第四节 肝肾综合征
肝肾综合征(HRS)是指肝功能衰竭时发生的功能性急性肾功能不全。临床特点是在严重肝脏疾病基础上,突然出现少尿和无尿和肾功能衰竭综合征,当肝衰竭经治疗或自发的改善后,此综合征可以逆转,但大部分病例对治疗无效,往往成为病人临终前的一种临床表现。
一、病因和发病机制
肝肾综合征常见于各种类型的失代偿性肝硬化、重症病毒性肝炎、暴发性肝功能衰竭、原发性和继发性肝癌、妊娠脂肪肝等严重肝病或严重的肝、胆道感染,肝胆道梗阻性疾病和肝胆手术后的过程中。本病发病机制十分复杂,至今尚未统一认识。多数学者认为属功能性衰竭,如尸解或手术活检证实本病肾脏完全正常或仅有很轻微的损害,没有原发性肾脏疾病；当肝功能改善后,可自行逆转。目前认为,引起肾内小动脉强烈痉挛收缩,肾脏血流动力学发生改变,导致肾小球滤过率极度下降,甚至完全停止可能是由于下列因素所致。
1.严重肝功能衰竭时肠道内的细菌内毒素直接通过侧支循环,进入血流,而细菌内毒素有强烈的收缩血管的作用,引起肾内小动脉痉挛、收缩。
2.肝功能衰竭时对血管活性物质的代谢、降解紊乱,血管扩张因子如缓激肽及前列腺素等减少,而血管收缩因子如肾素-血管紧张素Ⅱ及血栓素A2的活性升高,导致肾脏血管痉挛、收缩、肾脏缺血。
3.近年认为花生四烯酸代谢产物中含有强烈的血管收缩物质,对本病的发生作用受到注视。
4.肝肾综合征大都发生在有大量腹水的肝病患者,故认为大量腹水形成时循环血容量降低,以及腹水对肾脏及血管的压迫,致肾血流量和肾小球滤过率下降,也是促发本病的一个因素。
5.严重肝病使肝脏分泌的肾小球加压素明显降低,肾小球内血液灌注压降低肾小球滤过率显著下降。
6.腹内压及下腔静脉压升高等物理因素可能参于本病的发病。
7.肝硬化时,严重的低白蛋白、低钠、低钾血症可引起细胞外液的减少及损害肾小管的浓缩能力致使体液平衡严重紊乱。
8.胃肠道出血、大量利尿、放腹水、感染、手术等诱因造成有效血浆容量减少,促使本病的发展。
二、临床表现
常发生于重症肝病、肝硬化终末期,强力利尿、大量放腹水、上消化道出血、感染或手术等可诱发,约30%病人无诱因。
肝功能损害表现为纳差、乏力、消化不良、出血倾向、蜘蛛痣和肝掌。普遍存在腹水,约66%的病人伴大量腹水。30%～50%病人合并有严重黄疸。90%以上病人伴有不同程度肝性脑病,血压正常或轻度降低。肾功不全的临床症状在几日或几周内发生,但缺乏原发性肾脏疾病的证据,常表现为精神萎靡、恶心、呕吐、厌食、尿少、无尿、氮质血症、皮肤黏膜出血、酸中毒等,严重者出现抽搐及昏迷。
实验室及特殊检查 尿比重≥1.020,尿渗透压> 450mmoI/kg,尿/血渗透压> 1.5,尿钠<10mmol/L。尿蛋白阴性或微量,尿沉渣正常或可有少量红细胞、白细胞及管型。血尿素氮、肌酐升高。
三、临床分期
有人将肝肾综合征肾功损害分为4期：①氮质血症前期：肝功能损害时显,有腹水。尿量减少,尿钠降低,GFR下降,而血肌酐和尿素氮不高。②氮质血症期：有明显肝功能损害和难治性腹水、黄疸加深、血钠降低、血压下降、血肌酐和尿素氮明显增高。③氮质血症晚期：出现恶心、呕吐、口渴表情淡漠或昏睡,尿量进一步减少或无尿。血钠< 120mmol/L,尿钠低并可出现昏迷。④终末期：严重氮质血症和肝功损害,多出现消化道出血或肝性脑病。
四、诊断
1978年意大利诊断标准仍比较实用。
(一)基本条件 在重症肝病基础上发生的肾功不全,数日到数周内血肌酐> 132. 6μmol/L。至少在发病初期肾小管功能良好；尿/血渗透压> 1.0；尿/血肌酐> 30；尿钠< 10mmol/L,常在5mmol/L以下。扩容治疗即使中心静脉压至0.98kPa,亦不见肾功改善。
(二)次要条件 尿常规检查可有少量尿蛋白、透明管型和颗粒管型。每日尿量在800ml以下,也有尿量不少者。肾功不全发生在肝病病程中,感染、失血、放腹水和利尿可诱发。起病初期尿钠减少等特征必须存在,继发肾小管损害时可出现等张尿,尿钠上升,尿/血肌酐降低,此时血肌酐迅速升高。死后肾病理改变多为非特异性,有时完全正常。
五、鉴别诊断
本病须与肾前性氮质血症、急性肾小管坏死、肝硬化合并慢性肾炎、全身性疾病(如败血症、钩端螺旋体病、结缔组织疾病、多囊肾和多囊肝等可同时累及肝和肾,有时可造成混淆)相鉴别。
六、治疗
目前大部分病例对治疗无效,是当今治疗难题,预防是关键。在积极改善肝功能前提下,可采取以下措施。
(一)药物治疗
1.扩充血容量 多主张早期扩充血容量,以增加肾血流量和GER,对因胃肠道出血等诱发的血容量减低或低排高阻型有效,晚期病人补液应慎重。扩容可选用低分子右旋糖酐、白蛋白、血浆及其代用品,亦可行自身腹水回输。新鲜血浆中含有肾素酶解物,可增加肾血流量和GFR、尿量及尿钠排泄。近来有人主张放腹水与扩容联用既可减轻腹压和肾静脉压力,增加心输出量和肾血流量,又可防止放腹水后循环血量降低。
2.血管活性药物的应用 从改善肾血流入手,可应用各种血管活性药物,但尚未获得满意疗效。
(1)八肽加压素：具有血管加压素的作用,而无抗利尿作用,在实验中证明可改善肾血流量,降低肾血管阻力和增加外周血管阻力,升高血压。如用于本病伴低血压者效果较好。因此被认为是一种较好的药物,但需进一步证实。
(2)多巴胺：小剂量可直接刺激多巴胺受体,引起肾血管扩张和心搏出量增加,但长期应用虽有尿量和尿钠排泄增多,但疗效甚微。
(3)前列腺制剂：近年发现花生四烯酸代谢产物,即前列腺素类,血栓素(TX)及白三烯(LTS)对肝硬化患者的肾功能和血液动力学的调节起重要作用。PGE2、PGI2为血管扩张物质而TXA2及LTC、LTD4、LE4为血管收缩物质。肝硬化患者尿中PGE2、PGI2及PGF2排出增多,出现本病后则尿中PGS含量明显下降,而TXA2的代谢产物TXB2明显增加。应用前列腺素制剂,可能有对抗肾素等的血管收缩作用,目前已有人试用于临床,疗效尚不理想,有待进一步探索。另有报道抗血栓素及抗白三烯治疗的应用,对本病治疗可能是一条新的途径。
(4)血管紧张素转换酶抑制剂：常用巯甲丙脯酸,可抑制缓激肽降解,增加积蓄,减低血管紧张素Ⅱ水平,以减轻肾血管阻力和钠潴留。
(5)心钠素(hANP)：是一种强力利钠、利尿舒血管的肽类。利钠作用主要通过增加肾血流量和提高GFR。但α-hANP血中半衰期仅1.5～2.5分,极短暂,必须持续静滴(每分钟0.1μg•kg-1),且对血压影响明显,限制其应用。
(6)甲基安福林+奥曲肽：奥曲肽为人工合成的生长抑素类似物,半衰期相对较长,选择性作用于内脏平滑肌,具有血管收缩作用,它还能抑制某些舒血管物质。甲基安福林为一种α肾上腺拮抗药。用法：白蛋白扩容：20%白蛋白50～100ml/d；奥曲肽初剂量：100μg,3/d,皮下注射,后增加到200μg,3/d,注射；甲基安福林初始剂量7.5mg,3/d,然后12.5mg,3/d口服。Angeli等研究显示8例患者长期服用甲基安福林和注射奥曲肽改善了Ⅰ型HRS的肾功能。所有病例同时给予白蛋白,并应用与不具血管收缩作用的多巴胺比较,用多巴胺者肾功能没有改善,但用甲基安福林、奥曲肽加容量扩张药处理的病例全部有肾功能改善,且未发生不良反应。Gulberg等用鸟氨酸加压素和多巴胺治疗7例Ⅰ型HRS长达27d,其中7例存活。
3.乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC) 乙酰半氨酸的作用机制仍然不清楚,它是一种含巯基(-SH)的氨基酸,能促进还原型谷胱甘肽(GSH)的合成,具有清除自由基、抗氧化应激反应的作用。使用乙酰半胱氨酸能够改良肾功能。用法：开始剂量150mg/kg静滴,2h滴完后,用维持剂量100mg/(kg•d),持续滴注,连用5d。12例HRS静脉使用NAC,未发生任何不良反应,存活率1、3个月分别为67%和58%(包括2例肾功能改善后做了肝移植的病例)。
4.抗内毒素治疗 多粘菌素B为有效抗内毒素药物,但因其对肾脏的毒性,临床应用受到限制,消胆胺可阻止毒素在肠内吸收,乳果糖能抑制革兰阴性菌的生长,可以选用,但不宜过量,免致腹泻。
(二)其他特殊疗法
1.透析疗法 包括血液透析和腹膜透析,一般认为无效,但对肝功能好转的病人行血液透析可减少过多液体负荷、高血钾、氮质血症、酸中毒和降低血中内毒素,可试用。
2.腹水转输 可以提高血浆白蛋白含量和胶体渗透压,增加循环血浆容量及肾血流量。临床试用结果表明有一定疗效,但不能改善预后。
3.肝脏移植 肝脏移植为晚期慢性肝功能衰竭的根治性治疗措施。肝移植后一般肾功能明显好转。HRS患病时间较长的患者,个别病例应考虑做肝-肾联合移植治疗。Gonwa等报道至少1/3的患者术后需血透,少数病例(5%)需做长期血液透析。移植后最初几天,肾功能不全较常见,肾功能恢复前,应避免肾毒性药物、免疫抑制药使用。长期存活率非常高,3年存活接近60%,略低于不伴HRS者肝移植的70%～80%存活率,明显优于不手术的HRS患者,其3年存活率实际是零。
4.外科分流 目前尚无指征提示门腔分流术用于治疗HRS。迄今肝肾综合征的患者应用TIPS治疗者,病例数尚少。总体而言,约80%的患者在做TIPS之后,肾功能得到改变,其余20%的患者的肾功能并无好转。
七、预后和预防
Ⅰ型HRS的诱发因素为SBP,如果Ⅱ型HRS患者发生SBP,常与Ⅰ型HRS合并存在。对有SBP病史者,可用复方磺胺甲恶唑(复方新诺明)或诺氟沙星(氟哌酸)预防。无论过去有无SBP病史,等待手术的Ⅱ型HRS者也可用抗生素预防。最新的随机试验表明,肝硬化者采用抗生素+白蛋白预防用药,可使SBP诱发的肾功能减退发生率下降。大量穿刺放腹水为诱发HRS的另一诱因,可通过白蛋白扩容预防。较好地预防方法是发生HRS前行肝移植手术,特别是对已有HRS的危险因子者。
Ⅰ型HRS平均存活2周,极少数患者存活超过10周；Ⅱ型者平均存活超过3～6个月。
(董乐凤)
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