从基因的角度认识疾病

1从基因的角度认识疾病

人为什么会生病？原因很多，集古今中外之大全，研究结果会告诉你：细菌、病毒、寄生虫、遗传因素、免疫和代谢失调等等都是得病的原因。你曾听说过“分子病”吗？对分子病的认识始于20世纪50年代。有一种贫血叫“镰形红细胞贫血”，患者的红细胞在缺氧时，形态会变成镰刀形，不再是中间凹陷的圆盘状。严重患者（纯合子型）的红细胞在生理性氧浓度变化时，红细胞即可镰变。经多次反复或长期镰变后，血红蛋白发生沉淀变性，致使红细胞变形性差，脆性增强，引起溶血性贫血。后来，尼尔（Neel）和波林（Pauling）等发现镰形红细胞贫血是红细胞中存在一种异常血红蛋白（Hbs）所致，从而提出“分子病”（molecular disease）的概念。20世纪60年代初，英格拉姆（Ingram）等予以证实。他们在研究中发现，正常人红细胞中的血红蛋白由两条-链和两条组成-链-链又由582个氨基酸残基组成。而患者血红蛋白的两条-链中第6位上的谷氨酸残基均被颉氨酸残基取代，导致异常血红蛋白形成。从上面例子可以看出，582个氨基酸残基中，仅一个发生改变，就可以使人得病。因此将某些情况下，由于蛋白质一级结构的细微差异而引起生物功能的显著变化，甚至使机体出现病态的现象，称为“分子病”。这仅仅是在蛋白质水平上解释疾病的原因。实际上，一个氨基酸残基的变化只是表现型（phenotype）的改变，而不是基因型（genetype）的改变。患者异常血红蛋白产生的根本原因是人体遗传物质DNA的碱基顺序中决定谷氨酸残基的遗传密码子发生了突变，由原先的“GAA”突变为“GUA”所致，这就使核酸（DNA）的变化与疾病的因果关系从分子水平上确定下来。因此，“分子病”可看成是基因突变的结果。

基因是脱氧核糖核酸（DNA）分子上的一个特定片段，不同基因的遗传信息储存在各自DNA片段上的碱基组成和碱基排列顺序之中。基因的精确复制，保证了遗传信息的代代相传；基因通过转录出的信使核糖核酸指导合成特定的蛋白质，使基因得以表达，去完成特定的生命活动。

基因突变（mutation）是指组成基因的DNA片段中碱基的组成或排列顺序发生改变。这种改变可以是由于碱基的缺失、插入、易位或置换所致。长期以来，认为基因突变神秘而不可知，实际上也是有因有果、合乎自然规律的事件。突变可分为自发突变和诱发突变，后者多由各种理化因素（紫外线、电离辐射）所致。

基因突变并非都是坏事。基因突变可以引起遗传变异，而变异又是进化的动力和生物多样性的源泉。基因突变也是遗传异质性（即个体差异）的基础，在扩充遗传信息量方面起着重要的作用。但是基因突变也可能导致生物个体对环境适应能力的降低，甚至出现疾病，突变严重的个体未待出生，在子宫内就可以死亡，这就是分子病的发生基础。

历史上所指的分子病多属单基因、常染色体隐性遗传病及少数X连锁隐性遗传病。今天，分子病的概念已大大地扩充。例如从肿瘤的发生来看，是由于细胞内相关癌基因或抑癌基因发生突变的结果。这就给人们一个启示，即要从基因水平上来认识疾病并对疾病进行控制。在此基础上，一门崭新的学科“分子医学”应运而生，它将是21世纪医学之林中一颗闪烁的明珠。

分子医学的产生是近十几年来分子生物学迅猛发展以及向医学领域广泛渗透的结果。首先，分子生物学的有关理论的发展，如癌基因/抑癌基因、细胞因子及其受体、信号传递途径、基因转录的调控、细胞凋亡等基本理论的深入研究，有助于对疾病的发生机理进行深入的探讨。其次，分了生物学技术发展日新月异，不断完善成熟，如PCR技术，测序技术，基因克隆技术和转基因技术等，大有“取之即来，来之可用”之势。这一切均孕育着分子医学的诞生并使其成为必然。

1994年，分子医学这一名词正式提出，立即得到公认。1995年，“分子医学”杂志正式创刊。概括起来，分子医学的主要内容包括：①发现和了解控制正常细胞行为的基本调控分子。②弄清基因异常表达，基因相互作用紊乱与疾病发生的关系。③通过检查和纠正这些异常基因或基因的异常表达，而对疾病进行诊断，治疗和预防。综上所述，分子医学和传统医学的根本不同在于前者对疾病的认识和操作都是在基因水平上进行的。