脊柱结核病的药物治疗进展

第一节　脊柱结核病的药物治疗进展

一、抗结核药物的研究

自Koch1882年发现结核杆菌后，人们就从来没有停止过寻找消灭结核菌有效药物的步伐。1944年Schatz、Bugie及Waksman等发现链霉素，1945年Feldman和Hinshaw等将链霉素应用于临床并证明其临床疗效。20世纪50年代异烟肼的广泛应用，使结核病的治疗进入了化疗新时代，逐步步入正轨。特别是60年代末、70年代初利福平的问世和对吡嗪酰胺灭菌活性的再认识，以及其他众多疗效确切的抗结核药物的相继问世和结核病相关学科的发展，结核病治疗获得卓有成效的发展。

二、抗结核药物治疗理论的成熟和深化

随着化疗理论的提出、深化和成熟，以及围绕着化疗方法的高效、安全、简便、经济，病人易于接受和坚持用药等方面进行了大量的研究和实践，使结核病的治疗发生了根本性的变化。化疗的用药原则、DOTS的提出及应用等，极大地推动了结核病化疗的进展。

脊柱结核的治疗同样遵循了结核病治疗的“早期、规律、全程、联合、适量”的用药原则。早期指尽早利用化疗药物治疗。规律指按照规定的化疗方案用药，不可任意改变治疗方案，用药要持续不间断。否则非但不能达到治疗的目的反而使治疗失败，甚至使细菌产生耐药菌株。全程即药物治疗在整个脊柱结核治疗全过程中，不应间断，应满疗程治疗。手术前后均应不间断化疗。联合即多种药的联合（二种以上抗结核药），杀菌药与抑菌药的联合；针对细胞内菌群药与针对细胞外菌群药的联合，以提高疗效，降低耐药的出现，减少药物的不良反应发生。结核菌进入人体后即被体内巨噬细胞所吞噬，小部分在巨噬细胞内存活的结核菌繁殖力低下，常处于休眠状态，不易为一般抗结核药物杀灭。当病变发生干酪样坏死时，巨噬细胞体内吞噬的结核菌被释放到细胞外大量繁殖，常规剂量下，当体内平均血药浓度达到试管内最低抑菌浓度（MTC）10倍以上时，该药才具有杀菌作用，称为杀菌药，在细胞内外均能达到这个浓度的，称为全杀菌药。仅在细胞内（或细胞外）能达到这个药物浓度的，为半杀菌药；在细胞内、外均达不到这个药物浓度，则称为抑菌药。临床常用的杀菌药有异烟肼、利福平（全杀菌药）、链霉素和吡嗪酰胺（半杀菌药）等。通常脊柱结核药物治疗对于早期、初治或病变不甚严重的病例，可采用二联法如HR组合。若为复治的、晚期的、病变复杂或较重的则应考虑采用四联法或四种以上多种抗结核药物联用。在化疗方案中药物的配伍至少要有1个半杀菌药，否则难以达到杀灭结核菌的作用。在联合应用药物之前最好做药敏实验，以调整最佳的用药方案。适量即根据每个个体的体重、年龄给予合适的剂量，使每一种抗结核药能发挥最大效果，而又能最大限度地减少不良反应。

三、化疗方案的改进

（一）标准化疗向短程化疗转变

1972年，随着利福平的问世，短程化疗方案使结核病常规疗程缩短约1/2～2/3，从而使结核病从传统的“长程化学治疗”（又称标准化疗）发生了巨大的变革，自1980年起正式进入了以异烟肼加利福平为主的短程化疗时代。短程化疗广泛开展后，又展开了化疗生物学基础的研究，对结核病化疗机制的探索也从细胞水平向分子水平发展。1995年，世界卫生组织（WHO）推出了直接督导下的短程化疗（DOTS）管理方式，DOTS即对非住院肺结核患者实行全面监督化学治疗，从而可保证患者规律用药，提高短程化疗的治愈率。

（二）短程化疗的应用

短程化疗是指在6～9个月的短疗程中，采用合理的杀菌和灭菌标准的化疗方案，达到与传统的长程化疗方案相同的疗效，以保证不住院督导化疗的成功。有关短程化疗的细菌学基础、药物疗效等有关章节已作详细描述，在此不再赘述。

1.常用的短程化疗方案常用的短程化疗方案有6个月疗程；有9个月疗程，用药有2药联合，有3药联合。①世界卫生组织（WHO）推荐的标准短化方案2HRZ/ 4HR，疗程6个月，基础用药为异烟肼＋利福平，最初两个月加用吡嗪酰胺。②疗程8～9个月，始终为异烟肼＋利福平（HR），治疗开始2个月每日用药，而后7～8个月每日用药与每周两次用药，疗效相同。③强化短程化疗：一种为疗程6个月（特殊情况时为9个月），始终为异烟肼（INH，I）＋利福平（RFP，R）＋吡嗪酰胺（PZA，P）＋/乙胺丁醇（EMB，E）三或四联用药；另一种为疗程9个月，基础用药为异烟肼（INH）＋利福平（RFP），疗程开始3个月后加用吡嗪酰胺（PZA）。

2.短程化疗的适用范围初治肺结核基本上都可采用短程化疗，对于II型肺结核或同时合并肺外结核的患者能否短程化疗尚存有争议，复治病例只有部分病人适合短化。肺外结核（EPTB）的短程化疗应视疾病及辅助治疗手段而异。对于早期脊柱结核以及辅助外科干预的脊柱结核均可实行短程化疗。最近委内瑞拉报道了一项迄今为止最大病例数的肺外结核的治疗情况，679例肺外结核包括胸膜、淋巴结、骨关节、消化系统等采用6个月方案（2HRZE/4H3R3）督导化疗获得成功，两年随访仅6例复发，复发率1%。某些疾病合并结核病如糖尿病结核、类固醇性结核、脏器移植性结核、艾滋病合并结核等不适合用短程化疗，仍主张用长程化疗。

耐药结核病并非短程化疗的绝对禁忌证，单一耐药患者，短程化疗仍然有效。对于耐INH者可使用4种一线药物6个月短程化疗方案；而耐RFP者可以采用INH、SM、EMB和PZA组成的9个月化疗方案，通常疗效满意，复发率低。而对于多药耐药（至少对INH和RFP耐药）结核治疗效果较差，短程化疗多不能成功，此类患者应根据结核菌培养和药敏试验选择用药，强化期应至少选择4～5种敏感药物，巩固期至少用3种药物，疗程应个体化，不能拘泥于固定疗程。

3.短程化疗在脊柱结核中的应用1962年Konstarm单纯使用化疗成功治愈脊柱结核。随后的临床试验证明单纯化疗仅适用于破坏范围小、未累及椎管且不合并神经功能损害的早期脊柱结核。1972年短程疗法问世，开辟了结核病治疗新的里程碑。20世纪80年代英国医学研究会（BMRC）开始在中国香港、韩国进行脊柱结核短程化疗临床研究，在韩国350例脊柱结核采用PAS＋H（18个月）3PHS/15PH两种方案单纯化疗，而香港150例患者采用9RH＋“香港手术”治疗，15年的临床评估证实后者9个月的化疗效果与18个月的化疗效果完全相等，并且充分地矫正了畸形。

吴启秋等率先在国内采用短程化疗结合手术治疗脊柱结核，并比较了连续化疗与间歇化疗的疗效。短程化疗方案分为连续组和间歇组。连续组：疗程9个月（4SHRE/5HRE，其中INH 300mg，RFP 450mg，EMP 750mg，每日用药（均晨起空腹顿服），共9个月。SM 750mg，肌肉注射，每日1次，疗程前4个月应用。间歇组：疗程9个月（4SHRE/5HRE），疗程前4个月为强化阶段，INH 300mg，RFP 450mg，EMP 750mg，每日用药（均晨起空腹顿服），SM750mg，肌肉注射，每日1次。后5个月间歇用药，每周3次，每次INH 500mg，RFP 600mg，EMB 1000mg，均晨起空腹顿服。由于短程化疗的毒性反应相对减少，吡嗪酰胺重新受到重视。目前已基本替代乙胺丁醇（E）。另外，在脊柱结核短程化疗巩固期中，用长效利福喷丁代替利福平（R），有减少给药次数、便于管理等优点。经22～42个月随访。两组方案疗效均满意。通过10余年（1983～1998年）脊柱结核短程化疗的研究（满疗程7～9个月），取得了近期（平均36个月）的满意疗效，已为我国临床治疗所接受，目前仍在观察远期疗效（10～15年），因此脊柱结核短程化疗的研究尚未完全结束。

制订短程化疗方案时应综合考虑，如脊柱结核患者的病情，患者是否来自疫情高发区，有无其他合并症以及肝肾等重要脏器功能损害等，有针对性地选择一、二线药物联用方案，切忌一刀切。无论单纯化疗还是辅助手术治疗，都应密切观察化疗期间患者的临床症状体征、实验室指标如血沉、C反应蛋白以及影像学上原发病变（包括寒性脓肿）的改变。连续化疗2个月以上，上述情况改善仍不明显，应考虑到耐多药结核菌感染，或其他合并症如艾滋病、免疫系统疾患等的可能。手术或再次手术、结核菌（手术中或穿刺）培养加药敏调整方案或延长疗程、联合免疫治疗等措施都是必需的。

4.短程化疗的优点与不足与长程化疗比较，短程化疗有以下优点：①疗效优异，近期与远期疗效均很满意。②疗程明显缩短，与长程化疗比较，疗程缩短了1/2～2/3以上。③大量节约了治疗费用。然而，由于多数发展中国家和我国的农村或贫困地区购买杀菌药物的经费紧缺，药费偏贵，以及督导化疗管理不足等因素，与其他的传染病比较短程化疗仍有以下不足：短程化疗实施中疗程仍然太长；目前的短程化疗还处在疗程短而不短；疗效快而不快；药费廉而不廉；应用广而不广的阶段。这些问题尚需研究、改进和完善。

四、超短程化疗的尝试

凡是疗程短于6个月的化疗方案都是超短程化疗，理论上应包括疗程少于6个月的不定期短程化疗。1976年，Kreis曾率先进行了肺结核的超短程化疗研究，随后的大量研究证实疗程小于4个月的方案在肺结核的治疗中复发率太高，无法满足满化疗期痰菌阴转率＞97%，停药后随访2年细菌学复发率＜3%的“金标准”。自20世纪80年代中后期开始，相继有以HRZ为核心、疗程4.5～5个月的超短程化疗方案治疗初治肺结核取得成功，逐渐被国际肯定并采用。

（一）超短程化疗在肺结核中的应用

理论上，将初治肺结核实施超短程化疗成功有其理论基础：①根据日本的研究，应用HR方案治疗初治肺结核患者痰菌培养阴转后3个月以上切除病灶中未见结核菌，说明病灶内残存菌已不复存在。临床实践证明，短化治疗病例痰菌连续3月以上获培养阴性，停药后很少复发。应用强力短程化疗方案（尤其是INH＋RFP＋PZA的组合），对于痰菌阴转顺利的患者痰菌培阴或涂阴连续3个月即可停药。这样，有可能使大多数化疗后1～2个月内痰菌转阴的病例，缩短疗程为4～5个月。另外，初治患者耐药率低，基本上为单药耐药，多药联合能够消除耐药影响。②初治患者局部病理改变相对轻，为浸润性病灶，病情容易逆转，很少有结核空洞、纤维包裹性病灶形成。③肺脏血液循环极其丰富，药物较之肺外结核病灶更加易于达到病灶控制病变。上述特点成为初治肺结核超短程化疗得以成功的细菌、病理及解剖学基础。

复治患者病灶以纤维化、慢性纤维空洞型、硬化型为主要表现，可逆转的病变少，且多为耐多药肺结核，必须针对药敏结果实施个体化化疗。目前利用现有的一、二、三线抗结核药物实施此类患者的超短程化疗尚有困难，不能轻易实施。相信随着新药的开发，尤其是相当于利福平而非其衍生物的针对耐药菌的新药开发及临床应用，在合理规范使用及督导管理下，超短程化疗全面应用于肺结核的临床治疗的时代会为期不远。

目前临床证实，有效的肺结核超短程化疗方案主要有以下几种：①肺结核涂阴培阴方案：2HSRZ/2H₂R₂或2H₃R₃（1991年）。②世行贷款项目的超短化方案：2H₃R₃Z₃/ 2H₃R₃（E3）。③5个月化疗方案：2SHRZE/3HRE；1RHZ/4H₂R₂。④初治菌阳的5个月超短化方案（中国肺结核短程化疗协作组，1998）：2SHRZ/3R₂H₂Z₂；2SHRZ/3L₁H₂Z₂，（L1即利福喷丁，RFT，1周1次）。⑤加用免疫调节剂的超短化适用于初治菌阳患者，采用2HRZE（S）/2HR＋母牛分枝杆菌疫苗治疗，疫苗从化疗第2周末开始，每3～4周1次，首次0.1mg，以后每次0.5mg，深部肌肉注射，共6次。⑥不固定化疗期短程化疗方案：2SHRZ/XHR（疗程4.7个月，肖成志1997）。

（二）超短程化疗在肺外结核的应用尝试

肺外结核不同于肺结核，缺乏痰菌培养等易于评价的指标，在超短程化疗研究方面步履维艰。有报道采用2SHRZ/2RH的4个月超短化方案成功治疗单纯性结核性胸膜炎，但只是20个月的短期随访结果，值得长期研究（尤其是胸膜活检）。总疗程平均4.5个月的超短程化疗已于近期成功地用于脊柱结核的临床治疗，笔者采用2SHRZ/3HRZ方案，在病椎部分切除手术干预下对96例脊柱结核患者实施超短化，5年以上随访全部治愈。当然，截至目前，对于多数肺外结核的化疗方案仍有待大宗病例数和深入细致的研究。