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从挤奶工的牛痘到分子疫苗

时间:2023-05-07 理论教育 版权反馈
【摘要】:传染病古称瘟疫。詹纳从一名正患牛痘的挤奶女工身上的脓疱取少许脓液注射给一个8岁男孩儿臂内。如将编码乙肝抗原的基因插入牛痘苗基因组中,由此获得的疫苗不但可预防天花,也可同时预防乙肝。一是“克隆抗原疫苗”,即人工合成某些肿瘤抗原的免疫原成分与载体分子结合,做成肿瘤疫苗。将CEA的基因插到牛痘病毒中,用该疫苗接种小鼠,可显著抑制并预防CEA表达阳性的肿瘤生长。

2从挤奶工的牛痘到分子疫苗

传染病古称瘟疫。天花是一种烈性传染病,正常人一旦接触患者,几乎无不受到感染,但感染后幸存者却不会再次患病。我国人民早在古代就用人痘苗预防天花病。人痘法始于何时说法不一,根据我国医书考证,认为人痘法的文字记载见于宋真宗时代,即公元11世纪。但大量医书证明我国直到明代隆庆年间即公元16世纪人痘法才有重大改进。在清代,即公元17世纪在我国推广应用。在人痘苗发现200多年后,又一重要发明问世。英国乡村医师爱德华·詹纳(Edward Jenner)接诊一位由于发热、背痛和呕吐而来看病的挤奶女工,他怀疑患者患的是天花,而这位女工肯定地说:“我不可能得这种病,因为我已得过牛痘了。”詹纳知道由于牛乳房溃疡,常可传至挤奶工人,引起类似天花的脓疱(牛痘),但并不致命。患者的回答使他产生了一种设想,也许牛痘能预防天花!詹纳从一名正患牛痘的挤奶女工身上的脓疱取少许脓液注射给一个8岁男孩儿臂内。6周后,男孩儿牛痘反应消退,并对以后近20次的类似注射都安然无恙。牛痘苗诞生了!84年后,即1880年,巴斯德发现鸡霍乱杆菌的陈旧培养物能预防鸡霍乱,首先创造了减毒疫苗。其后,他又相继制备了炭疽减毒疫苗和狂犬疫苗,为疫苗的发展开辟了广阔的前景。一个世纪以来,人们用疫苗成功地消灭了天花,极大程度地减少了如霍乱、脊髓灰质炎、白喉、百日咳、麻疹、伤寒等许多传染病。

古人说,知己知彼,方能百战百胜。接种减毒或灭毒的疫苗,就如同让人体的免疫系统先认识敌人,并针对它们的特点制备特异性武器(如特异性抗体和/或特异性杀伤细胞),使机体处于备战状态,而同时又不使机体患病。当再次遇到同样病原体的攻击,机体免疫系统立即予以特异性强烈地反击,保护机体免受感染。疫苗的作用就是模拟相应病原体的隐性感染或轻度感染,使机体获得对该种疾病的抵抗能力,从而达到对疾病的预防目的,这也被称作主动免疫。但是时至今日,只有大约25种疫苗获得了使用许可证,其中只有10种疫苗允许大规模接种。对于许多严重威胁人类健康的传染病如病毒性肝炎、艾滋病、流行性出血热、性病、麻风、血吸虫病等仍然不能制备出有效的疫苗。此外,如果疫苗减毒不够,或污染杂菌、病毒,或含异种蛋白等,患者会出现严重反应,甚至过敏性休克。因此,制备出保护作用强、安全度高、维持时间长、具有特异性的疫苗,成为免疫工作者的当务之急。

当前,疫苗的发展正面临一场革命。人们用基因工程、蛋白工程等技术,制备出亚单位疫苗,即这种疫苗仅含可激发机体保护性免疫反应的有效免疫原成分,而除去了原病原体与保护作用无关,甚至有害的成分;或人工合成仅有免疫原性的十几个氨基酸的多肽疫苗;或基因工程疫苗(如稳定的减毒疫苗、预防几种疾病的多价疫苗等)。如将编码乙肝抗原的基因插入牛痘苗基因组中,由此获得的疫苗不但可预防天花,也可同时预防乙肝。也有人将编码痢疾杆菌抗原的基因转移到伤寒杆菌减毒株中,从而研制出伤寒、痢疾二价减毒疫苗。但是,基因重组疫苗和多肽疫苗,虽然比减毒和死病原体疫苗安全,但其免疫性不强,需要佐剂辅助才能刺激机体产生强的免疫应答。近年来研究发现有的细胞因子如白细胞介素-1、白细胞介素-2、干扰素等可促进免疫细胞的增殖和分化,加强其活性与功能,故将它们作为佐剂与疫苗同时注射,可使对该疫苗低应答或无应答者产生有效免疫应答,如给老年人等免疫功能低下者接种乙肝疫苗大部分不产生抗乙肝抗体,如同时注射适量上述细胞因子,则促进其产生抗乙肝的抗体。人们进一步用基因重组技术构建细胞因子与疫苗的融合蛋白,如将HSV病毒糖蛋白t-gp基因与白细胞介素-2基因拼接在一起,所表达的两种物质的融合分子在诱导抗体、激活免疫活性细胞和抵抗病毒攻击的效果比用t-gp疫苗加白细胞介素-2还要强。由此,基因重组疫苗和多肽疫苗不但可克服减毒活疫苗和死疫苗的潜在危险,而且使得一些不能制备减毒或死疫苗的病原体(艾滋病病毒、乙肝病毒等)引起的疾病有可能得到预防;与细胞因子联用又可克服这些重组多肽疫苗免疫原性不强的缺点,为疫苗的制备和使用提供了新途径。

现在疫苗已不单用于抗感染,人们还研制了第一代、第二代抗精子避孕疫苗,这种疫苗将阻断精子某些至关重要的功能,从而诱发不孕。肿瘤疫苗与传统疫苗不同,它不是用于肿瘤的预防,而是通过疫苗接种刺激机体对肿瘤的免疫应答来治疗肿瘤。早期用灭活的肿瘤细胞、细胞滤液或粗提物进行主动免疫治疗,偶见肿瘤生长减慢或消退,但大多数报告无效。后来用疫苗加佐剂(如卡介苗)在某些肿瘤的治疗上取得了一定的成功。近10年来用分子生物学技术使肿瘤疫苗的研究不断得到发展。一是“克隆抗原疫苗”,即人工合成某些肿瘤抗原的免疫原成分与载体分子结合,做成肿瘤疫苗。目前这种肿瘤疫苗在加拿大、美国、英国等已进入Ⅱ期临床,主要用于治疗乳腺癌、大肠癌等。由于肿瘤抗原的抗原性较弱,而一些减毒病毒具有很强的免疫原性,以此作为载体,将弱抗原性的肿瘤抗原基因插入到该病毒的基因组中,这种疫苗可诱发机体较强的针对这一肿瘤抗原的特异性免疫反应。如癌胚抗原(CEA)在结肠癌、胰腺癌、乳腺癌等患者血清中含量升高,故视CEA为这些癌症的相关抗原。将CEA的基因插到牛痘病毒中,用该疫苗接种小鼠,可显著抑制并预防CEA表达阳性的肿瘤生长。其二是“基因工程化肿瘤疫苗”,由于肿瘤局部的免疫功能往往低下,因此人们用不同的基因体外转染肿瘤细胞,以改善肿瘤局部的免疫能力,提高肿瘤特异性免疫细胞的识别和杀伤功能。用于转染的基因种类大致有:①细胞因子基因,如白细胞介素,造血生长因子基因等,以增加免疫细胞的量和功能。②MHC-Ⅰ类分子基因,以提高肿瘤细胞将其抗原提交给免疫细胞的能力。③黏附分子如B7基因,有利于免疫细胞的活化。④抗肿瘤抗体基因,以介导和加强对肿瘤的杀伤作用。⑤抗癌基因,如P53基因,以调整肿瘤细胞的生长周期,促进肿瘤细胞自发性的死亡。实验研究发现,接种了这类基因工程化的肿瘤细胞后,原先已生长的肿瘤细胞消退,并可抑制再次接种的肿瘤细胞的生长;用放射线将这种工程疫苗杀死后,仍然可以获得相同的抗瘤效果,这为肿瘤疫苗的研制展示了光明的前景。

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