第五节 肾病综合征
肾病综合征（NS）的定义为：①大量蛋白尿[在成人＞3～3.5 g/d，在儿童＞50 mg/（Kg·d）或40 mg/（h·m2）]；②低蛋白血症，血清蛋白＜30 g/L，儿童＜25 g/L；③高脂血症（血清胆固醇＞6.5 mmol/L）；④水肿。大量蛋白尿及其导致的低蛋白血症是肾病综合征诊断的必备条件。换言之，肾病综合征是持续性大量蛋白尿的后果，其他表现都是在持续大量蛋白尿的基础上发生的。某些继发性肾病综合征时，高脂血症不那么显著。肾病综合征的水肿可为重度，也可为轻度。所以高脂血症及水肿并非诊断的不可缺少条件。
肾病综合征分原发性及继发性两大类。原发性肾病综合征即原始病变发生在肾小球，如急性肾炎、急进性肾炎、慢性肾炎、肾小球肾病等。在病理学上，引起原发性肾病综合征的肾小球病变主要病理类型有：①微小病变肾小球病（MCD）；②系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN），包括Ig A肾病；③局灶性节段性肾小球硬化（FsGs）；④膜性肾小球病（MGN）；⑤膜性增生性肾小球肾炎（MPGN）：MPGN第1型，MPGN第2型，其他变异品种；⑥其他不常见病损：新月体肾小球肾炎、局灶性节段性增生性肾炎、不能分类的病变。继发性肾病综合征病因广泛而复杂，包括：①感染性疾病：病毒感染（乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒及腺病毒等感染）、细菌感染（如链球菌、葡萄球菌、肺炎双球菌、沙门菌属、麻风杆菌及梅毒螺旋体等感染）、原虫感染（如疟原虫及毒浆体原虫感染）、寄生虫感染（各型血吸虫、锥虫及丝虫等）；②多系统及结缔组织疾病：如系统性红斑狼疮、皮肌炎、结节性多动脉炎、变应性血管炎、舍格伦综合征、类风湿性关节炎、过敏性紫癜、疱疹性皮炎、结节病及牛皮癣等；③过敏性：如蛇咬伤、花粉、血清、疫苗、常春藤、青霉胺及丙磺舒、甲苯磺丁脲等；④代谢性疾病：如糖尿病肾病、淀粉样变性及黏液性水肿等；⑤肿瘤：如淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、结肠癌、乳癌、胃癌等；⑥其他：如先兆子痫、肾动脉狭窄、肾静脉血栓形成、逆流性肾病、肾移植慢性排异、慢性心力衰竭及缩窄性心包炎等。
一、诊断依据
（一）临床表现
1.一般病例的表现
（1）严重的蛋白尿（＞3.5 g/d）：是肾病综合征的标志。因为这样大量的蛋白尿，在其他肾小球病不会见到。大量蛋白尿是肾小球滤过屏障发生异常所致，这包括电荷异常及通透性异常。尿蛋白量与GFR、血浆清蛋白浓度和饮食有关。
（2）低蛋白血症（常＜30 g/L）：长期的丢失大量蛋白尿，最后终会造成低蛋白血症。在低蛋白血症时，药物与血中清蛋白的结合会有所减少，因而血中游离的药物水平增高，会增加药物毒性。严重血浆容量减少，可出现直立性低血压、晕厥，个别患者可发生急性肾衰。
（3）水肿：水肿的出现及其严重程度与低蛋白血症呈正相关。当血清蛋白浓度下降时，机体通过一系列自我调节，以避免水肿发生，只有当血浆胶体渗透压严重下降时，水肿才会发生。此外，肾病综合征的钠潴留，是由于肾本身调节钠平衡的障碍（例如肾小管转运钠的机能障碍），而与低血容量激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统似乎关系不大。大多数学者认为，水肿的发生似乎不能仅以一个机制解释，其真正的发生机制，目前未明。水肿常渐起，多见于距小腿（踝）部，严重者可有胸腔积液和腹水。
（4）血浆胆固醇升高（＞6 mmol/L）：三酰甘油亦增高。是因血浆胶体渗透压的降低和尿内丢失一种调节因子，而促进肝脂蛋白的合成。此外，外周分解脂蛋白减少，亦是其原因。狼疮性肾炎所致肾病综合征可无高脂血症，其机制未明；总的来说，胆固醇、三酰甘油与血清蛋白、血浆胶体渗透压呈明显的负相关。此种高脂血症发生动脉硬化的危险性有很大的个体差异性。
2.并发症
（1）感染：为常见并发症，与蛋白质营养不良、免疫球蛋白水平低下，以及应用肾上腺糖皮质激素、免疫抑制剂治疗等有关。在发现抗生素之前，本综合征患者主要死于感染。常见感染部位有呼吸道、泌尿道、皮肤和原发性腹膜炎等，临床表现常不典型。
（2）血栓、栓塞性并发症：与血液浓缩、高黏状态、抗凝因子缺乏和纤溶机制障碍有关。发生率为10%～50%。多为肾静脉血栓，常为慢性无症状性，次为下肢静脉血栓，亦可发生冠状血管血栓及致死性栓塞。
（3）急性氮质血症和肾损害：除由原发性肾小球疾病引起的肾损伤外，可因严重循环血容量不足而致肾血流量下降，发生一过性肾前性氮质血症。一般经扩容、利尿治疗后即可恢复。少数患者肾小管上皮细胞可因缺血和大量重吸收分解清蛋白颗粒而致严重脂肪变性，加之原尿量少、蛋白管型引起肾小管腔内阻塞，可致真性急性肾小管坏死，或近端肾小管功能紊乱。
（4）其他：蛋白质、脂肪和多种微量元素如钙、铜、铁、锌等代谢紊乱，可导致小儿生长发育迟缓，成年人动脉硬化等。
二、治疗措施
（一）一般治疗
1.休息
肾病综合征时应以卧床休息为主。卧床可增加肾血流量，有利于利尿，并减少对外界接触以防交叉感染。但应保持适度床上及床旁活动，以防肢体血管血栓形成。当肾病综合征缓解后可逐步增加活动，有利减少合并症、降低血脂。如活动后尿蛋白增加则应酌情减少活动。
2.饮食
对于肾病综合征患者，既不可严格控制蛋白质摄入量，又不可过分强调高蛋白饮食，因为血浆蛋白持续低下可使抵抗力下降、易发感染、水肿反复、加重病情，而高蛋白饮食可引起肾小球的高滤过，久之则促进肾小球硬化。目前主张肾功能正常的肾病综合征患者，每日蛋白质的摄入量以1 g/Kg为宜，而且要以优质蛋白为主。如果肾病患者没有水肿或高血压的情况不必限盐，可与正常人一样每日进盐10 g，限制盐的摄入量主要针对水肿和高血压的患者，因为不限制盐可加重水钠潴留，使水肿难以消退，引起血压升高。
（二）对症治疗
1.利尿消肿
（1）利尿剂：治疗肾病综合征水肿时，首选的利尿药是呋噻米。它的主要作用机理是抑制髓袢升支对氯和钠的重吸收，是治疗肾病综合征水肿最强有力的利尿药。一般可用呋噻米20 mg，每日2次口服，如无效，可递增其剂量至每日60～120 mg。因其能奏效的剂量有很大的个体差异性，必要时，可静脉注射，常较口服效果好。也可将呋噻米100 mg加入葡萄糖液40 ml内，缓慢静脉注射。呋噻米用药7～10 d后，利尿作用大为减弱，故最好采用间歇用药（停3 d后再用）。根据患者具体情况的需要，亦可配合使用其他利尿药，例如可同时给予拮抗醛固酮利尿药（如螺内酯）。螺内酯为醛固酮的竞争拮抗剂，其利尿作用不强，主要作用于肾皮质部的集合管，保钾排钠，与呋噻米合用，可对抗其排钾作用。螺内酯的用量为20 mg，每日3次口服。通常经上述治疗，已可消除水肿。
（2）提高血浆胶体渗透压：血浆、清蛋白、血浆代用品、低分子葡萄糖酐等，均可提高血浆胶体渗透压，造成肾小管内高渗状态，减少水、钠重吸收，产生显著的利尿效果。合并心脏病的患者应慎用，以免因血容量急性扩张引起左心衰。近年，对肾病综合征患者的研究表明，给予血浆蛋白组对肾上腺糖皮质激素的治疗反应明显地慢于未用血浆制品组，而且用血浆制品愈多则蛋白尿缓解愈慢，所以不能过度滥用血浆制品。
2.降低尿蛋白
长期大量蛋白尿本身可导致肾小球高滤过、加重小管-间质损伤、促进肾小球硬化，故减少尿蛋白可延缓肾功能的恶化。ACEI（如苯那普利5～20 mg，每日1次，或卡托普利，每次6.25 mg开始，渐增至每次25 mg，每日3次），可以减少蛋白尿，对糖尿病及非糖尿病患者均有效，从投药到产生降蛋白尿的作用约需数月。据报道，长期（＞36月）应用ACEI能有效减慢GFR下降速度，可阻止病情，蛋白尿同时得以控制，蛋白尿减少幅度与肾功能的保护作用密切相关，ACEI的降蛋白尿、保护肾功能作用在尿蛋白＞3 g/d的患者尤为突出。
（三）主要治疗——抑制免疫与炎症反应
1.肾上腺糖皮质激素（激素）
（1）作用机制：激素为治疗肾病综合征的主要药物。一般认为这类药物具有非特异抗炎作用，可调节机体免疫反应、抑制白细胞趋化、稳定溶酶体膜、降低肾小球基膜的通透性，消除蛋白尿，并能抑制醛固酮、血管升压素的分泌，而达到利尿作用。
（2）激素制剂：激素制剂较多，根据对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用持续时间，可将激素分为短效（如可的松和氢化可的松，＜12 h）、中效（如泼尼松、泼尼松龙及甲泼尼龙，12～36 h）和长效（如地塞米松，＞48 h）三类。其中以中效制剂最适用于肾病综合征。泼尼松价格便宜，使用方便，为目前最常用的制剂。泼尼松龙适用于有肝严重损害者，因为泼尼松在肝内转化障碍，不能充分发挥作用。甲泼尼龙和地塞米松目前多用于冲击疗法。
（3）用法和用量：目前比较公认的方案是将中程疗法分为治疗阶段和减量阶段，将长程疗法分为治疗、减量和维持三个阶段，但遵循的总原则是：初量足、减量慢、维持长。现以泼尼松为例说明：①治疗阶段要做到初量足：成人可按每日1 mg/Kg计算，一般每日量为40～60 mg，儿童按每日2 mg/Kg计算。多采用清晨顿服的方式投药。只有足够大的剂量才能起到迅速诱导缓解的作用，一般2周内尿蛋白明显减少或消失。如6～8周无效，则多数病例可认为对激素不敏感。有效者足量使用8～12周，如4周后尿蛋白和水肿才完全消失，则治疗量要服用12周，再进入减量阶段。②减药阶段要慢：一般每3～5 d或7～10 d减量一次，每次减去总量的10%（成人为5 mg），减至每日总量为20 mg时，则每次减去2.5 mg，可将两日量改成隔日一次顿服。总之，减至剂量愈小，减量速度应愈慢。治疗阶段长，减量时间也要延长。在减量过程中，若尿蛋白增加，则应重新增加激素剂量。③维持阶段要长：一般为6～12个月，也可长达数年，应视患者具体情况决定。维持阶段激素的用量也是因人而异，在逐渐减量的过程中泼尼松不能完全撤除，应将最低有效量作为维持量。对激素敏感、较快获得缓解的病例，减至维持量后（通常为每日口服0.4～0.5 mg/Kg），服4～6月再逐渐减量至停药。初量足但仅获部分缓解的病例，按维持量用8个月或更长一段时间，若在维持量上获完全缓解，则在完全缓解后再按维持量给药4周，然后再缓慢减药至停药。根据对激素的治疗反应，又将肾病综合征分为激素敏感型（用药后2～12周左右消肿，尿蛋白减少，各项化验均恢复正常），激素依赖型（激素减量到一定阶段即复发）和激素无效型。
（4）激素的副作用：①并发或加重感染：多见于病情较重、体质较弱者。较常见的感染是呼吸道、皮肤、尿路等感染和结核病等。一旦有感染的迹象，应及时选用强有力的抗菌药加以控制。并发感染时，勿骤减激素量，待病情控制后，再逐步递减，以防发生肾上腺皮质功能不全。另外，大剂量激素会引起血白细胞增加，有时可达20×109/L，不要仅因此误诊为感染。②引起水电解质失调：大剂量激素可引起利尿作用。但在开始治疗时，激素仍未能发挥利尿作用，反而能引起水、钠潴留，加重水肿。在出现利尿后，应注意有低钾血症的可能，应劝患者适当进食含钾丰富的食物，或合用保钾利尿药，如仍出现低血钾，可适当补充钾盐。激素能增加钙、磷排泄，减少钙的吸收，长期大量应用，可引起骨质疏松、自发性骨折和无菌性股骨头坏死，应予注意。③神经精神症状：可引起激动、失眠，个别可诱发精神病，可适当使用安定等镇静药。④抑制生长发育：见于小儿长期应用激素者。但如每日用泼尼松事10 mg，一般对生长无多大影响。⑤类似肾上腺皮质功能亢进症：如向心性肥胖、满月脸、痤疮、多毛、无力、易感染、低血钾、浮肿、高血压、糖尿等。关于柯兴样状态，无需治疗，会随着激素量撤减而减轻乃至消失。激素能促进蛋白质分解而抑制其合成造成负氮平衡，故宜给予高蛋白饮食，有些患者原先有轻度氮质血症，在激素治疗后加重，甚至出现肾衰，则宜停药。激素能促进糖原异生，降低组织对葡萄糖的利用，严重者可发生血糖增高和糖尿，但一般不会发生酮症酸中毒，通常不需停用激素治疗。可根据病情控制饮食或注射胰岛素，一般开始时皮下注射10 U/d。⑥长期应用激素尚可诱发白内障、青光眼、伤口愈合不良、血栓形成和栓塞症、多汗和盗汗，以及月经失调等。
2.细胞毒类药物
（1）环磷酰胺（CTⅩ）：主要是通过杀伤免疫细胞，阻止其繁殖而抑制免疫反应。本药主要用于经常复发的肾病综合征和激素依赖型者。肾病综合征反复发作，每需长期反复使用大量激素，易招致激素副作用，故宜加用本药以减少激素的用量。肾病综合征对激素疗效不够理想时，加用本药，有时可得到缓解。本药与激素同用，可增加此两种药物的疗效，还有一个益处，本药致白细胞减少的副作用，可被激素致白细胞增加的作用抵消。
CTⅩ有时可发生严重副作用。早期的副作用有：①严重的骨髓抑制，血白细胞减少，多在用药过程中的10～14 d出现，但在停药2周后常可恢复；②发生感染；③出血性膀胱炎，与剂量呈正相关；④有约半数患者会发生脱发，但停药后可恢复；⑤恶心、呕吐等消化系统症状，在较大剂量静脉注射时较常见，停药会自动消失。远期的副作用：①睾丸生精能力损害：此副作用与本药的疗程长短呈正相关，＜100 d者，很少发生精子缺乏症，＞100 d者，发生率可达57%。故认为：剂量应每天少于3 mg/Kg，疗程总剂量＜250 mg/Kg。如此用法，纵使发生精子缺乏，也有可能恢复。女性生殖系统副作用较轻，然而，亦有报告会发生停经，偶会发生卵巢纤维化；②发生恶性肿瘤，较常见的是膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病，其发生率与本药累积总剂量呈正相关。例如发生急性白血病者，其累积总剂量常＞25 g。
CTⅩ的合理剂量是：每日服2～3 mg/Kg，可分2次口服，亦可将2d的剂量加入注射用生理盐水20 ml内，隔日静脉注射1次，累积总剂量为150 mg/Kg。常与激素疗法同时使用。据报告，CTⅩ冲击疗法，较口服疗法的慢性骨髓抑制和出血性膀胱炎等副作用均少。用法为：CTⅩ8～12 mg/Kg加入注射用生理盐水（0.9%氯化钠注射液）100 ml内静脉滴注，滴注时间不少于1 h，应于上午用药，连用2 d，每2周1次，累积总剂量（150 mg/Kg），并应注意监测血白细胞数，如＜3.0×109/L，则应暂停用药，并嘱患者多饮水、勤排尿，如患者注射后有呕吐，可于注射前给予服用多潘立酮10 mg，每日2次。同时给予上述激素疗程，接着以后每隔3个月以CTⅩ冲击疗法1次，以后视病情酌用维持剂量的激素。本方案的理论根据是：CTⅩ的常规剂量是每日2 mg/Kg，将2周的CTⅩ总量集中于两天注射，符合冲击疗法的原则，而其累积总剂量150 mg/Kg。
（2）盐酸氮芥：为最早使用的细胞毒药物，对肾病综合征有良好的利尿和消除尿蛋白的效果。作用机制未明，可能与免疫抑制有关。用法为：以20 ml生理盐水稀释后，置通畅的输液管道中注入（以免发生静脉炎）。首次为1 mg，以后隔日1次，每次增加1 mg，直至每次3～5 mg（逐步加量可减轻胃肠道反应）。以后维持在每次3～5 mg，每周两次，总量可达1.5～2 mg/Kg。该药副作用有胃肠反应、静脉炎、骨髓抑制和中毒性肝损害，与激素合用有协同治疗作用，副作用也可减轻。
（3）其他：硫唑嘌呤、长春新碱、塞替哌亦有报道使用，但疗效较弱。
3.环孢素A（CsA）
此药主要作用于T淋巴细胞的早期阶段：①抑制核内RN A包装蛋白质所必需的一种酶，从而抑制T细胞内淋巴因子基因转录的活性，这一作用是通过抑制因子所介导的；②此药主要抑制辅助/诱导性T细胞及细胞毒性T细胞的活性，而对抑制性T细胞无影响。此药还有影响全身及肾血流动力学的作用。肾病综合征患者用药后血容量下降、肾血流量下降、肾小球滤过率下降。尿蛋白下降的数值若以肾小球滤过率下降值纠正后则无变化，说明此药降尿蛋白是改变血流动力学的结果，不是降低蛋白滤过率。并且此药选择性地作用于收缩入球小动脉，从而降低肾小球毛细血管静水压而影响蛋白滤过率。所以本药降尿蛋白作用常为一过性，停药后作用不能巩固。环孢素A开始剂量为5 mg/（Kg·d），然后调整剂量达血中环孢素A谷浓度在100～200 mg/ml，服药2～3个月后缓慢减量，共服半年左右。本类药的肾毒性（引起间质性肾炎）、停药后复发，以及药物昂贵使此类药物的使用有较大局限性。
4.霉酚酸酯（MMF）
又称骁悉，是一种新型免疫抑制剂，通过抑制嘌呤从头合成途径而选择性地抑制T、B淋巴细胞的增生及其细胞因子和抗体产生，发挥其免疫抑制作用。M MF口服后首先代谢为具有生物活性的霉酚酸（MTA）。于1997年开始用于治疗肾小球疾病，能有效减少蛋白尿，改善低清蛋白血症，对传统免疫抑制剂治疗无效的难治性肾病综合征有一定疗效。用法：MMN1.0 g，每日2次，上、下午空腹服，当尿蛋白＜0.3 g/24 h连续2周后，减为0.75 g，每日2次，持续30 d后，再减为0.5 g，每日2次，维持，疗程3个月至一年，目前MMF治疗肾小球疾病的适应证、起始剂量、最佳疗程、减量指标等问题仍在探索中。MMF最常见的副作用为胃肠道反应、骨髓抑制和感染，其发生率及严重程度与剂量明显相关。
（四）中医中药治疗
单纯用中医、中药治疗肾病综合征疗效较慢，故多主张与肾上腺糖皮质激素（激素）、细胞毒类药物联合应用，以增加疗效，减少副作用。大剂量激素治疗时用滋阴降火的中药如知柏地黄汤、秦艽鳖甲散，以对抗其阴虚内热或伴湿热的激素副作用；激素减量时应用补肾温阳及补益气血之剂如金匮肾气丸等，可有助于顺利撤药，巩固疗效；应用细胞毒类药物时配合补气益血的药物，可减轻骨髓抑制和白细胞减少等。多年来，运用雷公藤治疗肾病综合征，往往只作为维持阶段的辅助性治疗。但1997年胡伟新等提出双倍剂量雷公藤多苷对临床表现为单纯肾病综合征、组织学病变为系膜增生的多种肾小球疾病具有良好的疗效，可以作为首选药物。给药方案是：起始剂量将传统用量1 mg/（Kg·d）改为2 mg/（Kg·d），分3次餐后口服（一般为每片10 mg，每次4片，每日3次）；持续4周后改为1.5 mg/（Kg·d）；4周后减至1 mg/（Kg·d）维持。但这一治疗方法有待进一步验证。
（五）非甾体类抗炎药
此类药物（吲哚美辛等）通过抑制前列腺素E2产生，减少肾局部炎症性、通透性，有较肯定的减轻尿蛋白作用。但由于前列腺素E2减少影响肾内血液分布，肾皮质血流量减少，引起肾小球滤过率下降。故目前不提倡应用此类药降尿蛋白。而且此类药物降尿蛋白效果很不恒定，停药后数周即反复。
（六）降脂治疗
既往对肾病综合征时应用降脂措施重视不够。最近已认识到高脂血症可以促进肾小球局灶性、节段性硬化，而且又有增加心血管合并症的可能性。降脂药物可选择降胆固醇为主的羟甲基戊二酸单酰辅酶A（H MG- Co A）还原酶抑制剂，如洛伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀等他汀类药物；或以降三酰甘油为主的贝特类，如苯扎贝特、非诺贝特等。肾病综合征患者用这类药时需注意：与免疫抑制药并用时该类药物应用最小剂量，以免发生肌痛等肌病；这类药物能增强抗凝效果，所以，与双香豆素类药（华法林等）并用时，则抗凝药要减少用量；肾严重受损者，该类药物只给最小剂量。
（七）并发症的治疗
1.感染
肾病综合征时易发生感染，其原因已前述。近年来由于强效抗生素的应用，感染的危害性已显著下降，因感染致命者很少，但可影响疗效或使肾病综合征复发。感染一旦发生，应及时选用敏感、强效及无肾毒性的抗菌药物治疗，并加强支持疗法。
2.各种肾衰竭
特发性急性肾衰治疗。
①积极治疗基础疾病：因为该肾病多为微小病变，经治疗可以缓解，故应积极治疗，以从根本上解除导致急性肾衰因素。用泼尼松治疗常有效。②血液透析：在补充血浆制品后适当脱水，以减轻组织及肾间质水肿，帮助度过少尿或无尿难关。③应用髓襻利尿药：有效者应积极给予，冲刷阻塞肾小管管型。④口服碳酸氢钠：用药碱化尿液.以减少管型形成。
3.血栓、栓塞
一般认为，当血浆清蛋白＜20 g/L时，即存在高凝状态，此时应预防性抗凝治疗。血栓、栓塞一经证实立即给予抗凝治疗，可阻止血栓扩展；慢性血栓患者，也能防止并减少新血栓及肺栓塞的发生。肝素25 mg静脉滴注或皮下注射，4～6 h一次，或使用低分子肝素制剂。需要长期抗凝时，用口服双香豆素类抗凝药（如华法林），一般至少持续半年以上，对膜性肾病更应如此。用抗血小板药物防止血栓形成和进展，常用双嘧达莫每日300～600 mg或阿司匹林每日40～80 mg。及时给尿激酶或链激酶或组织型纤溶酶原激活剂，用后者时，因肾病综合征患者血浆纤溶酶原减少常能降低上述药物疗效，故必要时同时输浓缩的纤维溶酶原或新鲜血浆。6 h内溶栓最佳，3～4 d仍可望有效。溶栓和抗凝治疗时应避免药物过量而致出血，故用药时应密切监测凝血酶原时间。
(王海英)
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