第六节 慢性肾衰竭
慢性肾功能衰竭（CRF）是发生在各种慢性肾脏疾病基础上缓慢出现的肾功能减退直至衰竭的一种临床综合征。主要表现为肾功能减退，代谢产物潴留，水、电解质及酸碱平衡失调，以至于不能维持内环境的稳定，CRF临床较常见，病情严重，死亡率极高，治疗效果差。
按照肾小球滤过功能降低的进程，可将慢性肾功能不全分为三个阶段：
1.肾功能不全代偿期
肾小球滤过率（GFR）降低，内生肌酐清除率（Ccr）＞50 ml/min；血肌酐（Scr）并不升高，＜178μmol/L（2 mg/dl）；血尿素（Urea）＜9 mmol/L（25 mg/dl）；一般无肾功能不全临床症状。
2.肾功能不全失代偿（即氮质血症期）
Ccr25～50 ml/min；Scr＞178μmol/L；Urea＞9 mmol/L；出现轻微肾功能不全症状：乏力、恶心、食欲减退、贫血等。
3.肾功能衰竭期（即尿毒症期）
Ccr＜25 ml/min；Scr＞445μmol/L（5 mg/dl）；Urea＞20 mmol/L（55 mg/d）；出现水、电解质、酸碱平衡紊乱和明显的各系统症状。当GFR＜10 ml/min时，则称为尿毒症终末期。
一、病因及发病机理
现代医学认为，很多慢性疾病都可能引起慢性肾衰，这些病大致上可以分成两类。
一类是主要涉及肾脏本身的疾病，另一类是全身性疾病或其他系统疾病引起继发性肾脏损害。在原发性肾脏疾病中，常见的有慢性肾小球肾炎，其次为小管间质性肾炎。继发性肾脏疾病中，常见于糖尿病，肾病等。由于人的寿命延长以及各种因素的影响，慢性肾衰的病因中，继发性的比例有增高趋势。
关于慢性肾衰发病机理，在近10余年来的研究中尤其受到重视，先后提出了“健存肾单位学说”、“矫枉失衡学说”、“肾小球高滤过学说”、“脂质代谢紊乱学说”、“肾小管高代谢学说”、“脂质代谢紊乱学说”、“肾小管高代谢学说”等来解释慢性肾衰进展的原因，这些学说均有其实验研究和临床观察依据，有其相对的合理性，但一般只能解释慢性肾衰进展的部分原因。因此，需要将多种有关学说结合起来，从总体上去认识慢性肾衰发病机理，才能更为全面。
（一）慢性肾衰渐进性发展的机理
CRF病程进展较为缓慢，但从总体上来看，这一进程基本上是不可逆的。这种进展的原因，既与肾脏本身基础病的发展有关，也与某些共同性的途径有关。
1.肾小球高滤过学说
该学说认为，CRF时残余肾单位肾小球出现高灌注和高滤过状态是导致肾小球硬化和残余肾单位进一步丧失的主要原因之一。由于高滤过的存在，可促进系膜细胞增殖和基质的增加，导致微动脉瘤的形成、内皮细胞损伤和血小板集聚增强、炎性细胞浸润等，因而肾小球硬化的过程不断发展，肾单位损伤进一步加重。
2.肾小管高代谢学说
该学说认为，CRF时残余肾单位肾小管代谢亢进是肾小管萎缩、间质纤维化和肾单位进行性损坏的主要原因之一。由于肾小管氧消耗增加和氧自由基增多、ATP合成增加、补体旁路（C3途径）的激活和膜攻击复合物（C56～9）的形成、小管液内Fe2+的生成，都可以对肾小管—间质造成损伤。间质淋巴-单核细胞的浸润并释放某些细胞因子和生长因子，致小管-间质的进一步损伤，并刺激间质纤维母细胞，加快间质纤维化的过程。
3.脂质代谢紊乱学说
该学说认为，脂质代谢紊乱可促进小球系膜损伤和基质增多，在肾小球硬化过程中起着重要作用。由于内皮细胞损伤，毛细血管壁巨噬细胞浸润并形成泡沫细胞（其泡浆内含大量胆固醇和磷质）；肾小球内过多脂质沉积，可增强血小板聚集作用和毛细血管的硬化过程，这与大中动脉粥样硬化的过程有许多相似之处。
4.钙磷沉积和继发性甲旁亢
由于CBF时1，25（OH）2 D3的缺乏，低钙血症、高磷血症等因素致继发性甲旁亢的发生和发展，是引起肾单位损害加重的另一因素。过多的甲状旁腺激素（PT H）可引起软组织转移性钙化，致肾小管上皮细胞内钙沉着增多，引起小管-间质钙化的发生和发展，致肾单位损害不断进展。
5.细胞因子和生成因子的重要作用
近年发现，在CRF病程进展过程中，有不少细胞因子或生长因子参与了其病理生理过程。如表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子（IGF- 1）、转化生长因子（TGFβ）、白介素（IL- 1、IL- 2、IL- 6）、血小板源生长因子（PDGF）等。这些因子或者与肾小球系膜增殖、肾小管肥大有关，或者与间质的细胞浸润有关，或者与微血管内凝血有关。
（二）尿毒症发病机理
目前一般认为，慢性肾衰的各种临床症状的发生，主要与某些尿毒症毒素蓄积及某些营养素、激素缺乏有关。营养缺乏学说认为，尿毒症的表现与某些营养素的缺乏或不能有效利用有关，如蛋白质、能量、水溶性维生素（VitB等）、微量元素（Zn）等。某些激素的分泌不足也是营养不能有效利用或/及某些临床症状的重要原因之一，如1，25（OH）2 D3的缺乏引起钙吸收、利用障碍，EPO不足引起红细胞生成障碍、导致肾性贫血等。
尿毒症毒素学说认为，尿毒症的一系列表现主要是尿毒症毒素引起。病人体液内约有200多种物质的浓度高于正常，但大多数尚未被确认为尿毒症毒素。一般认为，可能具有尿毒症毒性作用的物质的有20种左右。凡被认为尿毒症毒素的物质，至少应具备下述诸条件：①尿毒症患者体液内该物质的浓度高于正常；该物质结构及理化性质明确；②高浓度的该物质与特异的尿毒症临床表现相关；③动物实验或体外实验证实该物质在其浓度与尿毒症病人体液内浓度相似时可出现类似毒性作用；④体液内该物质下降与症状、体征改善相伴随。
尿毒症毒素可分为小分子（WM＜500，如尿素、胍类、胺类等）、中分子（MW500～5000）和大分子（M W＞5000）3类。小分子毒性物质以尿素的量最多，占“非蛋白氮”的80%以上，其他如胍类（甲基胍、琥珀胍酸等）、各种胺类、酚类等，也占有重要地位。多胺主要包括精胺、亚精胺、尸胺、腐胺等。中分子物质主要与尿毒症脑病、周围神经病变、红细胞生成抑制、某些内分泌紊乱、细胞免疫低下等可能有关。大分子物质如核糖酸酶、β2微球蛋白（β2- MG）、维生素A等也具有某些毒性。β2- MG与尿毒症骨病、腕管综合征、继发性淀粉样变的发病有关。
（三）慢性肾衰病程进展的危险因子
一般说来，肾性肾衰的病程是渐进性发展的，但在慢性肾衰病程的某一阶段，肾功能可出现急剧恶化，甚至严重威胁患者生命。这种肾功能的恶化，如诊断、处理及时，往往具有一定的可逆性，甚至完全恢复到恶化前的肾功能水平，但如诊治不及时或病情太重，这种恶化也可能是不可逆的。影响慢性肾衰病程进展的因素很多，凡可引起慢性肾衰进展加快的因素均可看做“危险因子”，包括以下几方面。
1.原发病原因
糖尿病肾病、膜增生性肾炎等常可很快发展为慢性肾衰、尿毒症。原发性或继发性急进性肾炎，一般可发生急性肾衰，其中有的病程长，表现为慢性肾衰。成人紫癜性肾炎患者，其病程进展常比Ig A肾病患者迅速。一部分Ig A肾病患者肾衰进展也较迅速，这方面尚需进一步观察。重度高血压及“恶性”高血压如未及时控制，其肾衰病程进展也相当迅速。
2.诱因
急性感染、败血症、大出血、大手术、血容量不足/脱水、高凝/高粘滞状态、低钾血症、高钙血症、肾毒性药物或化学物质中毒、结石、泌尿道梗阻等，均可使慢性肾衰急性加重，这类诱因引起的肾衰加重，往往有不同程度的可逆性，只要发现及时，处理得当，常可使肾功能得到较好恢复，甚至完全恢复到急性损害前的水平。
3.饮食
高蛋白、高磷饮食常可使慢性肾衰进展速度加快，这已经得到实验研究和临床研究的证实。此外，高尿酸或高草酸饮食也可能加重小管-间质损害，但尚需进一步研究证实。
二、临床表现
（一）各系统常见症状
1.消化系统
食欲不振、口有尿味、恶心、呕吐等，少数情况下可有腹泻、腹胀、腹痛等。晚期病人可有弥漫性胃黏膜损伤、溃疡和出血，临床表现为柏油样便、呕血或呕吐物呈咖啡样。由于呕吐、食少、腹泻常可导致或加重水、电解质紊乱。
2.血液系统
一般均有轻、中度贫血，如伴缺铁、营养不良、出血等因素；也可有重度贫血。晚期病人可有出血倾向，出现皮下出血点、瘀斑、内脏（主要为胃肠道）出血、脑出血等。
3.心血管系统
随着肾衰程度的加重，高血压发生率逐渐增高（50%～80%或更高）。部分病人可伴有胸闷、憋气、心前区痛、阵发性呼吸困难、不能平卧等症状；体检时可发现心界增大、心率增快、心律失常等，个别病例可闻及心包摩擦音。心包积液较多时，则可有心音低钝、遥远。
4.呼吸系统
常有气短，重者可因尿毒症性肺水肿或心源性肺水肿而出现呼吸困难，前者症状相对较轻，而后者则症状严重，表现为端坐呼吸、双肺哮鸣音或/和中大水泡音。合并肺部感染者，则可有咳嗽、咳痰、胸痛、发热等症状。部分发病人可发生尿毒症状性胸膜炎或/和胸腔积液。
5.神经系统
可出现尿毒症性周围神经病变（手足麻木感，传导速度减慢）和/或尿毒症脑病。伴尿毒症脑病时，轻者仅有反应迟钝、淡漠等，以后可出现不同程度的意识障碍（嗜睡、昏睡、昏迷），也可有扑翼样震颤、癫痫样发作、精神异常等表现。个别情况下可有视、听觉障碍，甚至发生失明、耳聋等。
6.免疫系统
多数病人抵抗力下降，易于感染。目前已发现，慢性肾衰患者主要表现为细胞免疫功能下降。某些免疫细胞（T细胞、单核细胞等）功能降低，白介素- 2活性下降等，均影响细胞免疫功能。
7.皮肤表现
皮肤苍白、干燥。由于尿毒从汗腺排出。在皮肤凝结成“尿素霜”及钙在皮肤的异位沉着，常造成皮肤奇痒难忍。
（二）水、电解质及酸碱平衡紊乱
1.水代谢紊乱
早期由于肾小管的浓缩功能减退，出现多尿可达2500 ml/d，有的可超过3000 ml/d。夜尿增多，甚至超过日尿量，加上厌食，呕吐或腹泻，常引起失水。晚期由于肾功能进一步恶化，排尿减少，出现少尿（＜400 ml/d），无尿（＜100 ml/d），如不控制液体入量，则出现水肿。
2.电解质代谢紊乱
由于肾脏丧失对电解质的调节功能，早期由于排尿增多常出现低钠、低钾、低钙。当肾功能进一步恶化，排泄功能丧失，发生电解质在体内潴留，则可出现高钠、高钾、高磷血症、低钙血症（＜1.5 mmol/L），常可引起低钙抽搐，一旦补碱纠正酸中毒后，由于血钙下降，便会发生抽搐。高血钾症可并发严重心律紊乱、心跳骤停，且多数患者常无先兆症状，处理不及时，易造成死亡。
3.代谢性酸中毒
由于肾功能恶化，酸性代谢产物潴留体内而发生酸中毒。患者常表现为乏力、反应迟钝、呼吸深大，甚至昏迷。
（三）继发感染
由于患者免疫功能低下易诱发感染，但临床症状不典型，如肺炎、肠炎、尿路感染等，应密切观察病情变化，及时诊断治疗。
三、实验室检查
（一）血常规检查
小细胞和低色素性贫血，血红蛋白多在60～90 g/dl。血小板数偏低或正常，血小板功能异常致出血时间延长，有出血倾向。白细胞计数常正常。血沉加快。
（二）尿常规检查
尿渗透压降低，多在300～400 mQsm/（Kg·H 2 O），接近于等张尿。尿比重多在1.016以下，夜尿量大于日尿量，最高和最低尿比重差小于0.008。每日尿量减少至1000 ml以下，尿毒症终末期可少尿以至无尿。尿蛋白量+～+++，尿沉渣检查有数量不等的红细胞、白细胞、上皮细胞、颗粒管型或蜡样管型。
（三）血生化和肾功能检查
血清尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）和尿酸常明显升高。肾肌酐清除率下降，晚期出现代谢性酸中毒。血钾轻度或明显升高，血钠轻度降低，血氯和血镁可升高。血浆总蛋白常在60 g/L以下，白蛋白多低于30 g/L。血钙降低，多在2 mmol/L（8 mg/dl）以下，血磷多高于1.7 mmol/L（5 mg/dl），碱性磷酸酶升高，并可有继发性甲状旁腺激素升高。
（四）其他检查
腹部Ⅹ线平片、肾超声和计算机Ⅹ线断层摄影（CT）观察肾脏的位置、大小和形态，有无结石、积液和肿物等。静脉肾盂造影和逆行尿路造影用以确定尿路梗阻的部位和性质，严重肾功能不全时，不宜作造影检查。放射性核素肾图和肾脏显像检查有助于了解两侧肾脏形态、大小、血流量、分泌和排泄功能。
尿毒症时胸片可发现心脏增大和肺水肿。肺门两侧呈对称性蝴蝶状阴影，称为尿毒症肺。约15%患者有胸膜炎，可出现单侧或双侧胸腔积液。超声心动图可发现部分患者有心包积液。
四、鉴别诊断
慢性肾功能衰竭的诊断主要包括两个方面的内容，首先必须鉴别是否存在CRF。由于CRF的早期表现不典型，而且可出现任何一个系统的症状，因而容易误诊为某一系统的疾病，特别对那些没有明显慢性肾脏病史的患者更应注意，如以无力、疲乏、体力下降、腹痛、腹泻、呕吐甚至消化道出血就诊者，易被误诊为消化道疾病或肿瘤；以全身衰弱、面色苍白、贫血等就诊者易因抗贫血治疗效果不佳而误诊为再生障碍性贫血；以神经末梢症状表现如肢体麻木、瘙痒等就诊者易被误诊为末梢神经炎；以呕吐、嗜睡、酸中毒、蛋白尿甚至昏迷等症状就诊者易被考虑为糖尿病酮症酸中毒。此外，对那些慢性肾脏病患者呈隐匿经过，由于肾负荷突然加重，病情恶化显示尿毒症症状者，很易误诊为急性肾功能衰竭。因此，凡遇以上这些情况，应警惕有无慢性肾功能衰竭，尿检查及肾功能检查可助诊断。以少尿为主诉时，应注意与急性肾衰鉴别，病史短、无明显贫血、超声检查肾脏不缩小为急性肾衰之特点，可与慢性肾衰相鉴别。肾病综合征有明显浮肿及少尿时，血尿素氮亦可升高，并出现恶心、呕吐、纳差等症状，但经治疗而利尿消肿后，尿素氮亦随之下降，胃肠症状亦消失，此乃一过性氮质血症。
CRF的诊断一旦确定后，还需进一步鉴别引起CRF的各种原发病，因为不同的原发病其治疗、预后都可能不同。需经考虑的慢性肾脏疾病很多，常见的有慢性肾炎、慢性间质性肾炎（主要是慢性肾盂肾炎）、高血压性肾动脉硬化、先天性多囊肾、系统性红斑狼疮、梗阻性肾脏病、糖尿病性肾病、镇痛性肾病、肾结核、痛风性肾脏病、结节性多动脉炎等，针对这些原发病进行治疗，常能延缓病情进展。
五、治疗
（一）一般治疗
积极治疗原发病，延缓疾病进展为尿毒症，消除可使慢性肾功能不全急性加重的危险因素，如血容量不足、肾毒性药物和毒素、泌尿道梗阻、各种感染、重度高血压、充血性心力衰竭、高凝和高粘滞状态、高钙和高磷血症等。
（二）饮食疗法
当发现患者Cr＞2.5 mg/dl时，就应给予优质低蛋白和低磷饮食，每日补充0.5～0.6 mg/Kg体重的优质蛋白质，如鸡蛋、瘦肉和奶类等，适当补充必需氨基酸或酮酸，可给肾灵（开同）3～4片，每日3次服。严格限制植物蛋白的摄入，同时保证足够的高热量饮食，每天提供30～35大卡/Kg体重，可促进蛋白质的合成，显著减少机体蛋白质分解，避免营养不良，减轻慢性肾衰患者的高滤过状态。对于大量蛋白尿患者丢失的每克尿蛋白，应增加摄入约1.3 g蛋白质予以补偿。饮食中应补充多种维生素和叶酸。除伴有高血压和水肿外，一般不需严格限钠。饮水量根据尿量、有无水肿或脱水来决定。对尿量每日＞1000 ml且无水肿者，不需严格限水。每日尿量＜1000 ml者，每日饮水量＝显性失水量+ 500 ml。
由于结肠成为非透析尿毒症患者排泄钾的主要器官，便秘也能加重高钾血症。增加高纤维素食物的摄入，可减少便秘、憩室炎和结肠癌的发生率，改善糖耐量和降低血浆胆固醇浓度。
（三）尿毒症并发症的治疗
1.水、电解质和酸碱失衡的治疗
（1）高钾血症：某些因素可引起的加重高钾血症，如血容量不足、组织坏死、酸中毒急剧加重，药物（安体舒通、氨苯喋啶、口服补钾剂、转换酶抑制剂、非类固醇抗炎剂等）、发热或高钾饮食。高钾血症患者需去除诱因，停服转换酶抑制剂、非类固醇抗炎剂等、发热或高钾饮食。当血钾＞6.5 mmol/L，出现骨骼肌无力和心电图高钾表现时，必须紧急处理，促使钾直接向细胞内转移和迅速从体内排钾。①胰岛素加入10%～25%葡萄糖静滴，胰岛素与葡萄糖比例为1 U：5 g；②5%碳酸氢钠100～200 ml静脉注射；③10%葡萄糖酸钙20 ml，缓慢静脉注射；④钙型降钾树脂15～30 g，用100 ml水调匀服，每日1～2次；⑤排钾利尿剂速尿、丁脲胺口服或静注；⑥透析治疗是最有效的降低高钾血症的措施。
（2）水钠潴留：可给予速尿或丁脲胺等强利尿剂。当GFR＜30 ml/min时，噻嗪类和潴钾型利尿剂一般无效。每日入水量应补足前一日尿量，并外加500 ml左右。钠摄入量需根据血压、体重、水肿和24 h尿量而定。多数慢性肾衰患者每日食盐可在3 g左右，血清钠应维持在正常水平，根据病情调整钠摄入量。
（3）钙磷失调：当GFR＜40 ml/min时，血钙开始降低，磷酸盐在体内潴留，血磷浓度升高，随着肾衰进展，发生继发性甲状旁腺功能亢进。高血磷时，补充钙剂可引起钙磷乘积升高，当钙磷乘积≥70，易发生异位软组织和血管内膜钙化及肾功能恶化。因此，除限制饮食中磷的摄入外，在服用钙以前，可服结合肠道磷的抗酸剂氢氧化铝凝胶10～20 ml，每日3次，因其潜在的铝中毒作用（如痴呆、贫血、骨病），故不宜长期服用。碳酸钙每日3～10 g，分3次服，能有效地结合食物中的磷，从粪便中排出。且碳酸钙含元素钙40%，明显高于乳酸钙（含元素钙12%）和葡萄糖酸钙（含元素钙8%），可用以补钙，同时提供碱基，有利于纠正酸中毒。
在血磷控制在1.78 mmol/L（5.5 mg/d1）以下，钙磷乘积保持在30～40之间，可服阿法D3 0.25～0.5μg，每日1次。钙三醇（罗钙全）0.25～0.5μg，每日1次，可促进空肠和回肠对钙的重吸收，血钙水平升高，继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨病好转。
（4）代谢性酸中毒：多数慢性肾衰患者需常规给予碳酸氢钠口服3～10 g/d，分3～4次服。并根据血气分析或CO2 CP测定调整剂量，如CO2 CP＜13.5 mmol/L（30 vol%），尤其伴昏迷或深大呼吸时，应静脉补碳酸氢钠，一般只纠正到CO2 CP17.11 mmol/L（38 vol%）便可。提高CO2 CP 1 mmol/L，需给5%碳酸氢钠0.5 ml/Kg。纠正酸中毒过程中，要注意防治低钾和低钙，若发生手足抽搐，可给10%葡萄糖酸钙10～20 ml缓慢静注。
2.心血管并发症的治疗
（1）高脂血症：部分患者空腹血甘油三酯和胆固醇升高，应限制饮食中饱和脂肪酸和胆固醇入量。进行适当的体力活动，有助于康复和提高高密度脂蛋白的水平。根据肾功能减退程度，调整降脂药物剂量，以免出现毒副作用。
（2）高血压：主要为容量依赖性高血压，少数患者为肾素依赖性高血压。对大部分患者来说，限制水钠摄入，减少血容量是控制血压的最基本措施。应首选对慢性肾衰有效的利尿剂，如速尿和丁脲胺。当血Cr＞3 mg/dl而未透析时，慎用血管紧张素转换酶抑制剂，以免发生肾功能急剧恶化、少尿和高血钾。而迅速和过度的降低血压，可降低肾灌注压，造成肾功能进一步恶化。透析患者经超滤可排出过多的液体。极少数恶性高血压患者对任何药物均无反应，切除双肾后血压可得到控制。
（3）心功能不全：首先应确定病因，针对病因处理，治疗原则同一般心力衰竭。应有效控制高血压，纠正严重贫血，限制水钠摄入量。可使用大剂量速尿和丁脲胺，减轻心脏前负荷。洋地黄类药物宜选快速短效的制剂，并调整剂量，避免蓄积中毒。降低心脏后负荷的扩血管药也须调整剂量，以防止低血压。药物治疗不能奏效者，应尽早透析超滤，清除水钠潴留。
（4）尿毒症性心包炎：透析是有效的治疗措施，增加透析次数和延长透析时间，心包积液可望改善。透析过程中应严格控制肝素用量和监测出、凝血时间，使用小分子量肝素（速避凝）可减少出血倾向，必要时作无肝素透析或体外肝素化法，以避免心包出血。出现心包填塞征象时，应急做心包切开引流术。
3.贫血的治疗
重组人类红细胞生成素（EPO）能有效治疗肾性贫血，血红蛋白和红细胞压积升高，体力增强，食欲增加，许多贫血患者无需继续输血。有效剂量为50～100 U/Kg，常用量EPO 1500～3000 U，每周2～3次，皮下或静脉注射。与此同时应补充铁剂，可服硫酸亚铁0.3 g，每天3次。福乃得1片，每天1次。速力菲0.1 g，每天3次。或肌注右旋糖酐铁50mg，每日或隔日1次。此外还应补充其他造血原料，如叶酸10 mg，每天3次。腺苷辅酶维生素B12 250μg，每日3次服。或维生素B12 500μg，隔日肌注1次。应用EPO的主要副作用有高血压、癫痫、头痛、血液凝固增加等。
雄性激素可促进红细胞生成素的分泌，而改善贫血，一般剂量为苯丙酸诺龙或丙酸睾丸酮25～50 mg，每周2次肌注。严重贫血患者应小量多次输新鲜血或红细胞悬液。
4.其他治疗。
（1）糖尿病肾衰：患者因胰岛素在肾脏的分解代谢减少，进食不足和肝糖原储存耗竭等多种因素，易发生低血糖，因此胰岛素和口服降糖药物剂量应逐渐减少。
（2）高尿酸血症：无症状者不需治疗，发生痛风时可选用别嘌呤醇，在尿毒症期用量应＜100 mg/d。
（3）瘙痒：部分患者局部应用油性乳剂、口服抗组胺制剂和碳酸钙、限制磷摄入和充分透析后可缓解症状。甲状旁腺次全切除有时可纠正难治性皮肤瘙痒。
(张继红)
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