细菌感染发烧全身器官衰竭死亡

第二节　多器官功能障碍综合征

多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)是指在严重创伤(含大手术)、严重感染及大面积烧伤后,同时或序贯继发两个或两个以上的脏器或系统功能不全或衰竭的临床综合征。1992年由美国胸科医师协会和危重病医学会共同倡议将此综合征命名为多器官功能不全综合征。它突出此病并非一种独立的疾病。而是涉及多个器官的病理变化,早期是多器官功能障碍,强调此种功能障碍是可逆性的,晚期才进入衰竭。

一、病因和发病机制

MODS的确切病因和发病机制迄今未明,目前认为与以下因素有关：

(一)休克　由于大量出血、败血症、心力衰竭引起心、肺、肾和肝以及消化系统等组织灌流量减少,导致这些脏器衰竭。其机制可能与灌流量减低的组织缺氧、休克产生的毒性物质及体液因子引起组织机能不全及坏死有关。

(二)败血症　许多发生MODS者与败血症有关。由于外伤所致消化道穿孔,术后缝合不全,胆道感染,腹腔内脓肿,肠梗阻,晚期癌,肝硬变等一旦引起内毒素血症,内毒素作用于补体系统,激肽-血管舒缓素系统,凝血和纤溶系统,血小板、网状内皮系统,血液干细胞、粒细胞及巨噬细胞,破坏组织血循环,引起毒性物质及血管活性物质产生,最终导致脏器衰竭。测定血中内毒素、鲎试验非常有用。

因内毒素引起的脏器衰竭常见者有：肺的肺水肿；肾的肾小管坏死,高钙血症,氮质血症,无尿,酸中毒；肝的解毒及代谢功能不全,溶菌酶逸出。此外,胃肠道多见出血性病变,心脏常见因心肌梗死所致心功能不全。

(三)代谢障碍与药物　由外伤、手术等引起的代谢障碍,特别是肝脏能量代谢障碍,不仅诱发肝脏也诱发其他脏器衰竭,发展为MODS。此外,不平衡输液、抗癌剂、麻醉剂等药物也有引起脏器衰竭的作用。晚近研究发现,某些介质如花生四烯酸、前列环素(PGI₂)、血栓素A₂(TXA₂)、氧自由基、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子(TNF)等与MODS的发病也有关,但具体作用环节尚有待研究。

(四)弥漫性血管内凝血　在创伤、热伤、感染中毒及缺氧等情况下,由于血管内皮细胞受损、血细胞破坏和大量组织因子释放等多原因,可以使凝血系统、激肽系统以及补体系统激活,加上休克时体内儿茶酚胺、血管紧张素、组织胺、TXA₂以及血小板活化因子等多种活性物质大量释放,使机体各个部位的组织器官处于不同程度的微循环障碍,出现血流淤滞、血细胞粘附、集聚、微循环栓塞。由此而产生的缺血、缺氧、物质代谢障碍以及有毒物质积滞可又进一步构成恶性循环。从而在临床上表现不同组合的多脏器的功能不全。

(五)休克的再灌注　近年来研究发现组织遭受缺血损伤一定时间后,由于输血、输液而得到再灌注可以加重组织损伤,这一现象已经在心、脑、肝、肾及小肠等组织器官上得到证实,此时缺血组织的毛细血管通透性随之进行性加强,导致局部渗血、出血、水肿、组织营养障碍等进一步加重。原来淤滞在局部的代谢产物和有毒物质进入血流以及产生大量自由基,从而引起更严重的全身反应,这可能是通过医疗措施造成多脏器功能不全的重要机理之一,值得引起注意。

(六)临床医疗措施不当或诊疗上的错误　医疗措施中如复杂的心肺复苏、各种手术操作(如导管置入、伤口缝合、石膏固定、内窥镜检查、复合性监测技术等)、氧中毒、引流放置部位不当或取除过早等,都是加重器官负担的不利因素,在关键时刻都会触发器官衰竭的发生。

MODS的发病机制迄今较为复杂,目前受到重视的学说有如下几种：

(一)感染源性学说　严重感染使组织器官血流灌注和供氧发生障碍,其中胃肠道缺血缺氧现象尤为明显、发生胃肠道结构破坏和屏障功能减退；机体网状内皮系统功能障碍、免疫能力下降；长期大量应用抗生素使肠道菌群失调。结果,肠道细菌不断侵入门、体循环,进一步加重机体炎性反应及组织器官功能损害。

(二)全身炎症反应综合征学说　机体受损害后,启动机体发生一系列反应。如果反应过度,巨噬细胞被激活,释放的介质如肿瘤坏死因子、白细胞介素、花生四稀酸代谢产物等不断溢出局部至全身,激活多种炎性细胞,如组织内巨噬细胞、血细胞、淋巴细胞以及激活凝血系统、补体系统、激肽系统,通过一系列连锁反应,使炎症反应不断,形成全身炎症反应综合征(SIRS)。由于这些失控的全身炎症反应,使血管内皮细胞广泛受损,进一步促进白细胞附壁及启动凝血系统,引起组织器官损害和DIC,最后导致MODS。

(三)微循环障碍学说　器官功能损害是因组织器官缺血缺氧或血管内皮细胞受损所致,包括组织细胞供氧不足、缺血、再灌注损伤以及白细胞粘附于内皮细胞所引起的损害。

二、临床表现和诊断

MODS病人多有创伤、感染、大手术等病史,且有SIRS的临床表现；随着不同的病情发展阶段,不同器官的临床表现亦趋恶化。尽管目前对MODS的诊断标准尚未完全统一,但主要的依据有：①临床的症状与体症；②依据病人的生理学和生物化学的测定参数,来作为评估器官功能障碍程度和评分的基础。MODS不同阶段病程的临床表现,如表8-1所示。

表8-1　MODS不同阶段病程临床表现

基于以上MODS的特点,其诊断时应注意以下几点：①当存在创伤和感染诱因时,应注重病人的整体情况,而不要仅注意受损脏器。如下肢挤压伤可能迅速引起急性肾衰竭和ARDS。②特别强调各专科之间的合作,由于专业经验的差距,有时可能忽视多器官的受累,致使耽搁救治时间。③积极采用诊断性治疗措施,不要等待临床表现典型时再行诊断。④对可疑MODS病例应有预见性,监测相关指标要有选择性和合适的时间间隔。⑤MODS早期常可能有一段病情稳定期,应积极争取其好转,否则预后不良。

三、预防

预防MODS发生有重要的意义,一旦出现器官功能损害虽经治疗仍可遗留某些器官功能的障碍,如ARDS后的呼吸功能低下,将影响到病人的生活质量。MODS的发生不仅治疗复杂困难,耗费甚大,且有高的死亡率。故应重在预防,和早期发现,早期治疗。预防的措施：

1.对创伤、低血容量、休克的病人要及时、充分的复苏,提高心排血量,保持组织满意的氧合。

2.对创伤或术后感染,应进行彻底清创、充分引流；及时清除难于恢复血液灌流和坏死组织,防止感染扩散。对骨折反复进行手法复位,有可能造成组织的出血和更广泛的损伤,促进释放细胞因子和炎性介质,而加重全身炎性反应。

3.在不影响病人胃肠道功能的情况下,应尽早进食进饮,以保持肠道屏障的完整,并提供充分的营养支持以满足高代谢需要。

4.临床上要尽早发现SIRS的征象,查明病因,采取治疗措施,防止进一步扩大炎症反应。

5.提高机体的免疫能力。

四、处理

(一)处理原则

1.病因治疗

(1)消除MODS的病因与诱因,是取得疗效的根本原则。如不针对病因处理,仅支持衰竭的器官系统的治疗,即使尽最大努力亦难取得成功。

(2)败血症是最常见的原因,对MODS病人都应确定有无本症,订出抗感染方案。治疗中必须避免引起真菌感染和对肾功能的有害影响。

(3)MODS治疗无效时,要分析其可变的病因,因炎症器官损害的起始、持续因素将随病程演进而发生变异。

2.阻断病理通路　包括控制感染,清除和拮抗内毒素、有关炎症介质及氧自由基等措施,从而阻止触发MODS的因子的生成及阻断病理恶性循环。

3.保护脏器功能,避免或防止对其他器官的损害　包括加强营养,均衡的脏器功能支持及有效地抗休克等措施。

(二)一般处理

1.对严重外伤、大面积烧伤、严重感染及败血症、大手术后的患者,应严密监测其T、P、R、BP、EKG、CVP、尿量、血小板、水和电解质酸碱平衡、血气、凝血和纤溶系统指标等,及时观察病情发展。

2.采取早期有效的抗休克措施

(1)根据CVP给以尽早补足平衡液和血液。

(2)尽早恢复血压、脉搏及微循环灌流与尿量。

(3)及时纠正酸中毒,补入小苏打使血pH值正常。

3.消除病因、规范用药、有效地控制感染。引起MSOF的病因较多,发病机制较复杂,应实行综合防治,祛除病因,控制感染,控制触发因子,加强营养管理,维持内环境平衡,防止并发症的发生。

4.严防医源性损害

(1)休克时严防超负荷补液,导致肺水肿。

(2)严禁使用对生命脏器有毒害的药物。

(3)对肺部损伤的休克,严禁早期使用白蛋白和血浆。

(4)对休克病人严禁使用大量库存陈旧血液。

(5)对出血性休克,严禁补入大量葡萄糖,引起渗透性利尿,使尿量增多,易被误诊为液体量已补足,限制了补液量,使休克不宜纠正。

(二)重症监护　对高危病人应在重症监护室观察和治疗,循环、呼吸、肝及肾功能、内环境稳定的监测最为重要,力争在先兆期确诊,积极治疗。为此,应尽可能采用先进的监测手段,进行多方面的监测。其中尤以循环、呼吸、肾功能及内环境稳定和监测最为重要。目前认为可行的监测手段是插入漂浮导管,用以测定右房压(RAP)或中心静脉压(CVP)、肺动脉压(PAP)、肺楔压(PCWP)、心率及冷输出量(CO)、桡动脉插管测平均动脉压(MAP)。经气管插管(机械呼吸时)测气道压力、呼吸道阻力、顺应性、吸气氧浓度(FiO₂)、呼气末二氧化碳分压(PETCO₂)。经留置导尿管测每小时尿量,采集动静脉血样进行血气分析；测血Na⁺、K+、Ca²⁺、Ma²⁺、Cl^-、Hb、Ht、肌酐、萄萄糖、血浆渗透压及胶体渗透压(COP)以及尿渗透压、肌酐、Na⁺等。根据测定结果进一步算出所需和各项指标。

(三)抗感染与抗炎治疗　根据感染部位、致病菌种类与药敏试验结果选择高效、广谱抗生素,宜2～3种联合静脉给药,但应注意抗生素对器官功能的不利影响和继发二重感染。由于细菌内毒素与MSOF有关,单克隆和多克隆抗体有阻断内毒素活性成分脂质A的毒性作用,但目前仍处在动物实验阶段,尚有待更多的实践证实。

肾上腺皮质激素和非激素类抗炎药(如布洛芬)可阻断感染中毒休克和MSOF的发展,改善病人的预后,后者对严重感染病人的疗效优于激素。有报告,血液净化疗法可以除去诱发MSOF的介质、病理性中分子物质及代谢废物,而改善MSOF病人的预后。氧自由基净化剂(如维生素C、别嘌呤醇、超氧歧化酶)、血小板活化因子(PAF)拮抗剂及抗TNF抗体的应用,显示了较好的疗效。有作者采用选择性清洁肠道法(口服不吸收抗生素作预防用药)可有效地预防细菌易位,明显降低危重病人的感染率,减低ICU病人的早期死亡率。

(四)营养支持　MODS病人多处于高代谢、高分解状态。尤其创伤病人的代谢反应呈高糖血症、高胰岛素血症,伴有抗胰岛素和抗葡萄糖的特点。即使给予大量的碳水化合物,仍可继续出现糖原异生；即使提供更多的能量和氮的摄取,也不能完全防止蛋白质的分解。只要病情允许应尽早进食,应给以高热量、高营养的饮食支持,亦可采用肠外营养方法。

(五)器官功能支持治疗　要加强对衰竭器官支持,按病人具体器官衰竭情况,采取不同方法治疗。

1.呼吸衰竭　维持呼吸道通畅,去除分泌物,必要时气管切开,或呼吸末正压机械通气治疗；早期应用肾上腺皮质激素,短期应用1～2天,最长不超过3～5天。

2.心功能衰竭　低血压者应迅速、足够补充血容量；加强心肌收缩力,可用强心剂,如洋地黄或毒毛旋花子素K静注,有时可获较好疗效；适当应用皮质激素。

3.急性肾功能衰竭　适当补充血容量,严防超负荷输液；积极控制感染,清除病灶；ATP-Mg-Cl₂能改善细胞水平的代谢和促进脏器修复,恢复机体网状内皮系统的功能；尽早使用利尿剂,维持尿量在每日600ml以上,利尿药物仅在低血容量纠正后试用,早期可用20%甘露醇250ml,速尿100～200mg或利尿酸钠50～100mg静注,解除肾血管痉挛可用“利尿合剂”(普鲁卡因1g、氨茶碱0.25g、苯甲酸钠咖啡因0.25g、维生素C3g,溶于10%葡萄糖液500ml)静滴；如急性肾功能衰竭有酸中毒、高血钾症时,应及早进行透析疗法；此外,应用蛋白质同化激素如丙酸睾丸酮20～50mg,每日1次,肌注；也可用苯丙酸诺龙25mg,每周2次,肌注；癸酸诺龙25mg,每周1次,肌注。

4.肝功能衰竭　补充足够糖类、维生素、氨基酸及足够的热量,大量应用莨菪类药物,控制败血症,给予人工肝或血浆交换。

5.胃肠道衰竭　用导管抽吸胃内容物,防止胃扩张、洗胃；用甲氰咪胍静脉注射,保持胃液pH在3.5～4.0以上,制止胃粘膜糜烂,达到止血目的；全胃肠外营养。

6.凝血功能衰竭　分析发生机制,给予抗血小板聚集药物、低分子右旋糖酐,合理应用肝素、AT-Ⅲ浓缩剂及合成抗凝血酶剂；补充凝血因子；使用抗纤溶药物；补充维生素K等。

7.中枢神经系统衰竭　给予吸氧,降颅压、减轻脑水肿；头部物理降温；应用脑神经细胞恢复的药物。

8.免疫系统衰竭　重视免疫调节和免疫支持治疗。可应用纤维结合蛋白,以增加血液调理素浓度,从而加强网状内皮系统功能,还可输注新鲜冻干血浆、OK₄₃₂、抑肽酶等。

(六)免疫调理治疗　针对MODS的炎性反应机制,早期研制和生产了TNF-α、lL-1、血小板活化因子等的单克隆抗体、可溶性受体或受体拮抗剂,在实验研究中虽显示了抗炎治疗的诱人前景,但临床研究尚未取得预期的效果,这里仅将有关药物摘要介绍。

1.内毒素核心抗体　内毒素是导致MODS的重要因子,内毒素核心抗体对内毒素的攻击有良好的保护作用,临床试验显示出一定的疗效。但还存在许多问题有待解决。

2.一氧化氮抑制剂　一氧化氮是重要的内皮源性血管舒张因子,适量的NO具有调节血流灌注、抑制血小板黏附和聚集、保护非特异性免疫等作用。过量的NO可导致血管外周阻力下降、低血压、血流分布异常及心肌抑制。适度并有选择的抑制一氧化氮,可能获得较理想的治疗效果。

(七)基因疗法　近年来,人们逐渐意识到遗传和基因特征参与感染创伤和MODS的发病过程,炎症相关基因多态性的研究日益受到重视。

五、预后

目前,人们对MODS的实验研究虽已取得重大进展,阐明了一些参与病理生理过程的机制,MODS病人的预后仍然很差的；总的死亡率在40%左右。据ICU内MODS评分回顾性研究结果报告,其死亡率：9～12点约为25%；13～16点为50%；17～20点为75%；>20点为100%。还应该指出,如果能为分子水平的免疫系统激活状态进行及时而精确的监测,并予以有效的调控,则有可能成为防治MODS的一个突破口。

(梁鸣来)