甲状腺功能亢进症的药物应用

四、甲状腺功能亢进症的药物应用

甲状腺功能亢进症是指甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状腺激素过多所引起的一组临床综合征，简称甲亢。引起甲亢的原因有20余种，最常见的为Graves甲亢，约占全部甲亢的90%^［1］。治疗甲亢有药物治疗、甲状腺手术及放射性碘治疗。我国最普遍的治疗方法为药物治疗，常用的药物包括抗甲状腺药物(ATD)、β受体阻滞剂、碘剂、糖皮质激素等。在长达1.5～2年或更长时间的内科治疗中，有些临床医生常凭经验或偏好而选择药物，导致粒细胞缺乏、肝细胞损害或肝衰竭等较罕见但严重的副作用，如何合理应用这些药物是每个临床医生应慎重考虑的问题，一定要对药物不良反应，特别是严重的副作用引起足够的重视。我们认为药物选择的最佳方案要从药物的安全性、给药的方式及剂量、激素伍用时机等方面进行综合考虑。

1.药物的安全性

(1)ATD最常用药物。主要有甲巯咪唑(MM I)和丙硫氧嘧啶(PTU)，其主要作用机制是抑制甲状腺激素的合成。ATD治疗总的来说是安全有效的，但存在较常见的一般程度较轻的不良反应，如皮疹、发热、关节症状、胃肠道反应、贫血、白细胞及血小板减少等。如及时停药则能自行恢复，轻度皮肤过敏可以不停药，予以抗组织胺药物治疗。甲亢本身及ATD均可引起白细胞及血小板减少，可用利可君片、维生素B₄，必要时加用泼尼松。较罕见但严重的副作用为粒细胞缺乏、肝细胞损害或肝衰竭、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎等，一旦发生应立即停药，并作相应处理。ATD相互间可发生交叉反应，一种药物有副作用时，原则上不主张换另一种ATD，而应考虑其他疗法。

MM I与PTU不良反应的区别:目前研究资料表明MM I的不良反应显著低于PTU，而且MM I的不良反应与剂量有关，而PTU与剂量无显著相关^［2］。MM I的肝毒性较轻，仅限于胆汁淤积，多见于61岁以上的老人。PTU可引起潜在的致命性肝细胞损害或肝衰竭，美国食品药品监督管理局于2010年对PTU肝损害增加了黑框警告:“成人或儿科患者应用PTU可能增加严重肝损害风险，包括导致急性肝功能衰竭甚至死亡。”因此儿童和青少年甲亢不要应用PTU，以MM I为首选^{［2］［3］}。ATD对血液系统的毒性作用，PTU没有明显的剂量相关性，而MM I与剂量有关，PTU发生的白细胞减少显著高于MM I。国内报道ATD导致ANCA相关性血管炎均为服用PTU，而MM I鲜有报道^［4］，儿童患者采用PTU治疗者血管炎的发生率显著升高^［5］。PTU的胎盘通过率低于MM I，MM I可以引起胎儿致畸的作用(即咪唑胚胎病)，由于PTU一般不通过胎盘也不通过乳房上皮细胞进入乳汁，所以孕妇及哺乳期首选PTU。PTU吸收快而且可以阻断T4向T3转化，故作为甲亢危象治疗时的首选制剂。综上，治疗甲亢首选MM I，PTU应用于孕妇和甲亢危象，儿童和青少年慎用PTU。

(2)β受体阻滞剂。甲亢患者具有肾上腺素能活性增强的症状和体征，应用β受体阻滞剂可以对抗肾上腺素能效应，可使心动过速、精神紧张、多汗、震颤、肌病等症状得以改善。此外，普萘洛尔还可以降低5'－脱碘酶活性，抑制T4向T3转化。一般为普萘洛尔每天3～4次，每次10mg口服。其毒性反应甚微，但支气管哮喘、喘息型支气管炎、心动过缓、房室传导阻滞者禁用。

(3)碘剂。碘化物是最古老的抗甲亢药物。甲亢归属于中医学“瘿病”的范畴，我国古代医学文献如《神农本草经》、晋代的《肘后方》、唐代的《千金要方》中均有含碘丰富的药物如昆布、海藻治疗瘿病的论述^［6］。碘化物能减少甲状腺的血液供应使甲状腺缩小，抑制甲状腺激素的合成和释放，疗效显著而迅速。但约2～3周后出现“脱逸”现象，而使甲亢加重，并且使以后甲亢的治疗更加困难。临床上一般使用复方碘溶液，适用于甲亢危象、甲亢术前准备以及甲亢放射性碘治疗后。

(4)糖皮质激素。目前公认糖皮质激素主要用于甲状腺相关性眼病(TAO)、甲亢危象、重症亚急性甲状腺炎。在使用中密切监测其不良反应如感染、代谢紊乱、体重增加、出血倾向、血压异常、骨质疏松、股骨头坏死等。治疗TAO一般选用泼尼松10～20mg每天3次，一般于1～2个月后减至维持量，每天10～20mg，最后隔日给予5mg时渐渐停药，一般使用6个月^［7］。

2.给药的方式与剂量

(1)经典服药法。中华医学会内分泌分会编写的2008年《甲状腺功能亢进症诊疗指南》推荐MM I 10～15mg tid(PTU 100～150mg q8h)，治疗4～6周至甲状腺功能正常时减MM I 10mg，以后每4～8周减5～10mg，最后以2.5～10mg/d维持1.5～2年。

(2)小剂量一次性服药法。近年来对于非重症甲亢提倡小剂量MM I疗法，即MM I 15mg，每日1次顿服，然后再减量，最后2.5～10mg/d维持1.5～2年^［8］。

(3)阻断替代疗法。整个疗程中ATD剂量不变。即MM I 30～40mg/d(PTU 300～400mg/d)，分次口服，4～8周后如甲状腺功能正常，则加用左甲状腺素(L－T4)，剂量为L－T4125mg/d^［1］。

多项研究证明，3种治疗方法在甲亢的复发率方面无明显差别^［8］，阻断替代疗法中由于足量ATD的应用，其药物不良反应明显高于另两种方法。大多数学者推荐经典服药法为治疗甲亢首选，甲亢症状较轻，甲状腺较小时建议小剂量一次性服药法。我们认为无论是经典服药法还是小剂量服药法，无论是治疗期、减量期还是维持期，一旦出现甲减、甲状腺进一步肿大、突眼加重的情况，就要加用L－T4，把甲状腺功能控制在正常范围，L－T4的剂量为12.5～100μg/d，具体剂量因人而定，切忌一个方案、一种剂量治疗。

3.激素的伍用时机

(1)在临床实践中发现Graves甲亢患者的免疫损伤不仅仅只有甲状腺，还涉及眼、心脏、肝脏、肾脏、骨髓和皮肤等。有学者通过对Graves病患者的肌肉、皮肤、肾、胃等组织的大量活检，发现这些组织均有免疫复合物和补体的沉积，从而得出Graves甲亢是涉及多脏器的自身免疫性疾病，认为糖皮质激素应作为治疗其首选药物，建议小剂量口服泼尼松5～10mg每日2～3次，2周后再应用ATD治疗^［9］。糖皮质激素可在下丘脑、垂体和甲状腺三个层面上全面控制甲亢，而ATD的不良反应主要为免疫副作用，在应用ATD同时可用泼尼松10mg，每日2～3次，可用2～8周，特别是在严重甲亢、肝功能损害、白细胞减少、皮肤过敏时。在服用泼尼松时应1～2周复诊，密切监测其不良反应^［1］。

(2)中国甲状腺疾病诊治指南中指出甲状腺素制剂对于甲亢的缓解率无影响，在ATD治疗过程中，当出现甲状腺功能减退或甲状腺进一步肿大时，可加用甲状腺素，具体剂量因人而异，一般为L－T4 25～100μg。

4.小结

在我国治疗甲亢最普遍的方法是药物治疗，中国甲状腺疾病诊治指南中虽然指出PTU肝毒性大于MM I，但并没有明确推荐治疗甲亢首选MM I还是PTU，基层医生常凭经验或个人喜好而选择药物，有些专家甚至某些内分泌药物手册推荐儿童甲亢患者首选PTU^［10］。甲亢这一慢性疾病在长达1.5～2年或更长时间的内科治疗中，临床医生一定要对药物不良反应，特别是严重的副作用引起充分的重视。如前所述，MM I与PTU相比，MM I不良反应显著低于PTU，而且MM I大多与剂量有关而PTU与剂量无显著相关，特别是PTU可能导致致命性肝损害，所以治疗甲亢要首选MM I，尤其是儿童和青少年甲亢患者。PTU主要应用于孕妇和甲亢危象。

我国古代医家常用含碘丰富的方药如海藻丸、海藻玉壶丹等治疗瘿病，这与当时缺碘引起的甲状腺肿有关。有些中医沿用古方治疗甲亢是不恰当的^［6］。碘是合成甲状腺素的原料，甲亢患者应禁食含碘丰富的食物和药物。目前复方碘溶液主要用于甲亢危象和甲状腺术前准备。β受体阻滞剂普萘洛尔因其毒副作用轻微，基本可按说明书服用。

糖皮质激素在TAO、甲亢危象、重症亚急性甲状腺炎中的应用得到公认，但在治疗Graves甲亢中是否常规应用，目前仍存在争议。有学者基于Graves甲亢患者的免疫损伤，建议首选泼尼松，小剂量应用2～3周后再用ATD治疗。Graves甲亢初期即可出现白细胞减少和肝功能受损，ATD治疗会加重肝损害和白细胞降低，甚至导致粒细胞缺乏。多数学者认为ATD致免疫功能紊乱是导致粒细胞缺乏的重要原因。免疫介导对肝损害起着重要的作用，从本质上讲肝损害也是自身免疫损害的一部分^［9］。鉴于此，我们认为在严重甲亢、肝功能损害、白细胞减少、皮肤过敏时，在应用ATD同时，可以小剂量短期应用泼尼松，并且定期复诊，密切监测其不良反应。

参考文献

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(原载于《中国医药导报》2011年12月)