乳腺癌靶向治疗

第二节　乳腺癌靶向治疗

乳腺癌是一种复杂的异质性疾病。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，从分子水平认识肿瘤的发生、发展机制，已经越来越深入、透彻。针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，即靶向治疗在临床应用也愈来愈广泛。分子靶向治疗，是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因的表达产物，作为治疗靶点（对象），也就是说，最大程度杀死肿瘤细胞、而对正常细胞杀伤较小的治疗模式。

■一、相关实验

（一）NSABP B-31和NCCTG N 9831临床研究

NSABPB-31临床研究为美国乳腺癌及肠外科治疗后辅助治疗协作组进行的组织的III期临床试验。入组患者2085例，均为淋巴结阳性，Her-2阳性的乳腺癌患者。其目的为评估在AC方案化疗后加用紫杉醇每三周给药或紫杉醇联合赫赛汀每周给药的疗效和安全性。

NCCTG N9831临床研究由美国北部、中部癌症治疗组组织的，基本相同于NSABPB-31临床研究，不同的是紫杉醇不是每三周给药而是每周给药。

在2005年5月ASCO会上发表的中期临床试验分析报告为：两项研究共分析病例3351例，总中位随访2年，其中NSABPB-31为2.4年，NCCTG N9831为1.5年。其结果显示：AC方案化疗后加紫杉醇联合赫赛汀可以使Her-2阳性的乳腺癌患者可明显延长DFS和OS，复发风险降低52%（HR=0.48），死亡风险降低33%（HR=0.67）。与非赫赛汀组比较，预计4年的DFS分别为85%比66%，OS分别为86%比68%（P＜0.001）。

（二）HERA临床研究

HERA是一国际性开放性的III期随机试验。此项研究与B-31和N9831不同处为患者包括有淋巴结阳性和淋巴结阴性者，且化疗方案不完全相同，有含蒽环和不含蒽环者；还有不同与B-31和N9831之处为所有赫赛汀的使用都在化疗结束以后。HERA试验随机分三组：第一组为Her-2阳性的乳腺癌患者在局部手术，辅助化疗后应用Herceptin一年；第二组为应用Herceptin两年；第三组为对照组。2002年至2005年共入组5090例。2006年在ASCO的中期报告结果为：Herceptin一年组与对照组的DFS分别为80.6%和74.3%，OS分别为92.4%和89.7%；近期结果显示，与对照组比较，Herceptin一年组校正后3年DFS的HR为0.63（P＜0.0001），OS的HR为0.63。Herceptin二年组是否有更好的结果现在还不清楚。

（三）BC IRG 006临床研究

此项研究入组患者3222例，均为淋巴结阳性，淋巴结阴性，Her-2阳性的乳腺癌患者。其目的为评估在多西紫杉醇/卡铂联合赫赛汀给药的疗效和安全性。与临床研究不同的是，化疗方案中避免了蒽环类药物与赫赛汀合用引起的心脏的毒性。其研究的主要指标是患者的DFS，分三组进行。第一组，AC 4周期后多西他赛4周期；第二组，AC 4周期后多西他赛4周期，同时合并用赫赛汀，赫赛汀应用一年；第三组，多西他赛/卡铂6周期，同时联用赫赛汀。2006年12月的第二次中期报告结果显示，4年的DFS分别为77%、83%、82%，OS分别为86%、92%、91%。LVEF下降>10%的分别为10%、18%、8.6%；III-IV级CHF发生例数分别为4、20、4例。这说明赫赛汀不与蒽环类药物同时使用时对心脏的不良影响不大。

■二、乳腺癌靶向治疗药物

（一）针对表皮生长因子的靶向治疗

人类表皮生长因子受体(EGFR)家族有4个成员：HER-1(EGFR-1)、Her-2、HER-3和HER-4，它们与相应配体结合后，使胞内相应结构域被磷酸化，进而激活胞内MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）信号传导通路，促进细胞增殖。因此，EGFR可以作为抑制肿瘤增殖的靶点，应用于肿瘤的治疗中。

研究显示，25%～30%的乳腺癌患者的癌细胞Her-2/neu高表达。通过激活MAPK和PI3K/Akt通路，促进肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。值得关注的是，肿瘤细胞中Her-2/neu的表达水平与ER水平以及肿瘤对内分泌治疗、化疗的敏感性成反比，即Her-2/neu水平高的肿瘤细胞中，ER水平低，且对内分泌治疗、化疗的疗效较差，因此，该类患者的预后也较差。

1．曲妥珠单抗(trastuzumab，herceptin，赫赛汀)

曲妥珠单抗是一种针对Her-2/neu蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗，通过基因工程的方法将非特异性的人IgG的恒定区与鼠的抗Her-2/neu IgG的Fv区嵌合在一起，不仅对Her-2受体有高度的亲和力，还能减少体内人抗鼠抗体（HAMA）的产生，降低了免疫原性，从而可以成功地广泛应用于临床。其主要作用机制包括下调Her-2基因、拮抗Her-2家族的促生长作用、介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）及抗血管生成和增强化疗所致的细胞毒性等。临床研究结果表明，曲妥珠单抗单药治疗Her-2阳性转移性乳腺癌的有效率为11%～36%，该药与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用，与阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用，而与5-氟尿嘧啶有拮抗作用。

曲妥珠单抗联合紫杉类药物有着Her-2阳性晚期乳腺癌一线治疗的地位。曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作为蒽环类化疗失败治疗Her-2阳性转移性乳腺癌的首选化疗方案。

目前已发表的多项曲妥珠单抗联合不同化疗方案用于Her-2阳性晚期乳腺癌的临床研究，包括长春瑞滨、吉西他滨和卡培他滨等，均显示出良好的疗效。Chan等在2005年ASCO会议上报道曲妥珠单抗联合长春瑞滨一线治疗69例Her-2过表达复发转移性乳腺癌的多中心前瞻性Ⅱ期临床试验的长期随访结果。中位随访29月，有效率61%，中位缓解时间12个月，1年中位无进展生存率39%，中位生存时间24.5个月。

联合实验证明联合方案较单药曲妥珠单抗可以明显提高疗效，且不良反应可以耐受。各种联合方案之间还没有对比性的研究，孰优孰劣尚无结论，有关曲妥珠单抗与化疗最佳的联合方案仍需大样本的临床研究进一步证实。紫杉类化疗失败的Her-2阳性转移性乳腺癌的首选化疗方案可以是曲妥珠单抗联合长春瑞滨、吉西他滨和卡培他滨。根据患者既往接受化疗药物情况决定曲妥珠单抗联合化疗方案。

2．表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂

吉非替尼是一种苯胺奎哪唑琳化合物（anilinoquinazoline），是强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究显示，对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系中EGFR表达水平上升。吉非替尼可以抑制对内分泌治疗抗拒的MCF-7细胞系的生长。吉非替尼和他莫昔芬联合，对MCF-7细胞系的抑制作用优于单用他莫昔芬。

吉非替尼治疗晚期乳腺癌的临床试验结果显示，有效率近2%，另有12%的肿瘤稳定。Erlotinib的部分缓解率为20%～4%。这种低的客观缓解率与曲妥珠单抗在未经选择的晚期乳腺癌患者中的疗效相似。如何选择适宜的患者并能预测疗效，避免盲目使用该药，成为临床亟待解决的课题。

在一项Ⅱ期临床研究中，22例经过化疗的转移性乳腺癌（16例ER阴性，6例ER阳性但他莫昔芬耐药）服用吉非替尼500mg/d，用药4周后，2例（9%）PR，10例（45%)SD，5例（23%）PD。另外，Robertson等报道，吉非替尼对他莫昔芬获得性耐药的ER阳性以及ER阴性乳腺癌有效。这些结果提示，吉非替尼对ER阴性和他莫昔芬耐药的ER阳性乳腺癌可能有效。另一项研究采用吉非替尼治疗63例经多程化疗和内分泌治疗的转移性乳腺癌，9例（14.3%）获得疗效；12例骨转移引起骨痛者中，5例骨痛明显减轻。

原发性乳腺癌中10%～36%的EGFR和Her-2表达阳性。吉非替尼可以通过抑制EGFR的酪氨酸激酶而抑制Her-2的信号传导。因此，有人提出联合使用曲妥珠单抗和吉非替尼可能对抑制Her-2阳性乳腺癌有协同作用。目前的一些临床前试验结果也证实了这一点。

3．COX-2抑制剂

环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是前列腺素（PG）合成过程中的重要酶。COX-2异常表达导致PG合成增加，进而刺激细胞增殖及介导免疫抑制。

在乳腺癌中可测到COX-2的高表达。在Her-2/neu过度表达的乳腺癌中，COX-2的过度表达率和表达水平明显高于Her-2/neu阴性组。因此提出，COX-2高表达可能与Her-2/ neu过度表达有关。

塞来昔布（西乐葆，Celecoxib）是一种选择性COX-2抑制剂。在动物模型中，与对照组相比，塞来昔布对乳腺癌的发生、多倍体、肿瘤体积的减少分别为68%、86%和81%。动物实验结果表明，塞来昔布可预防致癌物诱发的乳腺癌。对致癌物诱发的乳腺癌小鼠分别给予安慰剂和塞来昔布，6周后安慰剂组肿瘤的体积增长518%，而塞来昔布组肿瘤的体积下降32%，提示塞来昔布对乳腺癌可能不仅有预防作用，也有治疗作用。

基于以上研究结果，COX-2抑制剂可能用于乳腺癌的化学预防和辅助治疗。另外，COX-2抑制剂与化疗药物及曲妥珠单抗联合治疗Her-2/neu阳性的乳腺癌可能会产生更好的疗效。塞来昔布可抑制花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶，而前列腺素是合成芳香化酶的基本成分；依西美坦则可抑制芳香化酶的活性，使雄激素不能转化为雌激素。由于塞来昔布和依西美坦作用于不同的靶点（COX-2与芳香化酶）、动物实验结果表明两药联合疗效优于单药应用，故对乳腺癌患者，联合两药的疗效可能优于单一药物。

■三、特殊类型乳腺癌靶向治疗

（一）Her-2阳性晚期乳腺癌

曲妥珠单抗联合多药化疗未能显著改善疗效，其联合紫杉类单药化疗仍为未来临床试验较理想的标准治疗组。

Her-2阳性晚期乳腺癌患者在接受曲妥珠单抗（T）的同时，应联合单药还是多药化疗，意大利学者斯佩尔杜蒂（Sperduti）等通过荟萃分析对此进行了进一步的研究。

研究者在3项前瞻性随机试验（648例）中分析了生存的风险比（HR），为排除分析前异质性，以随机-事件模型计算HR和以事件为基础的相对风险的95%可信区间，并分析了主要终点[无进展生存（PFS）及总生存（OS）]与次要终点[1年死亡率、2年死亡率、总有效率（ORR）和发热性中性粒细胞减少]之间的区别。以T联合紫杉类药物作为所有研究的对照组，T联合卡铂或卡培他滨+紫杉类作为研究组。

结果显示，对于Her-2过表达的晚期乳腺癌患者，T联合多药化疗方案未能显著改善疗效，T联合紫杉类单药化疗仍为未来临床试验比较理想的标准治疗组。

无论是对于先前接受过所有标准治疗还是初始治疗的患者，均有最新研究对T-DM1的疗效及安全性进行了探讨。

（二）Her-2阴性乳腺癌

对于Her-2阴性转移性乳腺癌，意大利鲁西洛（Russillo）报告了贝伐珠单抗（B）维持治疗研究的结果。30例患者接受了B联合多西他赛或紫杉醇治疗，对其中24例无进展者继续给予贝伐单抗15mg/kg维持治疗。贝伐珠单抗维持治疗的中位疗程数为9次。

结果显示，在接受维持治疗的患者中，除5例（20.9%）进展外，其余完全缓解者和部分缓解者分别为2例（8.3%）和9例（37.5%），有效率为45.8%，8例（33.3%）保持稳定。无3/4级贝伐单抗相关事件（胃肠穿孔，伤口愈合并发症，血栓栓塞或蛋白尿）。

此外，希腊学者Kourek还报告了另一项贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗Her-2阴性转移性乳腺癌的结果：贝伐珠单抗+每周紫杉醇、3周紫杉醇的ORR分别为54%和62%，VEGF-1154AG基因多态性患者的生存期较VEGF-1154AA多态性患者显著缩短（P=0.015）。

抑制SRC基因是治疗转移性乳腺癌的新方法。达沙替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，包括对SRC家族的抑制。临床前研究数据提示，达沙替尼能抑制多种类型的乳腺癌。此外，达沙替尼联合紫杉醇的临床前研究还提示，该药有一定的抗肿瘤活性。美国一项Ⅰ～Ⅱ期研究观察了达沙替尼在临床上的应用情况。研究中，紫杉醇每周80mg/m²达沙替尼70mg每天口服，之后逐渐增加达沙替尼剂量至100mg、120mg和150mg。

结果显示，在150mg组（3例）中，1例出现了迟发型超敏反应皮疹（1级），1例发生发热性中性粒细胞减少（3级），1例出现紫杉醇肺炎（3级）。有效率为31%，包括以前接受紫杉类治疗的病例，29%为稳定。

因此，达沙替尼联合紫杉醇每周给药治疗转移性乳腺癌可行，因达沙替尼150mg的累积毒性，推荐Ⅱ期临床研究剂量为120mg。

（三）三阴性乳腺癌

化疗+抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗初显效，三阴性乳腺癌（TNBC，雌/孕激素受体和Her-2均为阴性）占所有乳腺癌的15%左右，患者预后较差，是目前乳腺癌治疗的难点之一。西班牙的巴塞尔加（Baselga）公布的一项最新Ⅱ期临床研究（BALI-1）表明，与单纯顺铂化疗相比，顺铂联合西妥昔单抗提高了TNBC患者的最佳ORR（20.0%对10.3%），并显著改善了患者中位PFS期（3.7个月对1.5个月，HR=0.675，P=0.032）。

研究者认为，在顺铂中加入西妥昔单抗，能显著改善晚期三阴性乳腺癌的疗效，毒性没有明显增加。

化疗中加入PARP抑制剂可显著改善其疗效，近年来，针对多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂在TNBC中的应用价值，多项研究展开了探讨。

美国学者奥肖内西（O'Shaughnessy）在报告了探讨吉西他滨/卡铂（GC）化疗±PARP抑制剂iniparib治疗转移性TNBC的Ⅱ期随机研究的最终结果：与单用GC方案相比，iniparib+GC能显著改善ORR（52.5%对32.3%，P=0.023）、CBR（55.7%对33.9%，P=0.015）、PFS期（5.9个月对3.6个月，P=0.012）和OS期（12.3个月对7.7个月，P=0.014），两组的毒性反应相似。

今后，随着分子靶向治疗在乳腺癌中应用相关研究的不断展开，如何优化已有药物的应用，包括对适合领域、临床实际掌握等方面的探索将逐渐深入，而新药物的涌现，也将为靶向治疗用于乳腺癌增添更多新鲜元素。