发热的病因和发病机制

第二节　发热的病因和发病机制

通常把能引起人体或实验动物发热的物质称为致热原，致热原包括发热激活物和内生致热原。

一、发热激活物与内生致热原

凡能激活产致热原细胞产生和释放内生致热原的物质称为发热激活物，包括外致热原和某些体内产物。发热激活物并不直接作用于下丘脑体温调节中枢，而是刺激产致热原细胞产生致热性细胞因子，作用于体温调节中枢引起发热，这些致热性细胞因子被称为内生致热原（endogenous pyrogen，EP）。

（一）发热激活物

1．外致热原

来源于体外的致热物质称为外致热原。由病原微生物引起的发热称为感染性发热。

（1）细菌：革兰阴性菌（如伤寒杆菌、大肠杆菌等）和革兰阳性菌（如葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌等）的菌体、代谢产物和毒素均是引起发热的激活物。最重要的是革兰阴性菌细胞壁中所含的脂多糖（LPS），也称内毒素（endotoxin，ET），它有极强的致热性。内毒素耐热性强（通常需160℃，干热2h才能将其彻底灭活），且在自然界分布极广，是血液制品和输液过程中的主要热源污染物。

（2）病毒：病毒包膜中有脂蛋白或糖蛋白，实验证明其具有致热性。流感、麻疹、腮腺炎、风疹、流行性乙型脑炎病毒、出血热、柯萨奇病毒及新发现的SARS（严重急性呼吸综合征）病毒都含有脂蛋白或糖蛋白。

（3）真菌：常见的有白色念珠菌、球孢子菌和新型隐球菌等，真菌的致热因素是全菌体及菌体内所含的荚膜多糖和蛋白质。

2．体内产物

（1）抗原-抗体复合物：实验证明，抗原-抗体复合物对产生内生致热原的细胞有激活作用。

（2）类固醇：体内某些类固醇代谢产物对人体有致热性，如睾丸酮的中间代谢产物（本胆烷醇酮）有致热作用。

（二）内生致热原

（1）白细胞介素-1（IL-1）：主要由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、星形胶质细胞等在发热激活物的作用下产生的多肽类物质。

（2）肿瘤坏死因子（TNF）：主要由巨噬细胞、淋巴细胞等分泌的一种小分子蛋白质。

（3）干扰素（IFN）：干扰素是一种具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质，主要由淋巴细胞、NK细胞（自然杀伤细胞）、成纤维细胞等产生。IFN可能是病毒感染发热的重要内生致热原，此外，IFN还具有增强TNF、增强NK细胞活性的作用。

（4）白细胞介素-6（IL-6）：IL-6由单核细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞等产生，IL-6具有明显的致热活性，能引起各种动物的发热反应。

二、发热时的体温调节机制

（一）体温调节中枢

目前认为体温调节中枢位于视前区-下丘脑前部（POAH），该区含有温度敏感神经元，对来自外周和深部温度信息起整合作用，损伤该区可导致体温调节障碍。而另外一些部位，如杏仁核、腹中膈和弓状核则对发热时的体温产生负向影响，避免发热时的体温过高。

（二）致热信号传入中枢的途径

（1）内生致热原通过终板血管器作用于体温调节中枢，终板血管器（OVLT）位于视上隐窝上方，紧靠视前区-下丘脑前部，是血脑屏障的薄弱部位。此途径可能是内生致热原进入体温调节中枢的主要途径。

（2）内生致热原通过血-脑屏障转运入脑，这是一种较直接的信号传递方式，另外，内生致热原也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液循环分布到视前区-下丘脑前部的神经元，引起体温调定点改变。

（3）内生致热原通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号。

（三）发热中枢调节介质

发热中枢介质可分为两类，即正调节介质和负调节介质。

1．正调节介质

（1）前列腺素E₂（PGE₂）：实验中将PGE₂注入猫、鼠、兔等动物脑室内可引起明显的发热反应。

（2）［Na^＋］/［Ca^2＋］比值：实验表明，给多种动物脑室内灌注Na^＋溶液可使体温很快升高，灌注Ca^2＋溶液则使体温很快下降；表明［Na^＋］/［Ca^2＋］比值改变在发热机制中可能起重要的中介作用。

（3）环磷酸腺苷（cAMP）：cAMP增高与发热效应呈明显正相关，可能它是更接近终末环节的发热介质。

（4）促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）：CRH主要分布于室旁核和杏仁核。大量的研究表明，CRH是一种发热体温中枢正调节介质。

（5）一氧化氮（NO）：NO作为一种新型的神经递质，广泛分布于中枢神经系统。目前的一些研究提示，NO与发热有关。

2．负调节介质

目前证实，负调节介质包括精氨酸加压素（AVP）、黑素细胞刺激素（α-MSH）和脂皮质蛋白-1等。负调节介质的释放，对调定点的上移和体温的上升起限制作用。故发热时，体温很少超过41℃，体现了机体的自我保护功能和自我调节机制，具有重要的生物学意义。