对减少42%，死亡率相对减少22%。对疗效起决定作用的是原发癌对激素是否敏感。凡是敏感的人，无论什么年龄，无论有无淋巴结转移都可受益;化疗后加用TAM也有好处;与1995年推荐方案不同的是，ER(+)患者完成正规化疗后，再序贯加用TAM还能得到更大的益处。结果还表明TAM的剂量与疗效关系不大，服药5年肯定优于2年。Helen等研究也提示可手术的乳腺癌辅助用TAM最好为5年，其对总生存率、复发率和死亡率有好处，但5年后继续服用好处不明显。

（四）临床效果

三苯氧胺主要作用于：①乳腺癌多发转移ER阳性患者可有50%～60%的疗效，ER阴性患者5%～10%的疗效;②乳腺癌术后辅助治疗，特别是ER阳性绝经后患者，疗效优于化疗或者与化疗效果相当;③乳腺癌术后，服用TAM可降低对侧乳腺癌发生率;④乳腺癌高风险妇女，服TAM可以预防或减少乳腺癌的发生。临床用药一般为20～40mg/d，增加剂量不增加疗效反而增加副作用。其治疗时间以5年为佳，但也有建议使用5年以上者。疗效决定于原发癌对激素的敏感性，而与剂量关系不大。腋窝淋巴结阴性乳腺癌，分析结果提示，服用TAM患者的预后好，是一个OS的独立预后因素。三苯氧胺对转移性乳腺癌总有效率30%～35%，在ER阳性者50%;PR阳性者70% ER和PR均阳性可达80%。作为辅助治疗还可改善ER强阳性绝经前患者无瘤生存和淋巴结阳性的绝经后患者生存率，以及使对侧乳腺癌发生率减少50%。NSAB PB24和NSAB P P-1试验结果提示导管原位癌放射治疗加TAM辅助治疗，对于减少同侧及对侧乳腺癌方面有好处，同侧乳房非浸润性癌和浸润癌的发病率分别从5.2%降至3.9%(P= 0.03)和4.2%降至2.1%(P=0.042)，对侧乳房的两个发病率分别从1.1%降至0.2%(P= 0.02)和2.3%降至1.8%(P= 0.02)。

（五）TAM主要副作用

子宫内膜病变:由于TAM抗雌激素作用同时具有雌激素样作用，因此绝经后患者用TAM后可发生各种子宫内膜病变，据COHEN等报道主要有:

①子宫内膜息肉，最常见，发病率8%～36%明显高于未用TAM人群(0%～10%)，大多数患者无症状，恶变率3%左右。

②子宫内膜增生，发生率1.3%～20%，表现为子宫内膜广泛增厚。

③子宫内膜癌，该组患者发生子宫内膜癌的危险增加(1.3%～7.5%)fold，并且危险度随TAM治疗时间及剂量累积增加而增加。此外，子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤及子宫腺肉瘤等亦有报道。

④心血管疾病危险临床研究报道，有冠心病的绝经后患者用雌或孕激素心血管意外增加，但Steven等对13388例随机服用TAM 20mg/d或安慰剂研究结果表明有无心脏疾病，服用TAM未见到对心血管意外疾病有利或不利的影响增加。

⑤骨质丢失增加:在有骨转移的患者，用药后患者有血钙增高和骨痛加重，但认为是有效的征兆。

（六）抗雌激素类药物

法乐通（Toremifen）是TAM的诱导剂，一般用量为40mg/d，使用于绝经后乳腺癌患者。有报道称它是唯一在TAM治疗失败后仍有效的药物。在三期临床试验中有效性已得到证实，有望成为继TAM后的二线治疗药物。

■二、孕激素类

孕激素（甲孕酮，MPA，甲地孕酮，MA）主要通过抑制垂体前叶分泌PRL、LH、FSH长期影响雌激素，并可抑制ER在细胞核内的积聚发挥抗癌作用。临床常用的孕激素主要有孕酮(MPA)和甲地孕酮(美可治、MA)。

（一）作用机制

一般认为主要是:①通过负反馈抑制下丘脑促性腺激素释放，从而抑制垂体LH和FSH释放使卵巢分泌下降，同时，垂体释放ACTH减少，致雄激素分泌降低。②抑制雌激素受体合成与干扰雌激素对靶细胞作用和加速雌激素在细胞内代谢。③诱导肝脏内γ2还原酶使雄激素降低。体外试验还表明合成孕酮对乳腺癌细胞有直接细胞毒作用。④与孕酮、睾丸酮和皮质激素受体结合降低血中雌激素水平。此外，合成孕酮有保护骨髓干细胞及止痛作用，但机制不清楚。

（二）临床用法

在乳腺癌中孕激素用于:①复发转移乳腺癌的解救治疗；②与化疗合用以提高疗效，减少化疗不良反应；③改善一般状况，治疗恶病质。孕激素疗效与激素受体的关系比其他内分泌药物弱。ER和PR均阳性者有效可达50%。但ER阴性者也有20%～30%的有效率。对骨转移患者，其疗效及止痛效果优于TAM。MA常用剂量为160mg每天口服1次，或80mg每天2次。MPA500～1000mg，每天1次或分2次口服。

（三）主要副作用

主要副作用有与剂量相关的凝血试验改变，包括血小板吸附性增加，血小板及抗凝血酶原Ⅲ增高等；静脉血栓率5%左右。水钠潴留致体重增加以及男性化等。

（四）临床效果

大多数随机试验证明有效率稍优于TAM，在晚期乳腺癌有效率35%～45%，ER阳性者71%；阴性为9%，绝经时间愈长患者效果愈好；绝经前患者中只是ER强阳性者有效。因此临床一般只用于已去势或自然绝经患者。最初用TAM治疗失败患者有效率26%，相反孕酮治疗失败后用TAM有效率只0%～5%。对转移部位效果依次为:软组织、骨、内脏。

■三、芳香化酶抑制剂

芳香化酶是细胞色素P₄₅₀酶的一种，广泛存在于卵巢、肌肉、肝脏和肿瘤组织中，是催化雄激素转化为雌激素的关键酶。

（一）作用机制

过去的20多年中，人们一直在不断地研究雌激素合成限速酶（细胞色素酶P450（CYP）即芳香化酶。芳香化酶是雌激素合成通道中最后一个关键酶，能把雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。绝经前女性体内的雌激素主要由卵巢直接合成，也有经其他如脂肪、肌肉、皮肤等外周组织合成。正常的乳腺间质细胞和乳腺肿瘤组织也含有芳香化酶，也能合成雌激素。

绝经后女性卵巢功能减退，主要通过外周组织中的芳香化酶把肾上腺合成释放入血的雄激素转化生成雌激素，从而使循环血液中的雌激素保持在一个较低的水平，维持女性正常生理功能。芳香化酶抑制剂能特异性地结合芳香化酶，从而阻断雌激素的合成。绝经前乳腺癌患者卵巢可合成大量的雄烯二酮，能和芳香化酶抑制剂竞争芳香化酶的结合位点，同时芳香化酶抑制剂诱导产生的雌激素水平的下降会反射性引起促性腺激素释放的增加，从而增强与芳香化酶抑制剂的拮抗作用，所以单独芳香化酶抑制剂不能完全阻断雌激素的合成。绝经前患者单独芳香化酶抑制剂治疗无效。相反，对于绝经后妇女，其卵巢不再产生雌激素，雌激素主要来源于脂肪、肌肉和肝脏等外周组织。此过程不受垂体调控，雄激素经由周围的芳香化酶变成雌激素。由于没有反馈环对抗芳香化酶抑制剂产生的效果，故绝经后妇女服用芳香化酶抑制剂后可大大受益。

2010年，cNCCN乳腺癌治疗指南中，关于绝经的判定有几条明确的定义：

（1）双侧卵巢切除术后（或有效的放疗去势）；

（2）年龄60岁以上；

（3）年龄60岁以下，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能功能治疗，自然停经12个月以上，且血E₂、FSH达到绝经后水平；

（3）年龄60岁以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治疗，血E2、FSH达到绝经后水平；

（4）正在接受LH- RH类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经；

（5）正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。

（6）目前芳香化酶抑制剂在辅助内分治疗方面的应用，主要集中在绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者。

（二）药物分类

在芳香化酶抑制剂中，最早被美国FDA（Food and Drug Administration）批准上市的是第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特。与三苯氧胺相比，氨鲁米特的疗效不如预想的好。它除了抑制芳香化酶以外，还会抑制碳链酶从而影响肾上腺皮质激素的合成，所以治疗的同时常需氢化可的松补充治疗。ABCCSG 06试验（Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group）比较三苯氧胺和氨鲁米特在绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗中的作用，多年的中位随访结果显示两者疗效相同，但氨鲁米特的不良反应要远远大于三苯氧胺。现在氨鲁米特已经不再常规用于乳腺癌辅助内分泌治疗。第二代芳香化酶抑制剂上市不久，很快就研制出了第三代芳香化酶抑制剂。由于第三代芳香化酶抑制剂作用强（几乎可以完全抑制绝经后女性外周组织的芳香化酶）、特异性高（不良反应较少）且治疗绝经后晚期乳腺癌疗效显著，很快就进入了绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗研究。目前在第三代芳香化酶抑制剂中，作为绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗药物研究最多的是阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。

（三）临床应用

绝经前患者先用三苯氧胺（TAM）2～3年±卵巢抑制或去势，2～3年后如果患者绝经，可有两种选择：继续使用三苯氧胺（TAM）直至5年后再用来曲唑5年；或改用依西美坦或阿那曲唑2～3年，共用内分泌治疗5年。如果未绝经，则完成5年三苯氧胺（TAM）治疗，如果仍未绝经，中止内分泌治疗，如果绝经，则再服用来曲唑5年。

绝经后患者，有四种选择①阿那曲唑5年；②三苯氧胺（TAM）2～3年后改成依西美坦或阿那曲唑治疗3～2年，共治疗5年；③三苯氧胺（TAM）4.5～6年后改用来曲唑5年；④如果患者有使用阿那曲唑的禁忌证或拒绝使用阿那曲唑可以使用三苯氧胺（TAM）5年。

（四）第三代芳香化酶抑制剂的临床用法

1．阿那曲唑（商品名：瑞宁得、瑞婷）

在大型临床试验结果表明：在阿那曲唑与三苯氧胺（TAM）用于乳腺癌辅助治疗的疗效结果对比：阿那曲唑在无病生存率、复发时间和原发性对侧乳腺癌的发生都要优于三苯氧胺（TAM）。另外阿那曲唑组患子宫内膜癌和血管栓塞性疾病的发生率显著低于三苯氧胺（TAM）组。对于ER（+）PR（－）的乳腺癌患者，阿那曲唑与三苯氧胺（TAM）的风险比是1.48，相对危险降低52%，显示阿那曲唑对这种患者的疗效显著由于三苯氧胺（TAM），其原因可能是由于表皮生长因子受体如Her-2不同所致。在试验中还提示在序贯使用三苯氧胺（TAM）和阿那曲唑的疗效优于单用三苯氧胺（TAM）。瑞宁得（Anastrozole）:耐受性更好，水肿、体重增加的发生率更低，很少有患者因不良反应而停用药。一般1mg每天1次，此剂量通过临床验证。

2．来曲唑（商品名：弗隆、芙瑞）

来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150～250倍。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。用法：口服，每次2.5mg（1片），每日1次。

与药物可能相关的不良反应的发生率为33%，明显低于AG组的46%。来曲唑的不良反应多为轻度或中度，以恶心(2%～9%)、头疼(0%～7%)、骨痛(4%～10%)、潮热(0%～9%)和体重增加（2%～8%）为主要表现，其他少见的还有便秘、腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、骨骼肌疼痛、胸痛、腹痛、面部潮红、疲倦、失眠、头晕、水肿、高血压、心律不齐、血栓形成、呼吸困难、阴道流血等。

在一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验中，5187例绝经后早期乳腺癌术后患者，先口服三苯氧胺（TAM）5年，随后分为两组，一组患者改服来曲唑，另一组患者服用安慰剂。结果显示，在两组乳腺癌事件数（局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌）分别为75例和132例，4年无病生存率分别为93%与87%。这一结果表明，在给予标准三苯氧胺（TAM）治疗5年后，再使用来曲唑5年能进一步提高疗效。

3．依西美坦（商品名：伊斯坦、阿诺新）

依西美坦的结构与天然雄烯二酮相似，是一种不可逆的芳香化酶抑制剂。在新的临床试验结果表明与三苯氧胺（TAM）5年标准治疗相比，在三苯氧胺（TAM）治疗2～3年后改用依西美坦治疗可显著提高绝经后乳腺癌患者的无瘤生存率。副反应明显小于三苯氧胺（TAM）。

另外，EFECT试验表明，氟维司群(fulvestrant)成为非类固醇类芳香化酶抑制剂(AIs)阿那曲唑和来曲唑治疗失败后乳腺癌患者的又一内分泌治疗选择近年来，AIs已迅速成为绝经后乳腺癌内分泌治疗的标准之一。尽管AIs具有较高的反应性，但许多患者在治疗一定时间后，还是可以对一线AIs产生耐药，最终导致疾病进展。氟维司群可选择性下调雌激素受体，通过肌注给药的方式(500mg，d1，继之以250mg，q2w)可快速达到治疗所需的血药浓度。依西美坦为类固醇类AI，可永久灭活体内的芳香化酶。美国Gradishar报告了EFECT试验的初期结果。该Ⅲ期临床试验在一线非类固醇类AIs治疗失败的绝经后进展期乳腺癌患者中，比较了氟维司群与依西美坦作为二线治疗的效果。结果显示，氟维司群组(288例)与依西美坦组(299例)在疾病进展时间、总反应率、临床获益率和不良反应方面，均无显著性差异。这表明，氟维司群可作为一线非类固醇类AIs治疗失败后绝经后进展期乳腺癌患者的治疗选择之一。

雌激素相关基因mRNA表达水平，可能有助于预测患者对AIs治疗的反应性。目前，临床尚无能够准确预测AIs治疗反应性的指标。美国Bulun等以116例AIs治疗失败后乳腺癌患者为研究对象，对其原发肿瘤的雌激素受体α(ERα)、孕激素受体(PR)和6种雌激素相关基因的mRNA表达水平进行了检测。结果显示，ER mRNA和PR mRNA表达水平预测A Is反应性的敏感性较高，但特异性仅分别为22%和31%;在PR阴性患者中，雌激素相关基因mRNA表达水平预测AIs反应性的特异性较高(ER mRNA为65%，而ER mRNA联合BRCA-1mRNA为100%)。由此可见，对于PR阴性患者，联合检测ER mRNA和BRCA-1mRNA表达水平，可能有助于较好地预测AIs治疗反应性，从而避免AIs治疗的盲目性。

（五）内分泌治疗“金标准”

从TAM到AIs，1998年发表于《柳叶刀》杂志上的一项荟萃分析显示，三苯氧胺（TAM）能够显著提高早期乳腺癌患者的无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。这一结果巩固了TAM在乳腺癌内分泌辅助治疗的地位。直到2001年，TAM一直是内分泌治疗的“金标准”。然而，自20世纪90年代后期以来，ATAC、BIG 1-98、IES等研究相继证实：无论是芳香化酶抑制剂（AI）全程治疗、TAM半程序贯AIs或是全程TAM后以AIs进行后期强化，在各种治疗模式中AIs均相对TAM显示出显著的DFS或无复发生存（RFS）优势，使AIs取代TAM成为绝经后激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗的金标准。2007年圣加仑共识中AIs临床应用策略部分，委员会明确倾向于TAM治疗2～3年后换用AIs，而几乎无人认可TAM治疗5年后换用AIs的临床策略；对于已经完成5年TAM治疗的患者，大部分委员支持淋巴结阳性乳腺癌患者应再接受一段时间AIs治疗的方案；对于高危或人表皮生长因子受体（Her-2）阳性乳腺癌患者，更多委员则接受起始使用AIs的临床策略。

目前在第三代芳香化酶抑制剂中，作为绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗药物研究最多的是阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。它们在辅助内分泌治疗方面的研究主要包括以下几个临床试验（表8-1）。

表8－1　第三代芳香化酶抑制剂在治疗中的临床试验

■四、去势

乳腺癌内分泌治疗最初是手术先后切除卵巢、肾上腺及垂体。由于手术并发症和相关死亡率等原因以及随着三苯氧胺(TAM)用于临床和新药的开发，这种手术为主的内分泌治疗，除卵巢切除外，已被放弃。

（一）卵巢切除

手术切除卵巢好处在于可迅速改变绝经前患者的内分泌状态，降低内源性雌激素水平且为不可逆的。

（二）放射去势

采用高能X线或60C_oγ线外放射(16～20)Gy/(4～5)次，几周或几个月后卵巢功能完全抑制且不可逆。

（三）药物去势

主要是促性腺激素释放素(LH-RH)类似物。1977年明确LH-RH化学结构后合成此类药物。LH-RH类似物与LH-RH受体有高度特异性亲和力，结合后使受体“脱敏”，从而发挥抑制作用。该类药物可以单用，也可与其他内分泌治疗合用，以避免雌激素减少后通过负反馈促使下丘脑LH-RH分泌增多。该类药物去势特点是可逆的。

（四）促性腺激素释放激素类物（LH-RH）

绝经前妇女雌激素主要由垂体促性腺激素控制的卵巢分泌，而垂体又由下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）控制，GnRH的类似物与受体结合后抑制性激素分泌，使性激素水平达到绝经后水平，有“内分泌药物去势”的作用。有研究表明，乳腺癌细胞有GnRH受体，GnRH类似物可与之结合，直接抑制细胞生长，这类药物还可对ER阴性乳腺癌患者有一定的缓解率。

常用LH-RH类此物有:①戈舍瑞林（goserelin，Zoladex）:3.6mg，肌肉注射，每4周1次。②亮丙瑞林（Leupeolide）:1mg皮下注射或7.5mg包裹体针剂肌肉注射每4周1次。10周内闭经率100%。③抑那通(nantone）:3.75mg皮下注射，每4周1次。④丹那唑（Danazol）:为睾丸素衍生物，但无明显雄性化作用，是垂体分泌促性腺激素的强抑制剂。常见不良反应为面部潮红，消化功能紊乱和体重轻度增加。临床用量:100～200mg/次，每天3次，用药4周可导致闭经和循环FSH明显下降，以及LH、孕激素和雌二醇下降，晚期患者有效率20%～30%。总之，内分泌治疗随着规范的综合治疗应具有瞩目的地位。

临床效果:绝经前患者有效率36.4%，类似卵巢切除;ER阴性者有效率30%、ER阳性44%、高分化癌50%，效应与年龄无关。由于LH-RH类药物在治疗前列腺癌时与抗雄激素合用可以提高疗效，有报道联合应用TAM和Gose relin可提高Goserelin的活性。Jonat等对318例绝经前和围绝经期的晚期乳腺癌患者随机分为Goserelin组或Goserelin+TAM组，结果联合用药在延迟病变进展上稍有优势(P=0.03)，但整体生存率无明显差异(P= 0.25)。其中115例骨转移在推迟病变进展时间和生存率方面有显著差异。E2OR TC 10 881试验对晚期绝经前患者进行观察，联合用药(LH-RHa+TAM)比单药(L H-RHa)效果好(P= 0.02)。

上述三种去势方法各有其优点，LH-RH类似物替代手术或放疗最终去势的地位还有待大的临床试验定论。去势疗法一般用于绝经前或围绝经期晚期转移性乳腺癌。但在受体阳性的早期乳腺癌，无论淋巴结阳性与否，卵巢去势也可提高长期生存率。EBCTOG的随机对照研究表明，<50岁的绝经前早期乳腺癌去势治疗，试验组与对照组的15年生存率分别为52.4%和46.1%(P= 0.001)，无病生存率分别为45.0%和39.0%(P= 0.007)，差异有显著性。另一项随机对照试验表明，乳腺切除联合卵巢放疗去势(20Gy/5 d)和加强地松龙(7. 5mg/d，持续5年)明显推迟了复发时间(P=0.0003)且生存期延长(P= 0.005)。Christie医院的经验也证明卵巢放射去势改变了某些患者的预后。

■五、复发转移乳腺癌内分泌治疗

复发转移乳腺癌的治疗目的是改善患者生活质量，延长生存期。复发转移乳腺癌是否选择内分泌治疗，要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PR)、年龄、月经状态以及疾病进展程度。原则上疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗，而进展缓慢的激素反应性乳腺癌（Endocrine responsive），即过去所说的激素依赖性乳腺癌，可以首选内分泌治疗。

（一）进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点

激素受体（ER和/或PR）阳性；

术后无病生存期较长，一般大于2年；

仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移，如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不重，不危及生命的其他内脏转移。

（二）复发转移乳腺癌内分泌治疗的基本原则

复发转移乳腺癌的治疗原则是控制疾病发展和改善患者生活质量，所以尽量避免不必要的强烈化疗。

激素受体阳性进展缓慢的复发转移乳腺癌，绝经后患者可以首选内分泌治疗；绝经前患者可以选择化疗，或也可以考虑采用卵巢功能抑制联合其他内分泌药物治疗。

激素受体阳性患者，在化疗无效肿瘤未控的治疗间隙，或患者任何原因不能耐受继续化疗时，应及时给予内分泌治疗。激素受体不明或既往检测阴性的患者，也应该通过测定新近出现复发病灶，或重新测定以往病灶受体结果，争取内分泌治疗的机会。也可以在化疗失败，即使受体不明也可以试用内分泌治疗。

在治疗阶段，严格疗效评价标准，本着“效不更方，无效必改”的原则。在某一治疗手段失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理的序贯使用。疾病发展相对缓慢阶段可以序贯应用不同类别的内分泌药物治疗。当2～3种内分泌药物治疗失败后，也应换用化疗。

晚期患者治疗后疾病长期保持稳定视为临床获益，因为临床研究表明，治疗后病情持续稳定6月以上患者的总生存期，与获得临床缓解（CR+PR），即病灶缩小的患者相同。基于内分泌治疗更适合长期用药，所以内分泌治疗应该尽量保持连续治疗用药时间，延长疾病控制时间，以期延长总生存期。

（三）绝经后复发转移乳腺癌

一线内分泌治疗的首选为第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。

国际多中心临床研究证明，三苯氧胺治疗失败的复发转移乳腺癌二线治疗，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。复发转移乳腺癌一线内分泌治疗，第三代芳香化酶抑制剂疗效明显优于三苯氧胺。绝经前复发转移乳腺癌患者可以首选化疗，如化疗失败，或疾病适合或需要内分泌治疗时，可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。

复发转移乳腺癌首选芳香化酶抑制剂治疗失败后，可以考虑化疗；适合继续用内分泌治疗时，可以选择孕激素、雌激素受体调节剂Fasolodex（氟维司群）、其他芳香化酶抑制剂。而基于目前第三代芳香化酶抑制（失活）剂之间不存在交叉耐药的临床研究证据不足，当某一芳香化酶抑制剂治疗失败后，选择另一个第三代芳香化酶抑制剂时应慎重。

除绝经前患者LH-Rha联合A Is以外，目前不主张不同类别内分泌药物之间联合应用，因为目前尚无临床试验的证据表明联合比单药效果更好。

内分泌药物和化疗合用是否增效尚无定论，尽管有三苯氧胺、托瑞米芬联合化疗可能逆转化疗耐药的实验和小样本临床研究报告，以及孕激素联合化疗增加疗效减轻化疗不良反应的临床报告。目前不主张内分泌药物和化疗联合应用，尤其是第三代芳香化酶抑制剂没有与化疗合用的成功经验。但孕激素可以改善转移晚期乳癌患者一般状况，与化疗合用可以提高患者对化疗的耐受性。

■六、内分泌治疗新进展

（一）初诊绝经后患者的内分泌治疗决策

ATAC研究评价了绝经后浸润性乳腺癌患者手术与放化疗相结合治疗方案的疗效。针对3116例TAM治疗组和3125例AIs治疗组患者进行的6年随访结果显示，AIs在降低乳腺癌各种复发风险方面优于TAM，可显著改善DFS。

BIG 1-98研究旨在比较TAM与A Is进行全程治疗的疗效，后来又增加TAM→AIs或相反顺序序贯治疗这两种方案。该研究单药全程治疗随访76个月的数据显示，AIs组DFS和至远处复发时间（TDR）显著优于TAM组，且OS有延长趋势。而对于TAM→A Is序贯、AIs→TAM序贯与来曲唑单药组对比，目前并无显著差距。

TEAM研究是目前最大型的国际多中心、随机内分泌治疗研究，迄今共纳入9775例绝经后激素受体阳性的早期浸润性乳腺癌患者。该研究最初计划对绝经后激素受体阳性乳腺癌患者以TAM或依西美坦（阿诺新）进行全程（5年）治疗，主要终点为随访5年的DFS。由于IES研究证实TAM半程（2～3年）治疗后换用依西美坦可显著改善DFS并降低对侧乳腺癌发生率，出于医学伦理学考虑，TEAM研究者决定为所有TAM组患者换用依西美坦，并将2.75年随访的DFS列入主要终点。

2008年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）公布了TEAM研究随访2.75年的数据，显示了TAM和依西美坦治疗2～3年的差异：RFS和至远处转移时间方面，依西美坦显著优于TAM；主要终点DFS方面，在删除入组后未用药者和未满2.5年即由TAM改用依西美坦者的数据后，与TAM相比，依西美坦将复发风险显著降低了17%[风险比（HR）=0.83，P=0.02]。TEAM研究证实：对绝经后的激素受体阳性乳腺癌患者以依西美坦启动内分泌治疗，可较TAM显著改善用药患者的DFS和RFS。该结果表明，在乳腺癌内分泌治疗早期，依西美坦即可产生更大的临床益处，并且没有意外的安全性问题，印证了依西美坦在内分泌治疗中相对于TAM的疗效与安全优势。

（二）经治绝经后患者的内分泌治疗策略

IES031是一项重要的AIs中途换药的随机对照临床研究。中位随访55.7个月，结果显示，两组DFS有显著差异（HR=0.76，P=0.0001），无远处转移生存期（DDFS）也有显著差异（HR=0. 76，P=0.03），治疗结束时依西美坦治疗者DFS改善，绝对值增加3.3%。对于雌激素受体（ER）阳性或不明的患者，中途换用依西美坦的总生存情况也较TAM持续治疗5年有显著获益。同时，中途换药方案显示了良好的安全性，能显著降低血栓栓塞事件风险，严重妇科事件发生率显著低于TAM治疗方案并可逆转TAM引起的子宫内膜增厚。应用TAM出现子宫内膜增厚（>5mm）的患者改用依西美坦治疗后，50%转为正常。

在第15届欧洲癌症大会暨第34届欧洲肿瘤内科学年会（ECCO 15-ESMO 34）上，IES研究更新了随访91个月的数据显示，与TAM单药相比，TAM治疗2～3年后换用依西美坦不仅可显著改善DFS，降低局部和远处复发风险，而且能显著增加OS（HR=0.86，P=0.04），在不同的患者亚组中，依西美坦均具有总生存优势。另外，中途换药方案具有良好的安全性，对低危至中危患者是很好的选择。在发表该结果的同期《柳叶刀》杂志有评论指出，IES031研究证实，换药治疗有利于降低患者复发和死亡危险，经长期随访后首次显示药物在治疗结束后有持续益处，其作用与患者肿瘤类型无关。

迄今为止，IES研究是唯一证实AIs有OS获益的大型国际多中心临床研究。对于“在临床实践中如何选择A Is”这一热点问题，在目前仍缺乏头对头对比数据之前，建议临床严格遵循不同研究的方案、结论，以循证医学原则选择药物。

例如，对于高危患者倾向于采取AIs全程（Upfront）方案。而目前的证据来源于TEAM、BIG1-98和ATAC研究，故三种AIs均可选用。而对于需要应用换药方案的患者，应更多考虑遵循目前最成熟的换药循证医学证据—IES031研究来指导用药。

（三）化疗导致闭经患者的内分泌治疗方案

ABCSG-05试验表明,化疗导致的闭经可显著改善激素受体阳性乳腺癌患者的生存期，化疗导致的闭经对乳腺癌预后的影响,一直是临床上有争议的热门话题。化疗导致的闭经为化疗不良反应之一。它通过抑制卵巢功能而间接发挥了内分泌治疗的作用,并与化疗作用相叠加,影响乳腺癌预后。目前临床上对化疗导致的闭经的定义也不统一。奥地利Gnant等将化疗导致的闭经定义为化疗3个月以上,停经超过4个月。他们将1017例激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者分为两组,一组予戈舍瑞林(3.6mg,q28,3年)+TAM(20mg/d,5年)治疗,另一组予CMF方案(环磷酰胺600mg/m²、甲氨蝶呤40mg/m²和5-氟尿嘧啶600mg/m²,q28,共6个疗程)化疗。结果显示,中位随访10年以上时,戈舍瑞林+TAM组100%闭经,而CMF组53.1%闭经;两组的无复发生存率无显著性差异。多因素分析表明,在CMF组中,对于Her-2阴性和激素受体阳性的乳腺癌,化疗导致的闭经是一个独立的预后因素。在所有患者中,闭经者的无复发生存期显著长于未闭经者(P=0.02),而总生存期与未闭经者无显著性差异。亚组分析显示,化疗导致的闭经对40岁以下、Her-2阴性乳腺癌患者的预后改善作用更显著。由此推断,闭经者的预后可能优于未闭经者。当然,该结论还需要得到更多研究的证实。

（四）Her-2过表达患者的内分泌治疗方案

TAnDEM试验表明,治疗Her-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌,曲妥珠单抗联合阿那曲唑的疗效优于阿那曲唑，基础研究已经证实,激素敏感性乳腺癌在经去雌激素治疗(AIs或TAM)后,乳腺癌细胞可通过上调生长因子信号传导通路,转变为雌激素超敏感细胞,极低浓度雌激素就可刺激这些细胞增殖生长。此时如果阻断上调的生长因子信号传导通路(如曲妥珠单抗阻断Her-2信号通路),就可显著增加内分泌药物的疗效。加拿大Mackey报告了曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗Her-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验（TAnDEM试验）的结果。该试验将207例患者随机分为两组，一组仅接受阿那曲唑(1mg/d)治疗，另一组接受曲妥珠单抗(4mg/kg，d1，继之以2mg/kg，qw)和阿那曲唑联合治疗。结果显示，联合治疗组的无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药组(P值分别为0.0016、0.026和0.0007)，总反应率和总生存期也优于后者(P值分别为0.018和0.325)。亚组分析显示，对于无肝转移患者，联合治疗组的无进展生存期和总生存期均显著优于单药组(P值分别为0.0006和0.04)。上述结果表明，通过阻断生长因子的信号传导途径，可进一步提高内分泌治疗的效果。

（五）黄体生成素释放激素类似物的应用

荟萃分析表明，黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)可降低激素受体阳性乳腺癌患者的复发和死亡危险。英国Cuzick对近年来关于卵巢药物去势的随机对照试验进行了荟萃分析，共纳入13项应用LHRHa治疗乳腺癌的随机对照试验，观察LHRHa治疗对乳腺癌复发和死亡的影响。结果显示，LHRHa仅对激素受体阳性者有效;LHRHa单用的疗效与化疗相似;在化疗(±TAM)后加用LHRHa，获益更显著;目前尚无LHRHa与AIs联用的疗效评价结果。

综上所述，近年来乳腺癌的内分泌治疗在基础和临床研究方面都取得了长足进展，为临床医师提供了更多治疗选择。正如知名乳腺癌专家、比利时Piccart教授所言:“这些试验结果的公布，对于医师和乳腺癌患者来说，无疑是一个巨大的鼓舞”。