真正的“灵丹妙药”是如何获得的

1真正的“灵丹妙药”是如何获得的

药物的历史可追溯到五六千年以前。它是人类在生存活动中与疾病作斗争而萌芽的，是随着人类不断寻求医治各种疾病的物质而产生的。药物的发现实际上是从尝试各种食物时遇到毒性反应而后加以利用或寻找解毒之物而开始的，故有“神农尝百草，一日而遇七十毒”之说。例如食用某些植物会引起腹泻，于是便有了泻药。同样，催吐、发汗等药也是由此产生。传说被神农尝过的花、草、根、叶很多，著名的药草如茶叶、甘草、牛膝、天麻等都是他尝出来的，最后神农尝了一种叫断肠草的毒草，不治而死，死后人们称他为药王菩萨。所以尝试自然界的各种物质来发现其医治疾病的功效是药物发展的最初阶段。我国在这一时期的成就出类拔萃，如2000年前的《神农本草经》记载了365种药物，是我国最早的药书，也是全世界第一部药物学著作，成书于公元1世纪前后，它所指出的大黄导泻、麻黄治喘、常山截疟、楝实和雷丸祛虫及海藻治瘿至今仍然行之有效。其中有些药物经过近代研究提出的有效成分仍用于临床，如麻黄碱、大黄甙等。著于1596年的《本草纲目》，共52卷，约190万字，叙述了1 892种药物，插图1 160幅，药方11 000余条，对药物的生态、形态、性味、功能作了比较系统的记述，这一药物巨著至今仍被人们学习和利用。在这一时期，药物的来源主要依靠自然界中存在的物质，在研究方法上，是借人体直接试用而得出药效学的结论。

从19世纪开始，随着有机化学和实验医学的发展，药物的研究和开发进入了一个新阶段。在这一时期，突出的成就是从天然药物中提取分离得到有效成分。如1803年德国药师塞图尔勒（Serturner）从鸦片中提取得到镇痛药吗啡，1823年从金鸡纳树皮中分离到抗疟药奎宁，1833年从颠茄及洋金花中提取得到解痉药阿托品。这些成就使人们认识到某些化学物质是产生药理作用的物质基础。另外，由于实验医学的发展，提供了利用动物模型研究药物作用的技术。

进入20世纪后，利用人工合成的化合物及改造天然有效成分的分子结构作为新的药物来源，以发展新的更加有效的药物成为这个时期药物研究的突出特点。染料化学及其他化学工业的发展，医疗上对更多药品的需求，促使将许多化学工业产品在动物模型上进行药理试验，发现其药效，导致化学药物范围的扩大，并初步形成药物的化学合成及其工业生产体系。如从煤焦油分离出的苯酚具有抗菌效力，经过化学衍化，获得了肠道消毒药水杨酸苯酯。在染料中间体苯胺及乙酰苯胺具有解热镇痛作用的基础上，经过结构改造，导致非那西汀及扑热息痛的临床应用。

随着化学合成药物的逐渐增多，人们的感性认识也逐渐增加，开始提出化学结构与药理作用的相互联系。这种设想在药学发展史上是一个重大的进步。由此首先产生了药物的“有效基团论”，认为药物的疗效是由分子内几种显特殊药效的基团所表现，如由酚羟基、氨基、偶氮基团等所引起。这种观点虽然认识到药物的疗效由特定化学结构所引起，但却忽视了药物分子的整体性，犯了机械论的错误，阻碍了新药的创制。

从天然药物中分离出的有效成分往往结构复杂，人们用化学合成的方法对它们进行结构简化，获得许多有效药物并提出药物“基本结构”的设想。这一学说认为化学药物显示药效，不仅仅是由于某些功能基，而主要是由于某些特定的基本化学结构。如果这种特定的结构改变，将会导致药效的减弱，甚至完全丧失。在这种特定结构上进行适当变化，将使药效强度有所变化，而不会失去特定的药效。此种寻求新药的设想和方法，重视了分子的整体性，因而在新药创制中取得一些显著效果。但有其局限性，即它忽略了药物与机体的统一性，单纯从化学结构来加以剖析和简化，没有从药物在机体内生理生化过程和与机体的相互作用来考虑，因此它只是构成了新药合成中一种经验研究方法。

对磺胺类药物作用机制的研究，发现磺胺类药物对氨基苯磺酰胺结构与细菌生长所必需的代谢物质对氨基苯甲酸结构相似，具有相似的分子大小和电荷分布，因而能产生竞争性拮抗，干扰细菌的正常生长，发挥抗菌作用，从而开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，创立了“抗代谢学说”。

20世纪中叶以来，新药的开发逐步由盲目性转变为有计划、有选择性地进行筛选，新药设计开始成为一门新兴学科。在此期间，物理化学和物理有机化学，生物化学和分子生物学的发展，精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、磁共振和X射线结晶学的进步，以及电子计算机的广泛应用，为阐明药物作用机理和深入研究药物结构与药效的关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术，使药物设计的方法与技巧不断地升华和完善。1964年汉希（Hansch）和藤田以及弗里·威尔逊（Free·Wilson）同时提出了定量构效关系（采用数学的模式描述药物的生物活性与结构间的定量依赖关系）的研究方法。定量构效关系研究的开展，对于解析作用机理和新药设计起着日益重要的作用。用计算机图形学技术，结合X线结晶学和定量构效关系的研究，发展成所谓3D-QSAR（三维定量构效关系），被认为是药物分子设计的新途径。此外，用计算机辅助研究药物在体内的过程，从整体水平为研究设计新药提供了新的方法和参数。体内微量内源性物质如肽类、兴奋性氨基酸等生理作用的解析以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成，离子通道的激活剂和阻滞剂的发现，酶的自杀性底物的临床应用，前药（药物经化学修饰得到的化合物，这一无活性的前体药物在体内经代谢转化为原来的药物发挥药效）和软药（本身具有生物活性，可按预定的方式和可控制的速率经酶催化进一步失活，或单一代谢成无毒产物排出）原理的广泛使用等等，这些成就使药物研究与开发又步入了一个新的历史阶段。