奇妙的细胞因子

4奇妙的细胞因子

当病原体侵入机体某一个部位时，免疫细胞就如同战士，一声令下，招之即来，来之能战。各行其责，又同心协力；当战胜敌人后，又会令行禁止，及时收兵。整个战役如同精心筹划，诸多细胞参与，忙而不乱，战役的不同时期，不同变化均有相应对策，如此精细调节，如此紧密配合，真让人叹为观止。通信在战争中起着至关重要的作用。而在抗感染的战场上，是什么联络分子作用于各种不同的细胞之间，使它们配合如此默契？经过几十年科研工作者的不懈努力，终于找到各种各样起不同联系作用的细胞之间的通讯分子——细胞因子。实际上体内存在着中枢神经系统、内分泌系统与免疫系统之间构成的免疫—内分泌—神经调控网络，免疫细胞通过释放细胞因子和介质，内分泌腺通过分泌激素，神经系统则通过神经纤维释放神经肽参与这个庞大的、精密的调控网络，从而调节机体的各种生理功能活动，包括抗感染。

细胞因子主要是指那些由免疫细胞（淋巴细胞、单核/巨噬细胞等）和非免疫细胞（如内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞等）合成和分泌的能调节免疫功能、调节细胞生长分化、参与炎症反应和创伤愈合等小分子多肽。对于细胞因子最早的研究虽然可追溯到20世纪50～70年代，但其发展的真正黄金年代是20世纪80年代以后，仅细胞因子中的白细胞介素（interleukins，ILs），在20世纪70年代只发现了IL-1和IL-2，而近10多年则已发现至IL-18。除了ILs外，还有刺激造血系统的各种集落刺激因子（colonystimulating factor，CSF），具有吸引炎症细胞到炎症病灶作用的近30多种趋化因子、肿瘤坏死因子（tumornecrosis factor，TNF）、干扰素（interferon，IFN）等等。如当病原体入侵到身体的某一部位，随血液循环在全身“巡逻”的吞噬细胞、单核/巨噬细胞、中性粒细胞等就会在炎症组织产生的趋化因子吸引下从血管内皮细胞之间的缝隙“钻”出来，并募集到病灶这个战场上来，对病原体进行吞食和杀伤；其中巨噬细胞可将病原体在细胞内消化，剥掉其“伪装”，暴露出淋巴细胞可识别的部位，并将它固定在“传递架”上，送到细胞膜表面，传给特异的T淋巴细胞和B淋巴细胞这两方面主力军，让它们迅速出击。而干扰素可增强“传递架”的制备，从而促进巨噬细胞向淋巴细胞的抗原呈递。T细胞和B细胞识别病原体后，IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6参与对T、B细胞进行一系列“武装”，其中有的负责激活，有的负责扩充，有的负责武装。B细胞最终“武装”成为浆细胞，后者可产生抗体，抗体的5个种类（IgA、IgG、IgM、IgE和IgD），如同“五员虎将”，可通过各种方式消灭病原体。例如，溶解病原体、中和病原体及其产生的毒素、凝集病原体使之成为较大颗粒便于吞噬细胞吞食。T细胞最终“武装”成效应淋巴细胞，通过其本身的杀伤作用及产生各种细胞因子来清除病原体。这些细胞因子不但承担细胞之间的相互联络，同时本身还是效应分子，如肿瘤坏死因子和淋巴毒素除可促进吞噬细胞对病原体的吞食，诱导其他细胞因子的生成，更进一步促进抗感染反应外，其本身可杀伤病毒感染的细胞和肿瘤细胞。干扰素也一样，除了参与细胞之间的相互作用外，本身也可阻止病毒在组织细胞的复制。通过如此复杂精细的免疫应答过程，最终将入侵病原体消灭和清除。

20世纪70年代，人们将克隆各种细胞因子还视为“幻想”，由于科学家们的执著追求，20世纪80年代初就已成为现实，并能在原核和真核细胞中表达，产生高效的基因工程生物产品，从而使人们有可能利用各种细胞因子带给细胞的各种信息和其生物学效应及其在病理过程中的作用对疾病进行预防、诊断和治疗。目前主要用于治疗的是：①用集落刺激因子（M-CSF、GM-CSF、GCSF、IL-3等）刺激造血系统，增加血细胞，纠正贫血，减少感染等，主要用于肿瘤放疗、化疗引起的血细胞减少、骨髓移植后重建造血功能、再生障碍性贫血等。②治疗肿瘤：细胞因子单用或联用如IL-2与干扰素联合应用、TNF与干扰素联用，或细胞因子与效应细胞联用如IL-2与LAK细胞联用，已治疗十多种癌症，甚至对晚期癌症都有一定的疗效。③其他：如用IL-1拮抗剂治疗类风湿关节炎、肠炎、败血症等，用胰岛素样生长因子-1治疗Ⅱ型糖尿病等。由于一些细胞因子有严重的毒副作用，故科研工作者又借助基因工程手段，分析这些细胞因子结构与功能的关系，找出哪段结构域与其副作用有关，将之去除，仅保留其有利功能的结构域或增强某一功能，使改造的细胞因子更适合用于临床。如肿瘤坏死因子（TNF）对部分肿瘤有杀伤作用，而对正常组织细胞则无杀伤作用，不像化疗药物那样不分敌我，故受到人们的青睐，国内外均有人将它用于治疗肿瘤。但是，TNF可引起发热、恶病质和休克样症状，它的毒副作用限制了其在临床上的应用。国内外学者通过对TNF结构的改造，增强其杀瘤作用而同时降低其毒副作用，从而给肿瘤患者带来福音。

在美国，细胞因子的基因疗法已用于临床。所谓“基因”就是能决定某一遗传特征的一段DNA顺序。“基因治疗”就是在基因水平上，把正常的外源基因或序列，导入生物体靶细胞，对产生疾病的基因进行修复、校正和置换，通过纠正或补偿基因功能治疗疾病。细胞因子的基因疗法就是将某种细胞因子基因转入靶细胞，让该细胞表达这种细胞因子，以发挥其功能，达到治疗疾病的目的。如在抗肿瘤时，人们将肿瘤坏死因子（TNF）通过反转录病毒载体转入一种能特异杀伤肿瘤细胞的效应细胞—肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中，再将这种TIL输回给患者，用以治疗黑色素瘤。如此可使肿瘤局部的TIL源源不断地、大量地、集中地产生具有抗癌作用的活性物质-TNF，这样宛如在肿瘤局部建立了一座重型抗癌武器的兵工厂。TNF一方面可直接杀伤或抑制肿瘤细胞，另一方面可增强免疫功能，协同TIL杀伤肿瘤细胞。也有人尝试在体外将TNF基因转入肿瘤细胞，并将此种细胞给黑色素瘤患者皮下接种，其目的是增加宿主免疫系统对肿瘤的识别，此临床结果尚在观察中。有关专家估计TNF基因疗法可能成为下世纪治疗肿瘤的常规手段和有效方法。此外，人们也试用其他细胞因子转基因治疗肿瘤，如将G-CSF基因转入肿瘤细胞，使肿瘤大量产生G-CSF，后者可使局部中性粒细胞数增加，并使之激活，从而达到抗瘤作用。也有人将IL-6，IFN-

转基因抗瘤，在动物实验中均获得一定疗效。细胞因子也可作导向治疗，这是因为某些细胞表面可表达某些细胞因子受体，将细胞因子与毒素、放射性核素、化疗药物联结后制成“导弹”，如IL-2-PE40（PE40为假单胞菌外毒素）、IL-6-PE40等，使之可杀伤表达相应细胞因子受体的靶细胞，从而用于杀瘤或治疗其他疾病。