凝血酶原时间偏高纤维蛋白原减少

第四节　弥散性血管内凝血

弥散性血管内凝血（DIC）是许多疾病的一种共同特征，是由于血液内凝血机制的弥漫性活化，促发小血管内广泛纤维蛋白沉着为特征的一种综合征。DIC过程中所引起的组织和器官损伤及源于凝血因子消耗的出血倾向，是该病突出的临床表现。对DIC发病机制和治疗的研究20年来虽有进展，但仍有不少争议和不解，亟待解决。DIC的早期诊断有待于对其病理生理过程的深入了解及敏感而高质量的测定方法，有效的治疗手段等都在进一步探索中。

一、DIC的基础实验

Blainville（1834年）报道静脉注射脑组织浸出液可在2分钟内引起动物死亡，尸解所见血管壁和心室内充满凝血块。半世纪后woodridge（英国生理学家）细加澄清，以剂量少得多的组织提出液，包括小牛胸腺、睾丸或红细胞基质，缓慢输注，动物受者虽能存活但血液不凝固，仅少数动物的肺肝肾组织血管中见到稀而细小的血栓。这些实验的意义在当时未被认识；直到Mills（1921年）发现肺浸出液静脉输注后动脉血液的不凝固是由于血浆内纤维蛋白原被消耗。之后，输注组织凝血活酶、凝血酶或蛇毒促凝剂都能引起动物的去纤维蛋白原血症。当脑组织浸出液（富含组织凝血活酶）或凝血活酶低剂量缓慢地注入狗，使凝血时间中度延长，可观察到在纤维蛋白原水平下降前，血浆先表现有抑制凝血酶的特性伴有凝血酶原、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅶ等促凝水平下降、血小板减少；进一步输注凝血酶能证实，实验动物血浆内纤维蛋白溶解（以下简称纤溶）活性显露，血浆含形成纤维蛋白的可溶性中间产物——纤维蛋白单体以及纤维蛋白（原）的降解产物，并有纤维连接蛋白（一种能与纤维蛋白原结合的不溶性冷球蛋白）水平的下降，但血管内无血栓可见。

对上述实验的现代概念解释为：脑组织富含的组织促凝血活酶使受体动物的血液通过外源凝血系活化并生成外源Ⅹ酶及凝血酶，因而产生凝血块。组织凝血活酶少量缓慢输入的动物尸检所见栓子稀少或缺乏，是由于：①局部纤溶反应使栓子溶解；②缓慢输入促凝剂使纤维蛋白单体多聚作用不完全，即凝血酶所产生的纤维蛋白单体与纤维蛋白（原）降解产物（fdp或FDP），两者结合成复合物，使复合物中的可溶性纤维蛋白单体不能被FⅩⅢ多聚。故循环中可溶性单体复合物增多、产生血液不易凝固性去纤维蛋白原血症。

以可溶性纤维蛋白单体输注入兔，肾小球毛细血管内能发现有纤维蛋白凝血块，免疫检测法显示网状内皮细胞内沉积着纤维蛋白相关抗原。但该检测方法不能鉴别后者来自纤维蛋白原（FDP）抑或纤维蛋白。输注6-氨基乙酸（EACA为纤溶酶生成抑制剂）或封闭网状内皮系统能增加上述实验中纤维蛋白样物质在肾小球毛细血管及小血管中的沉着。实验提示网状内皮系在清除循环中这些物质的重要性。缓慢输注凝血酶的兔接受α-肾上腺能受体刺激或正肾上腺素后小血管中栓子沉着增多。

内毒素启动的血管内纤维蛋白形成是实验性DIC的一种十分重要的模式，因为与临床的感染诱发性DIC可能相关。内毒素单次注入家兔，仅偶见肺肝脾肾小血管中有血栓，而血浆中出现纤维蛋白单体、纤维蛋白原-纤维蛋白降解产物（FDP或fdp）与纤维蛋白单体的可溶性复合物（可溶性纤维蛋白多聚体），可见纤维蛋白形成是不完全的。内毒素尚可活化FⅫ，但这一因子活化并不是引起DIC，而是促进纤维蛋白溶解活性。此外，内毒素促使血液中单核细胞释出促凝因子，改变血小板功能及损伤血管内皮细胞，所有这些都能促使血管内凝血。Warr等报导在注射内毒素前先给以组织凝血活酶的抗体（TF- Ab）能抑制兔的实验性内毒素诱发DIC的过程。

相隔24小时第二次注射内毒素将使兔致死。这一过程相似于临床的施瓦茨曼反应。皮质类固醇或二氧化钍等能阻断内皮系的物质可以替代第一次内毒素注射。妊娠动物都只需一次内毒素注射即可致Shwartzaman反应。尸解所见小血管广泛血栓、严重的肾皮质坏死和弥漫性出血、肾小球毛细血管被纤维蛋白样物质所闭塞。Shwartzaman反应促发因素的解释是：①非妊娠兔的网状内皮细胞吞噬由第一次内毒素注射所产生的可溶性纤维蛋白产物即纤维蛋白形成的中间体所封闭，因而不能清除由第二次内毒素攻击所促发的纤维蛋白生成，使栓子沉积在微血管中；②推测妊娠、皮质激素、二氧化钍同样能阻断纤维蛋白的清除，故只需单次注射内毒素即足以引起血栓性病灶。妊娠小鼠或妊娠兔注射组织因子（TF）或凝血酶也可引起肾小球病变相似于全身Shwartzaman反应所见。

二、DIC的发病机制及病理生理过程

人体血液接触足够量的组织因子，引起凝血系的激活，是DIC最常见的促发途径，循环中形成纤维蛋白、凝血和纤溶的异常是DIC最基本的病理改变。

（一）DIC的发病机制

基础疾病诱生的具组织因子活性的促凝物可以是外源或来自血细胞、播散性转移瘤细胞所内生，故发病机制分三类。

⒈促凝物质

进入血流大量外源或病理性促凝物进入血流激活凝血系，如蛇毒、多发创伤、颅脑损伤后的脑组织、产科并发症时的子宫内容物、前列腺手术后的前列腺组织、急性早幼粒白血病的早幼粒细胞颗粒、急性血管内溶血，某些分泌粘蛋白的腺瘤，都具有组织因子（TF）活性。肿瘤尚可衍生FⅩ活化物而直接激活因子Ⅹ，促发凝血过程。

⒉白细胞活化

内毒素攻击的兔白细胞表达TF，经采集后注入正常兔腹腔，则受者肺及肾脏都有血管内凝血及纤维蛋白沉着，由此可见，白细胞（主要是单核细胞）生成并释放的TF在内毒素诱发的血管内凝血中起着主要作用，此外，受内毒素攻击的单核细胞、内皮细胞释出一种多肽名为肿瘤坏死因子（T NF）参与DIC时的血块形成机理。体外培养的内皮细胞在内毒素、白细胞介素- 1（IL-1）及T NF作用下，能很快增加组织因子的活性，并降低血栓调节蛋白（T M）的表达，从而促进血管内凝血。内毒素可损伤血小板、促进血小板第三因子作用于凝血，这也是内毒素诱发DIC的基本（但并非主要）原理之一。实验性血小板减少并不能防止血中出现可溶性纤维蛋白。

⒊血管内皮抗凝功能受损及表达TF

内毒素攻击下的内皮细胞除可合成、表达TF外，还可减少组织型纤溶酶原激活物（TPA）生成，增加纤溶酶原激活抑制物（PAI）释放，从而消灭或削弱受损内皮本身的促纤溶功能，并通过下调其T M，使内皮抑制血液凝固的作用也减弱。同时，TNF汇同由单核、巨噬细胞分泌的IL-1，IL- 6，白细胞生成的白三烯（LB4）、血小板活化因子（PAF）以及由补体活化生成的C5a等促使内皮表达黏附分子受体，从而促使多核白细胞（PMNs）、巨噬细胞和内皮细胞相互黏附作用。后者使内皮进一步受损并活化。粒细胞活化后生成氧化介质又能消除α₁-抗胰蛋白酶活性，后者为PM NS分泌的弹性蛋白酶攻击内皮细胞间质开拓渠道。FⅫ受内毒素直接攻击或被受损血管所活化，使诱生激肽释放酶，后者增强PM NS的有害作用；从高分子激肽原（HK）释出的激肽引起血管扩张和低血压。T细胞则能增强单核细胞表达TF。上述一系列细胞间及细胞基质间的相互作用，使内毒素攻击下的机体诱生凝血酶，并促使继发纤溶过程。

（二）DIC的病理生理过程

⒈血管内凝血

血管内皮损伤、组织损伤、肿瘤坏死、外来化学物质进入血流，致凝血因子活化都可诱发广泛、散在的微血管内凝血。由于纤维蛋白被网状内皮细胞吞噬或局部纤溶，仅在少数情况下尸检时可发现血栓。休克时血流缓慢、低氧血症和酸中毒时更易引起血栓，使DIC与多器官功能衰竭互为因果。但休克和低氧血症也可能只引起器官功能衰竭而缺乏DIC临床和实验室改变，DIC前状态的早期诊断及治疗是目前研究的热点之一。

⒉继发性纤溶

（1）内皮或单核细胞受血栓刺激释出组织型纤溶酶原活化物（TPA），后者诱生纤溶酶。故DIC时血浆TPA抗原量增加，但功能测定并不能显示TPA活性增加，因为血浆中的TPA可被其特异抑制物（主要为PAI）所中和。血浆中能测得TPA一复合物抑制复合物水平增加；同时血浆纤溶酶原水平明显下降。

（2）白细胞或其他细胞释出的蛋白酶也能水解纤维蛋白。这些蛋白水解酶不仅能水解小血管栓子，也水解可溶性纤维蛋白单体复合物，故DIC时可溶性纤维蛋白单体能在蛋白水解酶的作用之前或之后，被凝血酶活化的纤维蛋白稳定因子共价交联成稳定的纤维蛋白，但是DIC患者血浆中Fr）P/fdp（见下文）能抑制凝血酶的作用，并抑制纤维蛋白的聚合。免疫学法测定血浆D-二聚体（D-dimer）片段能反映DIC伴有纤维蛋白的形成及溶解。D—Dimer或FDP实验阳性均不能帮助判断及鉴别血管外生成的这些肽，例如肺炎时血浆D—Dimer升高。

（3）血小板PAI-1释放减少：DIC时血小板减少，使血小板释放的纤溶酶原激活物抑制剂- 1（PAI-1）减少，故纤溶酶原活化加速。凝血活化过程中生成的因子Ⅹa、因子Ⅻa碎片也可激活纤溶酶原。后者生成的纤溶酶是一种强力的丝氨酸蛋白酶，可消化纤维蛋白原及纤维蛋白，形成相应的降解产物。这些降解产物具有抗凝性及抗血小板聚集功能，将加重出血倾向，因此急性DIC患者常有明显的临床症状。在血栓性血管阻塞的同时，患者可以出血。

（4）内毒素能直接使FⅩⅡ活化，使局部释出激肽释放酶，继之增加纤溶活性并自高分子激肽原（H K）释出缓激肽（BK）能增加血管通透性并舒张血管，产生低血压。

⒊凝血因子消耗

血栓形成将消耗血小板及凝血因子引起严重的血小板减少症并伴血浆凝血因子水平明显降低。患者的血小板也可被凝血酶凝聚随血流去除，或黏附于损伤后暴露的内皮下结构。受损的血小板释出磷脂、β-血小板球蛋白（β- TG）又助长凝血过程。

DIC时许多凝血因子如Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅹ、Ⅷ、Ⅻ前激肽释放酶、K H、蛋白C、蛋白S活性水平（凝血测定法）都降低。某些因子的降低是由于凝血酶生成过程中的消耗，某些则是由于与结合蛋白结合。例如血浆凝血酶活化肽片段（F₁+ F₂）、蛋白C活化肽增高，反映它们的活化及消耗。FVⅢ：C水平明显低于v WF：Ag；FVⅢ、V水平下降是由于它们被凝血酶、纤溶酶或活化蛋白C灭活，以及功能性PS水平下降而PS的复合物增加；血浆纤维连接蛋白水平下降是由于它能与纤维蛋白（原）结合。此外A T-Ⅲ、肝素辅因子Ⅱ水平下降。血浆中可测到各种凝血抑制物如APC、TFPI和α-抗纤溶酶，推断它们在DIC时各自与相应酶结合，如α₂-抗纤溶酶能和血管内纤维蛋白结合而降低，也可被细胞蛋白酶所灭活。故DIC时各种凝血因子的消耗并不相等。DIC的后果常取决于DIC的程度、诱发速率、凝血酶与纤溶活性等因素之间的平衡和相互影响。急性DIC，如子宫破裂，短期内大量TF进入血流，以致防护机能无充足时间产生反应，纤维蛋白原、凝血酶、因子Ⅴ、因子Ⅷ、因子ⅩⅢ严重消耗，其中因子Ⅴ、因子Ⅷ作为辅因子几乎完全被耗竭。凝血酶原在转化成凝血酶后，被ATⅢ中和及清除，故消耗也增多，使凝血酶原时间（PT）延长。DIC早期PT、APT T缩短，某些作者认为是与凝血抑制物减少有关。

当DIC激发因素是蛇咬伤时，蛇毒液直接使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，故不常发生其他凝血因子的改变，血小板数可不低，某些情况下可只发生原发性纤溶。

⒋红细胞形态变化

DIC患者血液红细胞形态改变成碎片状微血管性溶血性贫血。红细胞自血块或网状病灶过滤，被纤维蛋白劈开、膜被折裂而发生溶血。

⒌内皮素或其他介质水平

DIC时血浆内皮素水平升高。内皮素是强烈血管收缩剂，参与诱发多器官功能衰竭，后者是DIC特征之一。其他生物活性肽如T NF、IL-β在DIC时升高。在症状发生上有病理生理意义。

三、DIC防护和代偿机能

机体有几种对DIC的防护和代偿机能，前者中和促发DIC的促凝成分，后者纠正DIC的病理生理过程。

微循环的内皮表面通过三种机制有效地去除DIC过程中产生的凝血酶：①结合在内皮表面硫酸肝素上的抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）能中和凝血酶，继而生成凝血酶-抗凝血酶-Ⅲ（TAT）复合物。②在内皮细胞表面的血栓调节蛋白（TM），能与凝血酶相结合而废除后者对纤维蛋白原、因子ⅩⅢ（FⅩⅢ）和血小板的促凝作用，同时T M-凝血酶复合物能活化血浆蛋白C。活化的蛋白C（APC）是一种生理性抗凝物，能使因子Ⅴa（FVa）、因子Ⅷa（FⅧa）降解，并通过中和PAI而刺激纤溶过程。③组织因子途径抑制剂（TFPI）是一种内皮细胞生成的生理抗凝物。血浆水平＜2 mol/L。在DIC中TFPI有消耗。在少量TF生成的情况下，TFPI能灭活TF-因子Ⅶa复合物。故对维持微循环灌注、对维护微循环内皮细胞的功能、清除促凝活性至关重要。若大量促凝活性的生成或进入循环，压倒机体的防护机能即发生DIC。

网状内皮系能去除，TF及可溶性纤维蛋白单体，故对DIC起着重要的代偿和防护功能。TF是一种在病理情况下才暴露于血流并结合在单核细胞、内皮细胞或血液转移癌细胞表面的膜蛋白成分。网状内皮系则能有效地去除循环中结合在颗粒上的TF。肝实质细胞能清除循环中的因子Ⅸa（FⅨa）、因子Ⅹa（FⅩa）、因子Ⅺa（FⅪa），并合成被消耗的凝血因子、纤溶因子，如纤溶酶原、α₂-抗纤溶酶原和蛋白C、蛋白S、A T-Ⅲ，故起着某些防护和代偿作用。骨髓通过增加血小板生成而对DIC起重要代偿作用，但是骨髓巨核细胞反应需一定时间，故在DIC发生之后，即使治疗有效，也需几天时间使循环血小板上升。

值得注意的是，所有诱发DIC的基础疾病都可使机体的防御和代偿机能受阻。例如白血病可抑制巨核细胞池，肝病可损害合成凝血因子和清除被活化凝血因子的功能。严重性全身感染处于休克状态的患者，因微循环灌注不足而削弱机体抑制凝血的机能。

四、DIC的临床表现及实验室检查

（一）发病率及临床表现

国内尚无发病率的报道。临床表现与基础疾病有关。重症或急性的临床表现列于表13- 2。早期高凝期，凝血被激活，各种器官发生微血栓阻塞，临床表现以微血栓形成症状为主。中期消耗底凝期及晚期继发纤溶期临床以出血为主。

表13-2　急性DIC的临床表现

1.微血栓形成及缺血性组织坏死

小动脉、毛细血管或小静脉内血栓可引起各种器官微血栓阻塞，导致器官灌注不足，缺血或坏死。皮肤末端小动脉阻塞时出血性死斑。暴发型则表现为手指或足趾坏疽。肾受侵犯首先表现为输入小动脉或肾小球毛细血管内血栓形成并阻塞血管，同时可存在局部纤溶反应。肾皮质坏死引起血尿、少尿甚至尿闭。因子Ⅻ活化过程中激肽原转化为激肽，使DIC的微血栓形成阶段易伴有低血压。引起继发性肾小管坏死，肾功能进一步受损。大脑功能障碍表现为意识改变、抽搐或昏迷。肺间质出血对呼吸功能影响，近似急性呼吸窘迫综合征，伴有不同程度的低氧血症。胃及十二指肠黏膜下坏死可产生浅表性溃疡，导致消化道出血。24%～57% DIC患者伴有肝细胞性黄疸，长期存在的感染和低血压常使肝功能损害加重。暴发性严重感染并发DIC时，肾上腺皮质呈出血性坏死，即华佛综合征。

因基础疾病不同，组织缺血表现亦不同。约30%胎盘早剥患者的纤维蛋白原水平明显下降，但仅少数患者发生肾皮质坏死。反之，由革兰氏阴性菌内毒素血症引起溶血性尿毒症患者并发的DIC，虽不足以降低血浆凝血因子水平，但却产生肾坏死。微循环内血流的分布模式对纤维蛋白的沉积起关键作用。例如去交感神经的肾脏在兔受内毒素攻击后并不发生皮质坏死。毛细血管及静脉内皮存在强有力的纤溶酶原活化物，后者在纤维蛋白沉积小血管内时被释放而引起局部的纤溶。若用6-氨基乙酸抑制纤维蛋白的溶解，则小血管内纤维蛋白沉积增加。妊娠期血管释放tPA受阻，故血管内凝血很容易发生缺血性组织坏死。

2.微血管性溶血性

贫血不稳定的、疏松的纤维蛋白丝在小血管沉积时，使血流中红细胞受损，以致出现红细胞碎片。临床表现为血红蛋白血症及血红蛋白尿。

3.出血症状

64%～87% DIC患者并发出血症。严重DIC时血浆纤维蛋白原水平急骤下降甚至测不到临床称之为无纤维蛋白原状态。DIC患者血浆低纤维蛋白原水平各例不同。分娩时伴发的出血病常突然全身性出血，血浆纤维蛋白原水平常＜1000 mg/L，但成人纤维蛋白原均值。3000 mg/L。先天性无纤维蛋白原患者只在外伤或月经期才出血，因此，DIC时纤维蛋白原＜1000 mg/L常伴有出血素质可能是由于同时存在其他止血异常。DIC时若纤维蛋白原为500 mg/L，血小板＜20×10/L，常伴发小血管出血症。中心血管出血虽属少见，但常致命。最常见的出血部位是皮肤，其次为肾、黏膜、胃肠道。最严重的出血症是颅内出血。手术中及手术后的不断渗血及血液不能凝固也是常见的严重表现。

4.休克及肺功能不全

因了Ⅻ经活化生成激肽释放酶，从高分子量激肽原释出的激肽引起血管扩张和低血压。DIC导致肺血管内皮损伤、通透性增加，使肺间质出血（低氧血症、肺顺应性降低、Ⅹ线显示白肺、肺听诊阴性及血压正常），临床产生急性呼吸窘迫综合征。

5.非细菌血栓性心内膜炎

由Gross和rrriedbeng首先描述。病理过程中主动脉和二尖瓣游离端的血栓赘生物自1.5 mm到3 mm直径或更大。赘生物主要由血小板栓子组成，缺乏炎症反应成分。其后报道在许多疾病可发生，但半数以上病例为肿瘤，特别是分泌黏液性腺癌、AIDS症群并存Kaposis肉瘤、系统性红斑狼疮（SIE）、充血性心力衰竭、肺炎和败血症。至少半数非细菌性心内膜炎与DIC相联。内膜只是血栓形成过程中的一个部位。尸检时约1/4DIC病例并存非细菌血栓性心内膜炎。

来自赘生物中裂出的栓子可栓塞脑心肾脾的动脉循环或其他结构，造成心肌梗死、脑梗死、肢端发绀等局灶而又分散的栓塞症。故某些肿瘤患者的神经系症状如弥漫的大脑症状记忆力、定向力障碍或意识丧失不是由于转移而可能是由于本病症。

（二）实验室及其他检查

实验室检查见表13-3。常采用的筛选试验包括血小板计数、凝血酶原时间、激活的部分凝血活酶时间、纤维蛋白原水平、纤维蛋白（原）降解产物、副凝固时间、优球蛋白溶解时间、A TⅢ或Pc血浆水平和血片查红细胞碎片。

表13-3　DIC初筛试验

1.血小板、凝血因子的消耗

直接测定止血因子（血小板、纤维蛋白原）或间接测定反映凝血因子综合水平（PT、PT T、FV、Ⅷ等）的试验均反映止血因子的消耗程度。怀疑DIC时应做动态观察。感染、妊娠、肿瘤可使纤维蛋白原水平升高。若并发急性DIC，则纤维蛋白原水平虽下降，仍有可能在正常值低值以上。此外DIC早期常伴纤维蛋白原及因子Ⅷ：C水平增高。重症患者，维生素K依赖性凝血因子亦被消耗，APT T、PT大都延长，但部分早期病例可正常或偏短。

2.继发性纤溶

某些指标代表体内继发纤溶性如3 P试验、D-二聚体试验或FDP、优球蛋白溶解时间、凝血酶凝固时间。微血管内纤维蛋白沉积可引起继发性纤维蛋白溶解。后者仅限于局部，对全身循环无影响，故优球蛋白溶解时间并不缩短。但纤维蛋白（原）被纤溶酶降解的碎片（HDP）一旦释入血流后，易与纤维蛋白单体相结合，形成可溶性复合物，从而影响纤维蛋白单体的聚合作用，导致凝血缺陷。某些物质如乙醇、甲苯胺蓝或鱼精蛋白等可使复合物中的纤维蛋白单体沉淀。这种不经凝血酶作用而发生的凝聚现象称为副凝固。临床上常用的是鱼精蛋白副凝固试验即3 P试验。用此测定可溶性纤维蛋白单体相当敏感，但特异性低。当损伤性静脉穿刺，非DIC引起的腹腔内出血或肌肉血肿时，可呈假阳性。反之，阴性结果常不支持进行性DIC的诊断。原发性纤溶时，3 P试验阴性。DIC晚期3 P试验阴性，因为此时血浆中以FDP碎片Y、E、D为主，而碎片Ⅹ极少。测定血清中FDP水平是DIC的敏感筛选指标之一。临床上常用的是乳胶颗粒试验是一种免疫学测定法。乳胶颗粒包被着能与纤维蛋白原或FDP起反应的抗体。

由于血清中不含纤维蛋白原，因此该项测定能反映血清中FDP的正常值＜10μg/ml。然而该项检查具有局限性，即特异性低，故仅有FDP水平增高不能诊断DIC。

其他临床情况，例如肾功能衰减、肺炎、深静脉血栓形成、肺栓塞、肝病、外科手术等亦可有FDP水平增高，原发性纤溶中FDP水平显著升高。有时，由于降解产物的迅速被清除，尽管存在DIC，FDP却测不到。D-二聚体（D—dimer）是纤维蛋白降解产物的一个片段，它是DIC有价值的试验。用乳胶凝集法对D-二聚体进行快速测定，理论上能特异地反映已经交叉联结的纤维蛋白降解产物水平。正因为纤维蛋白单体在交叉联结时需要因子ⅩⅢa，而因子ⅩⅢa活化需凝血酶的参与，故D-二聚体试验阳性与3 P试验阳性意义相同，均显示血管内已有凝血酶的形成。理论上D-二聚体在反映纤溶活性方面比血清FDP水平测试更为可靠。但目前尚无理想的测定方法，乳胶凝集试验快速，而敏感性低、重复性差。金胶粒显色法快速，敏感性提高（能识别与D-二聚体相结合的Ⅹ、D片段），但特异性低。酶联免疫吸附法不够快速。然而目前商品D-二聚体的优点是用血浆检测，测定较FDP敏感。优球蛋白溶解是血浆在酸性环境下析出的蛋白成分，含纤溶酶原及其活化物和纤维蛋白原，加入凝血酶或钙使之生成纤维蛋白凝块，观察36℃下凝块溶解时间。因优球蛋白成分含有纤溶系的主要组成，故血块溶解时间能间接反映全身纤溶活性。正常值＞90 min不溶，时间缩短固然有诊断价值，但阴性结果不能排除DIC。因为常在DIC晚期才出现阳性结果（＜60 min），且不能与原发性纤溶亢进相鉴别。

3.凝血酶生成的依据

内源性和外源性凝血系统的激活使凝血酶原裂解出碎片1、2后转变为凝血酶。凝血酶即作用于纤维蛋白原，使之释出纤维蛋白肽A、B后，形成纤维蛋白单体。显然，若能在循环血液内监测到凝血酶碎片（F1+ 2）、纤维蛋白肽A（FPA）、纤维蛋白肽B（FPB）、纤维蛋白单体，即可显示已有血管内凝血或凝血酶形成的早期产物。但试验费时，临床难以广泛采用。

五、DIC的诊断与治疗

（一）诊断

DIC诊断缺乏单一的病症学试验。实验室应避免采用复杂的检测指标。当存在血小板减少以外的三项或三项以上筛选试验异常时（aPT T、PT异常属同一项；3 P、FDP、D-二聚体属同一项），多数情况可诊断DIC。但是，评估实验标时必须考虑到基础疾病的影响，例如，肝病、白血病累及骨髓、新生儿期、蛇咬伤等，因其本身可产生止血异常。相反，妊娠期凝血因子超过正常水平可掩盖DIC的诊断。上述情况的部分解决办法时每6～8小时重复实验，测试异常有进展则有助于诊断DIC。

急性DIC见于开放性颅脑损伤、产科并发症、感染。实验室表现比较一致（表13-4）。对DIC严重程度的估计尚无统一标准，一般分为轻、中、重三度：

轻度DIC：纤维蛋白原大于1 g/L，血小板＞50×10⁹。

中度DIC：纤维蛋白原500～1000 mg/L，血小板（20～30）×10⁹。

重度DIC：纤维蛋白原小于500 mg/L，血小板少于10×10⁹。

表13-4　DIC的实验室检查

某些作者主张采用积分法判断DIC的严重程度。由于器官受损广度、深度常与止血系受损严重程度及实验室异常相关，故认为积分评估法对疗效及预后判断有一定价值。

下列几种因素影响DIC的临床及实验室表现，在诊断和治疗前必须做出判断：①发病速度：急性或慢性，轻度或重度DIC。对发展速度快的急重症DIC，必须针对其消耗性凝血进行特殊治疗。DIC发展速度的估计必须基于对原发病因及病理过程的了解。如脑膜炎双球菌性脓毒血症和急性早幼粒白血病，DIC一开始就是急性全身性的。虽然在程度上各有差异，但常引起典型的DIC。有些疾病如主动脉瘤及巨大血肿，在解剖位置上较局限，一般仅引起局限性凝血或巨大血块，周身DIC表现不明显。有些局部疾病如胎盘早剥可促发周身性DIC。②部位：单一部位或周身性，血管内或血管外DIC。如巨大血肿或腹腔内出血均可以出现类似DIC的某些阳性实验室结果，但并非DIC。③临床分期：判断处于高凝期还是纤溶期对决定治疗有帮助。其他机制引起的DIC如血栓性血小板减少性紫癜（T TP），一般只引起血小板减少，而不伴有低纤维蛋白血症。

（二）治疗

DIC死亡率为50%～80%，可因不同基础疾病而差异。产科疾病并发DIC者死亡率已明显降低，例如胎盘早剥并发DIC，死亡率已低于1%，反之由感染、休克所诱发的DIC，死亡率高达90%。DIC的病因多，临床表现多样性复杂性，且各期交叉存在，故缺乏可比性临床研究资料，在治疗上存在争议。然而，根据理论推理、回顾性资料分析和DIC特殊类型的治疗经验，下列处理原则已获公认：①DIC诊断一旦确定，积极治疗原发病至关重要。维持血流灌注，积极治疗休克，纠正低血容量，对生命、体症、主要器官功能（心、肺、肾）进行监测。是否需要对DIC本身采取治疗措施，将根据临床情况而定。DIC治疗决不能单纯以实验室指标为依据。羊水栓塞并发DIC时应立即对肺、心血管进行有效的支持以挽救患者的生命。②血栓栓塞为主要临床症状者有使用肝素的指征。若出血为主要临床症状，则应替代性输注血小板和新鲜血浆，如治疗失败可考虑加用肝素，若再次失败则可考虑合并应用纤溶抑制剂。③每8～12 h评估临床及实验室指标。

1.替代治疗

患者如有明显出血或需手术，或在消耗性低凝期和继发纤溶期，血小板数、纤维蛋白原及凝血因子水平均低，应适当补充凝血因子，输注新鲜冰冻血浆（FFP）、冷沉淀、浓缩血小板或新鲜全血。推荐剂量8 U血小板浓缩物（1 U来自200 ml鲜血）、8 U冷沉淀、2 UFFP。每8小时根据血小板计数、纤维蛋白原、APT T、PT输入的容量而调整替代治疗剂量。对替代治疗曾有争议，过去有的作者认为在凝血酶继续生成时，输注凝血因子如同“火上加油”，可加重血管内凝血。这一理论上的推测在实践中未被证实。

2.肝素治疗

尽管在DIC治疗上使用肝素已有较长历史，但对肝素使用仍有争议，并缺乏对照性观察。主张使用肝素的理论依据：肝素是抗凝血酶Ⅲ（A TⅢ）的辅因子。在肝素存在的情况下，A TⅢ中和凝血酶的能力增加1000倍，并可抑制因子Ⅹ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ的激活。反对使用肝素的依据为：①实验资料表明，肝素在DIC发生前使用方能奏效。一旦DIC发生则血浆A TⅢ水平低下、纤维蛋白单体及中性粒细胞释出的弹性蛋白酶干扰肝素- A TⅢ复合物与凝血酶的反应；②应用肝素虽可使血浆凝血因子水平略上升，但死亡率未改变；③应用肝素可使出血发生率增加，并可致命。45%患者应用肝素诱发抗肝素抗体，促使血小板聚集、血小板数减少。少数情况下，应用肝素甚至可诱发DIC。

总括起来，目前一般认为下列情况是DIC使用肝素的指征：

（1）持续出血、经替代治疗血小板和凝血因子不上升。以肝素中和凝血酶活性，继之以补充性治疗，常可成功的止血并使凝血因子上升，实验室指标改善。

（2）证实有纤维蛋白的沉积，如皮肤坏死、暴死性紫癜、肢端缺血或静脉血栓栓塞。

（3）对下列疾病一般认为肝素治疗有效：死胎潴留伴有低纤维蛋白原血症诱导分娩前，感染性流产。急性早幼粒白血病化疗前，主动脉瘤或转移癌手术前，血型不合输血诱发DIC，羊水栓塞等。个别作者对肝素治疗羊水栓塞者持保留意见。我们认为在急诊子宫切除时，应用肝素和纤溶抑制剂（肾功能损害不明显者）能够取得良好疗效。但必须强调对肺和心血管功能进行有力的支持治疗。

肝素治疗量：虽然DIC高凝期或明显的栓塞者肝素治疗可能有效，但对肝素的用量也存在着不同的观点。从理论角度来说，人体纤维蛋白原水平为3 g/L，以血容量为5000 ml计算，人体纤维蛋白原总量约为10～15 g。因为1单位凝血酶可使1 mg纤维蛋白原转变为纤维蛋白，也就是说需要对抗10000～15000 U的凝血酶才能阻止纤维蛋白的形成。1 mg肝素可中和32 UⅩa及1000 U的凝血酶，因此每日只需微剂量肝素（15 mg）就足以中和凝血酶的作用。且肝素在催化A T-Ⅲ与凝血酶的结合过程中自身并不消耗。因此，用目前肝素量较过去明显减少。至于微剂量与不用肝素之间有无差别，尚需更多实践资料证实。此外，暴发性紫癜可抑制凝血酶的生成，则需应用高剂量肝素。

目前推荐剂量为5～10 U/Kg·h，不负载。输血错误、暴发性紫癜则肝素10000 U静脉冲入，继之以1000 U/h泵入。肾功能衰竭患者不需减量，因为低剂量肝素由内皮黏附、网状内皮摄取所清除，大剂量时才通过肾脏清除。肝功能衰竭时凝血因子及凝血抑制因子生成减少，肝素应慎用。

3.纤溶抑制剂

纤溶抑制剂阻断DIC的代偿机制、妨碍组织灌注的恢复。对于急性早幼粒白血病、巨大血肿、热休克羊水栓塞、前列腺癌等易并发纤溶亢进的患者，若发生严重出血、治疗失败优球蛋白溶解时间缩短等情况，才有指征在肝素抗凝、替代治疗的基础上，使用6-氨基己酸（EACA）、止血芳酸或止血环酸等纤溶抑制剂，以抑制纤溶酶原的活化和纤溶酶的水解作用，故原则上说EACA在DIC时不用，纤溶过盛致危及生命出血时。推荐剂量止血环酸100～200 mg/次，每日2～3次静脉输注。EACA、止血环酸尿路内浓度高易因血块形成而梗阻尿路，故DIC伴血尿或泌尿道手术后慎用。

危及生命的纤溶抗进性出血伴有血尿者可采用抑肽酶，后者不经尿路排泄，治疗出血成人先以10 000 K U10分钟内缓慢静脉输注，观察过敏反应，再以500 000～1 000 000 K U静脉泵入，最大速率50 000 K U/min，儿童，20 000 K U/（Kg·d）。

4.其他治疗

1970年首次报道DIC时，曾用ATⅢ浓缩剂或合并肝素进行治疗。狒狒的感染性DIC实验资料表明，大剂量ATⅢ浓缩剂仅在诱发DIC前输注可防止动物死亡。发生DIC后给相同剂量则无效，故不推荐应用于临床治疗，ATⅢ纯品与肝素合用治疗DIC正在进行中但资料尚不足以评估该方案的价值。活化蛋白C浓缩剂、变异的α₁-抗胰蛋白酶、抗组织因子单抗、抗内毒素或细胞因子等治疗均在试验研究中。

(张继红)