危重患者的感染

第五节　危重患者的感染

许多危重症，尤其是外科危重症，与感染密切相关。有的是因感染而危重，如烧伤脓毒症；有的则是在危重症基础上发生感染，如重症胰腺炎继发感染。有严重感染的危重患者，感染常是死亡的主要原因。危重患者感染，往往不同程度地与机体防御功能即免疫功能受损有关。

一、机体免疫功能与感染

抗感染免疫系统包括非特异性免疫和特异性免疫。非特异性免疫主要由解剖屏障（皮肤和黏膜屏障）、吞噬细胞（中性粒细胞和单核巨噬细胞）和抗微生物物质（补体、溶菌酶、干扰素等）组成。特异性免疫则分为体液免疫和细胞免疫。下面着重讨论以中性粒细胞为代表的吞噬细胞和特异性免疫问题。

（一）吞噬细胞与感染

在感染的急性期，反应最快并执行主要吞噬、杀菌职能的是中性粒细胞。成熟的中性粒细胞即多形核白细胞（PM N）无论从数量或功能上说都是宿主抗感染防御系统中最重要的一环。PM N功能低下者，终生都会被反复发作的感染所困扰，并且很可能承受不住重症感染的打击。PM N细胞膜上具有免疫球蛋白Fc片段的受体和补体C₃的受体，藉以识别被Ig和补体调理过的微生物并将其吞噬。细胞浆内存在两种颗粒：特殊颗粒（溶酶体）和嗜天青颗粒，两种颗粒中均含有多种能抑杀细菌的酶类，严重感染时嗜天青颗粒显著增多（即“中毒颗粒”）。

中性粒细胞要履行其防御职能，必先经历一个趋化过程。各种趋化因子，如补体裂解产物（C_3a、C_5a等）、淋巴因子、某些细菌成分或代谢产物，以其化学梯度吸引吞噬细胞向既定目标运动，黏附到血管内皮上并穿越血管壁进入炎症组织。在组织中，PMN质膜上的化学信息传达到细胞内，通过调节肌动蛋白和肌浆球蛋白细丝的三维状态，PM N便能以阿米巴样运动接近细菌，加以识别后将其吞噬。

PM N具有两种杀菌机制：非氧化性机制和氧化性机制。

（1）非氧化性杀菌机制：其主要物质基础是PM N胞浆中的颗粒成分。PMN将细菌吞噬后，围绕细菌形成吞噬小体。与此同时，嗜天青颗粒和特殊颗粒向吞噬小体接近并与之融合，形成吞噬溶酶体。这些颗粒破膜后将多种酶类排放于吞噬溶酶体中，对细菌进行攻击以至将其杀灭。溶菌酶能水解、破坏革兰阳性菌的胞壁；杀菌或增强通透性蛋白能破坏革兰阴性菌菌壁，15 s内就使其丧失生命活动；阳离子抗菌蛋白57能杀灭大肠杆菌、沙门菌属和淋球菌；55KD杀菌蛋白能杀灭绿脓杆菌，吞噬小体内的酸性环境（p H值3.5～4.0）也能抑制许多细菌的酶系，并促使蛋白凝固，杀灭细菌。

（2）氧化性杀菌机制：更加复杂，它的始动部分是通过某些氧化酶的作用，使分子氧活化为活性氧或氧化基团，效应部分则是这些活化的氧化物直接或与其他因素协同杀灭微生物。

成熟的PM N的代谢处于相对平缓状态，其不依赖有氧线粒体呼吸的特性使PMN能在乏氧区（如脓腔）发挥一定的杀菌功能。当PM N与病菌或趋化因子接触时，这种代谢的惰性状态可被唤醒而进入勃发状态。此时脑膜上的N ADPH氧化还原酶被激活，将分子氧还原为过氧化离子。上述过程一旦发生，过氧化离子便会以每秒钟每个PM N亿个分子的速率喷发而出，因而被形象地称为“呼吸爆发”。过氧化离子在超氧化物歧化酶（SOD）或其他机制的作用下相继产生一系列氧自由基，包括过氧化氢（H 2 O₂）、游离羟基（- OH）、单态氧（O₂）、次氯酸、氯胺等。这些强有力的氧化剂能与3类大分子物质即磷脂、蛋白质和DN A发生反应，使微生物的DN A链解聚，因而对细菌、真菌和病毒都有程度不同的杀伤作用。

两种杀菌机制互相协同，互为补充，加强了PM N的防御能力。补体系统的参与更加强了中性粒细胞的杀菌功能。但补体系统的过度激活也会产生负效应。严重感染或其他应激状态时，补体旁路大规模、长时间地活化，造成C3a、C5a持续增多，使PM N在遭遇到病菌之前过早地被激活，导致其在以后的反应中应答无力，反而会造成感染的失控。

然而，中性粒细胞也可能造成宿主自身损伤，这主要见于ICU的危重患者。多种病理生理变化同时激发PM N的防御机制，使其作出过于强烈的反应，这种过度反应给宿主带来的危害甚至超过了细菌等异种抗原本身。呼吸爆发产生的氧自由基在清除异种抗原的同时也能引起脂质过氧化的链式反应，损伤机体的膜系统，如同缺血一再灌注那样。在严重感染患者，作为OFR另一个重要来源的血管内皮细胞也被启动，与PM N在产生OFR方面互相加强和放大，使病情进一步恶化。肺血管内皮细胞是首当其冲的受害者，它通过表面的受体与补体碎片C_3b、C_3a、C_5a等结合，吸引大量PM N聚集和黏附，形成以白细胞为主的微血栓。PM N释放出来的溶酶体、蛋白酶和OFR进一步损伤内皮细胞，最终导致ARDS在脓毒性休克的发生、发展中，PM N的过度激活也起着推波助澜的作用。因此，寻求适时、适度控制PM N的过分激活以防治宿主自身损伤的途径，是近年内科危重症医学研究的热点之一。

（二）体液免疫

B细胞成熟为浆细胞后，便能针对病原微生物的抗原成分产生多种相应的抗体，即免疫球蛋白。Ig共有5种，IgG数量最多、分布最广，是体液免疫中抗感染的主力军。

临床使用的丙种球蛋白，主要成分就是IgG。Ig M分子量大，主要在血管内，在防止菌血症发生上有重要意义。Ig A主要是外分泌系统的抗体，存在于黏膜表面的分泌型Ig A（SIg A）是胃肠道、呼吸道等局部防御感染的重要因素。抗体的抗感染作用主要是：①结合、中和细菌外毒素（主要是IgG）；②抑制细菌对黏膜上皮的黏附（主要是SIg A）；③对细菌（尤其是化脓性细菌）进行调理（Ig M、IgG）或与补体协同进行调理，使之易被吞噬细胞吞噬；④与补体协同杀伤某些革兰阴性细菌（Ig M、IgG）。

（三）细胞免疫

脾及淋巴结的T细胞被抗原（细菌、病毒等）激活后迅速增殖、分化，成为致敏CD8细胞，到达感染部位后与抗原结合，释放多种淋巴因子，调动吞噬细胞将其吞噬、杀灭，发挥免疫效应。CD8（细胞毒）细胞能直接杀伤靶细胞，在抗病毒感染中发挥重要作用。消灭细胞内寄生菌主要靠细胞免疫，因为抗体不能进入细胞，对其无能为力。

（四）免疫缺陷

在危重患者的感染中，不同程度的免疫缺陷占有相当重要的地位，有时给抗感染治疗造成很大困难。免疫缺陷分为两大类。

（1）原发性（先天性）免疫缺陷主要有：①抗体（B细胞）缺陷，如性联丙种球蛋白缺乏症（Bruton型无丙种球蛋白血症）和选择性免疫球蛋白缺陷；②联合免疫缺陷，如常见多变型免疫缺陷（CVID）、严重联合免疫缺陷症（SCID）和第Ⅲ、Ⅳ咽囊综合征（DiGeorge综合征）；③原发性吞噬功能缺陷，如原发性中性粒细胞减少症、中性粒细胞移动和趋化功能异常；④补体缺陷。

（2）继发性免疫缺陷种类很多，原因有病毒感染或其他特殊感染、肿瘤（含白血病）、营养不良、代谢疾病（含糖尿病）、自身免疫疾病、手术（含脾切除）和药物或放疗引起的免疫抑制等。近年来特别令人瞩目的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）即艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒（HIV）侵犯并摧毁辅助性T淋巴细胞（Th）所致，患者都于1年至数年内死于不可控制的感染。

二、危重患者感染的促发因素

非感染性疾病患者可因多种原因发生感染，弄清这些因素对感染的诊断和处理有重要意义。

（一）机体解剖屏障受损

（1）创伤和手术，尤其是进入空腔脏器的创伤和手术。

（2）管道系统梗阻，如支气管肿瘤引起反复肺炎，胆管梗阻引起胆管炎，输尿管梗阻引起肾盂肾炎，肠梗阻引起坏死、穿孔、腹膜炎等。

（3）卧床患者的皮肤浸渍、湿疹、破溃。

（4）昏迷患者误吸。

（5）麻醉剂、止痛剂、镇静剂抑制气管黏膜-纤毛传递系统和咳嗽反射。

（6）休克、缺血-再灌注、长期禁食和肠外营养损伤胃肠黏膜屏障。

（7）恶性肿瘤侵袭、破裂或溃烂。

（二）免疫功能低下

1.吞噬功能低下

粒细胞减少是感染易发的最重要的因素。急性白血病和淋巴瘤常有循环中性粒细胞减少，吞噬活性也低。放射治疗和抗肿瘤细胞毒化疗都会引起骨髓抑制，PM N减少。皮质激素可抑制趋化因子与PM N受体的结合而使其吞噬活性下降。PM N降低到1×10⁹/L以下极容易发生感染。若减少到0.1×10⁹/L，感染即不可避免。除了细菌感染以外，还会发生侵袭性或播散性真菌感染（主要是念珠菌和曲霉菌），长期使用广谱抗生素时尤其如此。重度烧伤患者的PM N可有趋化、吞噬和细胞内杀灭功能障碍。伴有蛋白质营养不良的重患者，其PM N的趋化、化学发光和杀菌能力都是低下的。

2.体液免疫低下

慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、某些淋巴瘤、蛋白质营养不良、放疗、细胞毒药物化疗和长期使用皮质激素都会抑制B淋巴细胞功能，导致抗体合成减少和（或）应答能力下降。由于抗体对细菌的调理作用大为削弱，这类患者对化脓性细菌感染特别缺乏抵抗力。脾脏是抗体合成的主要场所和网状内皮主要滤网，因创伤或其他原因被切除后，体液免疫遭到削弱，吞噬细胞激活因子缺如γ球蛋白减少，Ig浓度虽不降低，但应答能力下降，易致肺炎链球菌、流感杆菌和脑膜炎双球菌感染，且多为急症、重症，常伴危险的菌血症，即所谓“脾切除后暴发性感染”（OPSI）。

3.细胞免疫低下

霍奇金病和其他淋巴瘤、肾病综合征、营养不良、蛋白质丢失、放疗、化疗、应用皮质激素和控制器官移植后排异反应的免疫抑制剂，如环孢素、硫唑嘌呤等，都抑制T淋巴细胞，损害细胞免疫功能，也削弱T细胞对体液免疫的调节作用。HIV感染对Th细胞打击最大，艾滋病患者很容易发生平时少见的病毒、真菌、原虫、蠕虫、支原体和细胞内细菌感染。

可以看出，有些重症患者常用的治疗措施如皮质激素、细胞毒化疗和放疗，同时损害吞噬功能、体液免疫和细胞免疫。虽然损害的重点不同，但其综合的负效应是值得高度重视的。

（三）侵入性诊疗操作

许多诊疗操作都会增加危重患者的感染机会。各种插管或者造成皮肤黏膜屏障损害，如鼻管、胃管、导尿管、气管插管或切开及建立静脉或动脉导管，或者在体腔与外界之间建立了不正常的沟通，如胸腔引流、腹腔引流、腹膜透析和脑室引流等，为细菌入侵打开了方便之门。以占据危重患者医院感染首位（约占40%）的尿路感染为例，绝大部分与导尿有关。开放式留置导尿2 d，90%发生菌尿症；封闭式导尿要好得多，但超过10 d者也有80%发生菌尿症。女患者尿路感染的发生率比男患者高出1倍。尿路感染的主要威胁是发生革兰阴性杆菌菌血症。据美国疾病控制中心资料，继发于尿路感染的革兰阴性杆菌菌血症比其他来源的菌血症加起来还要多1倍。各种内镜和其他有创诊疗操作都是感染的促发因素，对免疫功能低下患者尤其如此。机械通气旷置了鼻、咽和气管的黏膜屏障，使支气管树和肺泡暴露，大大增加了感染机会。

（四）危重患者所处的特殊环境

在医院，烧伤病房和ICU是感染的高发区。由于频繁、大量使用抗生素，强大的抗生素压力造就了一批与众不同的耐药菌株，定植于该特定环境，以及患者和工作人员的皮肤和黏膜，伺机侵入机体。调查发现，从医生、护士的手培养出革兰阴性肠道杆菌的比率竟可高达50%～80%。绿脓杆菌的检出率：洗手水龙头为9%，床上用品和室内地面为25%，暖瓶塞子为26%，抹布、拖布为70%。患者住进烧伤病房或ICU，第1天有20%患者4 d后就有一半患者的口咽部定植了革兰阴性杆菌。工作人员的“带菌手”是接触传播的最重要因素，洗手是切断此类传播最有效的措施。污染的医疗设备和用品是另一个重要感染源，如各种导管、麻醉机和呼吸机的管道系统，以及湿化器、超声雾化器等。

三、危重患者感染的临床和诊断特点

（一）常见感染部位和病原微生物

手术和创伤的感染部位大多明确，病原菌主要来自患者的皮肤，或被打开的空腔脏器，如消化道，前者以革兰阳性球菌为主，后者以革兰阴性杆菌为主，可有厌氧菌（在肠道主要是脆弱类杆菌和梭状芽孢杆菌）参与形成混合感染。危重患者发生医院感染，最常见于泌尿道，绝大多数与留置导尿有关。病原菌主要是直肠和尿道的常驻菌，约80%是革兰阴性肠道杆菌，尤其是对尿道黏膜上皮黏附力强的大肠杆菌，以及绿脓杆菌、变形杆菌等；约20%是革兰阳性球菌，包括肠球菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。另一类十分常见的是下呼吸道感染，包括支气管炎、肺炎和脓胸，其对机体的影响远远超过尿路感染。手术和麻醉后肺膨胀不全、卧床不起、咳嗽反射抑制、肺不张、误吸、雾化器和湿化瓶污染、气管插管、气管切开和机械呼吸是常见诱发因素。细菌可来自外界环境，也可来自患者自己的口、咽部和胃肠道。大多是革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、流感嗜血杆菌和绿脓杆菌，也可是革兰阳性球菌，如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和肠球菌等。误吸引起的感染，厌氧菌常扮演重要角色，可发展为坏死性肺炎。

在免疫低下患者，感染部位和病原微生物更加复杂纷呈。最常见的是肺部感染，但黏膜（口腔、肠道、直肠周围）、皮肤、血液、中枢神经系统的感染也时有发生；还有一部分感染无法明确其部位。虽然主要病原菌仍是革兰阴性肠道杆菌、绿脓杆菌和革兰阳性球菌（金葡菌、表葡菌、链球菌），但也有时可以遇到一些少见的甚至平时想像不到的病原微生物，如嗜肺军团菌、诺卡放线菌属引起肺炎；细胞免疫低下者发生卡氏肺囊虫肺炎和隐球菌或单核细胞增多性李斯特菌脑膜炎；骨髓移植后发生病毒性胃肠炎；皮肤黏膜腐生菌（棒状杆菌、嗜CO₂噬细胞菌属、腐蚀埃肯菌）引起全身性感染；以及巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒引起肺部或其他部位感染等。

（二）临床表现和诊断特点

这里不准备讨论感染的一般表现和诊断问题，而只涉及危重患者发生感染的某些临床和诊断特点。

首先，由于危重患者原发伤病及病情的复杂性和多样性，判断是否存在感染有时并非易事。体温和白细胞计数升高是感染的最基本的共同特点，但缺乏特异性。创伤及其他应激状态、血肿、非感染性急性炎症、输注液体的热原反应、应用血制品和某些药物都可能引起体温和白细胞数升高。严重创伤和休克初步复苏成功后，可出现严重的全身炎症反应，有发热、白细胞数升高等明显感染临床表现者，约半数缺乏细菌学证据，约1/3即使尸检也找不到感染灶。

在这类患者，区别并不存在细菌感染的所谓全身炎症反应综合征（SIRS）和确有感染存在的脓毒症，实在非常困难。另一方面，免疫功能低下特别是粒细胞减少的患者，虽发生感染而体温和白细胞数可能并不升高。器官移植后出现脓毒症状，有时很难鉴别是排异反应还是感染，把严重感染性并发症（如肝移植后限局性胆汁性腹膜炎、肾移植后粟粒性结核活动）误认为急性排异造成误治甚至死亡的不乏其例。

其次，寻找感染灶有时也是一个艰巨的任务。留置鼻胃管容易引起鼻窦炎，在昏迷、瘫痪者更易发生，但常常不被发现，因为症状隐蔽，只有发热、白细胞数升高等一般症状。使用皮质激素的患者，皮肤感染常发生在腋下、腹股沟区、注射穿刺处等隐蔽部位。粒细胞减少者不但感染的全身反应不典型，症状、体征也往往模糊不清，如直肠肛门周围感染，只有疼痛而不易形成脓肿，诊断可能因此延误。尿路感染初期可能只有发热而缺乏膀胱刺激症状。内源性感染一般不伴有局部感染灶，如创伤、休克后、肠道克罗恩病、腹部放射治疗或细胞毒化疗损伤肠黏膜屏障引起的肠源性感染，此时轻度腹泻和腹痛可能是唯一的线索。

针对上述诊断上的困难，危重患者疑有感染时，应详细了解患者的原发病情况，有无免疫功能障碍，有无医源性因素造成防御屏障的损害，并仔细搜寻哪怕是轻微的症状和体征。有关辅助检查要反复进行，如血、尿常规，胸部Ⅹ线片，主要脏器功能测定等。有中枢神经系统症状者应做腰穿。肺部Ⅹ线不能鉴别炎性浸润和肺不张者应行支气管镜检查。疑有真菌感染者应定期检查眼底（念珠菌感染时视网膜可有棉花样斑块）。要非常重视病原学调查，及时采集有关病材，如尿、痰、咽拭子、各种分泌物、脓液、坏死组织等做细菌学检验。一个非常重要但常常被医生忽略的检查方法是分泌物直接涂片染色镜检。脓性分泌物涂片可以立刻明确是革兰阳性还是革兰阴性菌，是球菌还是杆菌，有助于选择抗生素。脓液镜检“无菌”可能提示非细菌性感染，如原虫（如阿米巴肝脓肿）；脓液镜检有菌而普通培养无菌生长可能提示厌氧菌感染。腹腔脓性渗液以球菌为主提示原发性腹膜炎（如晚期肝硬化时）。根据粪便涂片中革兰阴性杆菌、革兰阳性杆菌和革兰阳性球菌的构成比可以判断有无肠道菌群失调和抗生素相关性肠炎。有厌氧菌感染可能时，宜用注射器采集脓液或采送感染组织，不宜仅做拭子培养。虽然近年研究证明，最常见的专性厌氧菌，如脆弱类杆菌，也能耐受有氧环境达24 h，但暴露在空气中的时间越长，培养的阳性率越低。做血培养，最好抓住投用抗生素以前的有利时机，在发热的24 h内采血2～3次，每次不少于5 ml，并迅速送检。

在免疫低下的重患者，感染诊断的尽早确定意义重大，因为关系到治疗的方向和决心。为了确诊，有时需用组织学手段，通过活检帮助诊断。

四、感染严重程度的评估

感染轻重程度不一，有时相差甚远。为了适应感染临床工作和研究的需要，近10余年先后推出了多个感染评分系统，以期代替“严重感染”的模糊印象。对感染严重程度进行评估的目的是：①及时筛选出严重感染患者并将其收入ICU；②对预后作出估计；③为前瞻性研究提供患者入选标准；④使回顾性研究结果更具可比性；⑤便于比较不同地区、单位和以不同方法治疗同类患者的效果。一个好的评分系统应是所需资料易得，含最敏感的指标又不过于繁琐，有较高的精确率和预测能力，但达到以上条件并不容易。现介绍几种用得较多、评价较好的评分系统。

（一）感染严重度评分

根据感染所致器官功能受损程度计分。共涉及7个器官或系统，其受损的程度则分为1- 5级，见表15- 11。

表15-11　SSS系统器官功能不全分级标准

在以上7项中选取3个最高分，把它们的平方数相加，即得SSS值。例如脓毒症患者需用大量升压药及：PEEP＞10的机械通气，Cr为256，则其感染严重度评分为4²+ 4²+ 2²＝36。6分以上即值得重视。若将40分作为预测死亡的临界值，精确率为77%。本系统强调器官功能受损能正确反映感染的严重程度，有其合理性。

（二）感染评分

ss系统由四部分组成：感染的局部作用、体温变化、感染的继发效应和实验室检查结果见表15-12、13、14、15。以上4部分得分相加即是ss的总分。＜20分者死亡率为20%，≥20分者死亡率为86%～88%。若将20分定为死亡预测的临界值，其精确率为84%～86%。

上述两种评分系统都主要针对外科感染患者。主要针对内科严重感染的则有下面两个评分系统。

表15-12　SS系统感染局部作用评分

表15-14　SS系统感染继发效应评分

表15-15　SS系统实验室检查结果评分

（三）简化脓毒性休克评分

由临床情况、生物学指标和血流动力学指标3部分组成，见表15-16。

表15-16　SSSS系统评分

（四）完整脓毒性休克评分（CSSS）

由CSSS同一个作者提出，只是在CSSS的基础上增加了对基础疾病和感染类型的评分见表15-17。CSSS总分＜6，死亡率为9.1%，＞16则为88.6%。以6分作为临界值，预测死亡的精确率为90%，比SSSS高，但需等待血培养结果。

表15-17　CSSS系统补充评分

*含化疗、放疗、用免疫抑制剂或大量皮质激素、白血病、淋巴瘤、AIDS等。

此外，还有Knaus提出的急性生理学及既往健康评分系统Ⅰ和Ⅱ（APACH置Ⅰ和Ⅱ）、汉诺威重症评分系统、感染存活指数、腹膜炎指数、曼海姆腹膜炎评分系统（MPS）等多种评估方法。所有这些评分系统都在一定程度上反映感染的程度，对严重感染提出预警，对转归进行预测，有的还能对治疗中的患者进行动态评估，反映病情的发展趋势，观察治疗的效果。虽然它们都有各自的局限性和不足，但与一般临床医生对感染程度的模糊印象相比无疑是一个很大的进步。目前这些评分系统主要用于临床研究，可以预测，随着有关感染的临床研究工作的深入，它们将会得到更广泛的应用。

相当一部分在感染早期缺乏细菌学证据，有的甚至发生菌血症或脓毒性休克而仍然难以确定感染灶。免疫功能低下患者感染发展快，死亡率高，若一定要等到证据确凿，往往造成延误。

由于治疗大多是在明确病原菌甚至感染灶之前开始，因此基本上是经验治疗。抗生素的选择和治疗方案的制定，应根据已经明确或最为可能的感染灶和该部位最常见的病原菌来决定，同时考虑当时社会上和该医院内部常见细菌谱及其耐药谱。主要原则是。

（1）应能有效覆盖最常见的革兰阴性杆菌（大肠杆菌、克雷伯菌属等）、绿脓杆菌和革兰阳性球菌（金葡菌、肠球菌），因为临床上不能区分它们，为此，一般需联合用药。对重症患者，有时甚至需要“双重覆盖”，即联用两种针对同一菌种的抗生素（如酰胺类青霉素加三代头孢）以应付可能存在的细菌耐药性，保证治疗效果。这尤其适用于革兰阴性杆菌菌血症以及因肾功能不全不宜使用氨基苷类抗生素者。

（2）宜用杀菌剂（内酰胺类、氨基苷类、万古霉素、喹诺酮类等）联合用药应选择有协同作用者（繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢类，加静止期杀菌剂如氨基苷类、喹诺酮类）。

（3）尽量选用毒副作用少的抗生素，如内酰胺类，因有20%患者可能并非感染。

（4）宜静脉用足量抗生素，以保证足够的血药浓度。

（5）当感染部位已明确或最为可能时，应选用能在该部位形成有效浓度的抗生素。如中枢神经系统感染，要充分考虑到血脑屏障；重症胰腺炎感染要充分考虑到血胰屏障。研究证实，在常用抗生素中，能进入胰腺组织者大约只占1/3，其中能达到治疗水平，即组织浓度至少高于病原菌的最小抑菌浓度（MIC90）的，不过氟嗪酸、环丙氟哌酸、亚胺配能（泰能）、头孢羧肟（他啶）、头孢噻肟、甲硝唑等10种左右。

（6）要考虑不同种类抗生素的药效特点氨基苷类和喹诺酮类抗生素有浓度依赖性杀菌作用，即加大剂量可以提高效果，研究表明，当药物浓度相当于MIC时，需4 h才能将大肠杆菌的集落形成单位（CFU/ml）从7.2降到3.7；浓度两倍于MIC时，2 h便能将CFU降到2以下；而浓度＞4MIc时，这个时间缩短到1 h。但这类抗生素有一定毒性，增加剂量需要慎重。内酰胺类则有所不同，虽属低毒性抗生素，可以较安全地增加剂量，但超量使用（如青霉素2000万U/d、羟苄青霉素40 g/d）并不能取得更好的疗效。它们倒是有另一个可供利用的特点——杀菌作用呈时间依赖性。设法延长其维持最低抑菌浓度以上的时间，即可提高疗效。为此要增加给药次数，缩短间隔时间，不追求不必要的超高浓度，但求血药浓度能长时间地维持在MIC以上。对严重感染，每6 h给药一次是必要的。对免疫功能明显低下者，有时甚至需要每4 h给药一次。此外近年研究发现，氨基苷类抗生素在血中消失之后，对其敏感的细菌仍在一段时间（可长达8～10 h）内因蛋白合成障碍而不能繁殖，这就是“抗菌后效应”。因此，氨基苷类抗生素无须一日多次给药，将全天剂量（如庆大霉素24万U、丁胺卡那霉素0.6～0.8 g）一次静脉滴入疗效更好，耳、肾毒性也更低。

关于具体配伍，一般是选用一种青霉素类抗生素或第三代头孢菌素，与一种氨基苷类抗生素配伍。下面是几种可供选择的经验用药方案。

（1）一种对革兰阴性杆菌有确切疗效的青霉素（如氧哌嗪青霉素8～12 g/d），加一种对革兰阳性球菌有高效的青霉素（如邻氯青霉素2～3 g/d），两药分4～6次静脉滴注，再加上一种氨基苷类抗生素[如庆大霉素24万15/d，或丁胺卡那霉素0.6～0.8 g/d，或妥布霉素3～5 g/（Kg·d）]，静脉一次给予。氧哌嗪青霉素广谱，对革兰阴性杆菌尤其是克雷伯菌属和黏质沙雷菌作用较强，对绿脓杆菌和厌氧菌也有效。邻氯青霉素属窄谱，对革兰阳性球菌作用强。广谱的氨基苷类抗生素则与青霉素类有很好的协同作用。

（2）一种第三代头孢菌素（如头孢羧肟3～6 g/d），分3～4次静滴，加一种氨基苷类抗生素（如庆大霉素或丁胺卡那霉素或妥布霉素），剂量同上。此方案对绿脓杆菌作用最好。

（3）亚胺配能2 g/d，分4次静滴。此药抗菌谱最广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、球菌（包括肠球菌）、杆菌、需氧菌、厌氧菌、绿脓杆菌都有效，但具体到每种菌，未必都比其他抗生素强，因此严重感染时可能与一种氨基苷联用更好。

（4）氨曲南（菌克单）3～6 g/d，分3～4次静滴，加万古霉素2 g/d，分2～3次静滴，再加一种氨基苷类。氨曲南对革兰阴性杆菌有高效，对绿脓杆菌也有效，过敏反应少而轻，尤适用于对青霉素及头孢菌素过敏者，但对革兰阳性球菌作用弱，故宜与对革兰阳性球菌（包括耐甲氧西林金葡菌）有高效的万古霉素配伍。待感染灶和（或）病原菌明确后，用药方案应根据具体情况进行调整，但一般仍需用广谱抗生素。一旦能确定发热并非由感染引起，应立即停药。用药4～5 d发热不退，经仔细检查仍不能确定细菌感染的有无，若病情稳定无中毒症状，可停药严密观察；若病情恶化有中毒症状，应考虑加大氨基苷类抗生素剂量或调整用药方案（例如有中心静脉导管者加用万古霉素）。用药后始终未能证实感染且退热3 d以上，或用药7～10 d后，根据临床和化验检查证明感染已经消除，体温正常3 d以上，可以停药。粒细胞减少症患者在抗感染治疗过程中，粒细胞计数回升是感染获得控制的征兆，粒细胞＞0.5×10⁹/L（500/mm³），停药就比较安全；如仍＜0.5×10⁹/L不应仓促停药。

经积极应用抗生素治疗1周以上，发热及其他感染症状不见减轻，应考虑真菌感染的可能。重患者和免疫功能低下患者较易发生真菌感染，尤其白色念珠菌感染，而且确诊较难。真菌感染的皮肤表现和眼底表现大多出现于晚期。血培养阳性率不高，尸检证实为真菌感染者，生前只有半数血培养阳性。在诊断得到证实之前进行抗真菌经验治疗自然有一定风险，但侵袭性或全身性真菌感染若得不到及时治疗，很可能导致患者死亡。权衡利弊得失，对此类患者兼有下列情况之一者进行抗真菌治疗是合理的：①口咽部或尿中找到念珠菌；②有明显免疫功能低下，如持续性粒细胞减少；③使用皮质激素或免疫抑制剂；④有进展性肺、肝、肾功能不全（常见于全身性念珠菌感染）；⑤持续静脉营养。两性霉素B是最强有力的抗真菌药，只需小量投用（总量500 mg）便能控制最常见的白色念珠菌感染，只要严密观察，仍属比较安全。氟康唑毒性小，目前多用作首选药。

五、危重患者的几种感染

（一）免疫功能低下患者的肺部感染

是此类患者感染中最常见的类型，其特点之一是病原微生物的多样性。细菌仍是最主要的病原，以肺炎链球菌、流感杆菌、绿脓杆菌、革兰阴性肠道杆菌和金黄色葡萄球菌最为多见，偶尔可遇到军团菌或支原体感染。在我国，分枝杆菌引起的结核活动也不少见。接受心脏移植者易患诺卡放线菌肺炎。艾滋患者的肺炎，80%是由卡氏肺囊虫引起。空气污染（如室内装修、邻近建筑工地）和长期使用抗生素可导致真菌感染（曲霉菌、念珠菌、毛霉菌、新型隐球菌等）。器官移植后应用免疫抑制剂者可发生病毒性肺炎（巨细胞病毒、单纯疱疹病毒）。

最常见的临床表现是发热、气短、心跳加快和低氧血症。咳嗽相对较轻，痰量也少，局部物理体征也较模糊。Ⅹ线胸片上若有片影或局限性浸润，多是细菌性感染，但若对抗菌治疗反应差，则可能是真菌、诺卡菌或结核分枝杆菌感染。大多数情况下，胸片上的变化呈双侧弥漫性、非典型性，既可能由常见的细菌引起，也可能是由少见的细菌（军团菌等）、真菌、病毒、原虫（卡氏肺囊虫）引起，通常无法区别。在一般情况下，应一面积极进行有关检查，一面开始抗生素经验治疗。可以用一种针对葡萄球菌的青霉素（如邻氯青霉素2～3 g/d），加一种主要针对革兰阴性杆菌的青霉素（如氧哌嗪青霉素8～12 g/d，或氨曲南3～6 g/d），与一种氨基苷类抗生素[如丁胺卡那霉素0.6～0.8 g/d，或妥布霉素3～5 g/（Kg·d）]联用。另一个方案是用一种第三代头孢（如头孢羧肟3～6 g/d）与一种氨基苷类（见上）联用。待病原学调查得出结果，再调整用药方案，如军团菌及支原体感染宜用红霉素，结核分枝杆菌感染用抗结核药，真菌感染用两性霉素B或氟康唑，卡氏肺囊虫肺炎用复方新诺明、戊烷脒、氨苯砜、叶酸拮抗剂等。经上述方案积极治疗无效者，必须在查找病原体上再下功夫，除了各种常用检查方法外，有时不得不求助于支气管镜检查和不同途径的活检，务求获得一个明确的治疗方向。

（二）静脉导管相关性感染

随着外周静脉和中心静脉置管的广泛应用，导管相关性感染成了危重患者感染的一个常见类型，严重时可危及患者的生命。外周静脉持续置管输液与每日更换的钢针或头皮针输液相比，发生感染的概率要大，置管＞72 h又比＜72 h大好几倍，可达8%以上。中心静脉置管时间一般更长，危险性也更大。在广泛使用静脉置管的医院，导管菌血症可占到全部医源性菌血症的。75%。Swan—Ganz管粗而硬，插管过程中创伤较大，留置3 d以上便有可能引起感染。据392例统计，菌血症发生率为4.2%。由于插管经过心脏两个瓣膜，可造成心内膜损伤，更有引起心内膜炎的危险。有人连续做了20例尸检，就发现了6例有心内赘生物。

导管感染的机制是：静脉穿刺破坏了皮肤的解剖屏障，加上异物（导管）存留，皮肤上的原籍菌或外来菌便得以通过这一敞开的门户入侵机体，即便是平时不致病的表皮葡萄球菌也能引起感染。穿刺道的毛细管作用使细菌具有向体内渗入的趋势，静电作用将细菌吸附于导管外壁。表皮葡萄球菌能产生一种多糖，不但将自己紧紧黏附于导管壁，而且还有抗调理作用，保护细菌不被吞噬细胞吞噬。细菌（金葡菌和表葡菌占2/3）在导管壁上定植后，即沿导管周围的纤维蛋白鞘蔓延入血，引起感染。外周静脉导管感染表现为静脉炎、化脓性血栓性静脉炎或蜂窝织炎，因部位表浅，容易发现和处理；中心静脉导管感染则表现为菌血症，并无局灶性症状、体征，高热、寒战可能是唯一的临床表现。

中心静脉导管感染的诊断问题值得重视。血培养阳性本应是确诊的可靠依据，但假阳性和假阴性结果都不少见，因此不能单凭培养结果一锤定音，而应进行具体分析。从导管采血更容易得出假阳性结果，最好从外周静脉采血送检。一般认为，符合以下条件之一时便可确诊：①常见污染菌（表皮葡萄球菌、类白喉杆菌、丙酸杆菌等）两次培养阳性；②常见污染菌一次培养阳性，同时导管培养也发现该菌；③非常见污染菌（金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌）一次培养阳性。对拔除的导管尖端进行培养很有价值，但假阳性率高，尤其在烧伤患者更是如此。目前推荐半定量法以鉴别细菌导管定植抑或细菌污染。将导管尖端5 cm一段置于5%血琼脂平皿上，将其前后滚动4～5次，37℃孵育每日进行观察，72 h内出现菌落大于15个即为阳性。但此法费时，因此有人提出在培养同时采用快速鉴定法：将余下的导管做革兰染色，在油镜下对蓝染部分进行观察，20个视野中有一个菌即为阳性，且能提示细菌的大致分类。

上述两种方法，阴性者都能可靠地排除导管感染的诊断，因为如果发生感染，细菌定植数量都会很大。若疑有真菌感染，应做导管真菌培养。一旦高度怀疑导管感染，应立即开始抗生素治疗，同时拔除导管，否则定植于导管壁上的细菌源源不断地释放入血，使感染无法控制。必须维持导管者，应从对侧重新插入。在病原菌确定之前，应使用一种对革兰阳性球菌高效的抗生素（如万古霉素），与一种氨基苷类抗生素联用。拔管后感染症状迅速平息，是导管感染的间接证据。

（三）抗生素相关性肠炎

从20世纪50年代起，随着抗生素应用范围的扩大，发现有些较长时间接受抗生素治疗的患者出现原因不明的腹泻。以后查明，其原因是广谱抗生素，特别是能经肝脏排泄的广谱抗生素，如氯洁霉素、氨苄青霉素等随胆汁入肠后，抑制了肠道正常菌群中对其敏感的细菌，扰乱了微生态平衡，使其他细菌得以优势繁殖而致病。停用相关抗生素后，腹泻一般即逐渐停止。在抗生素相关性肠炎中，有一种来势较猛、症状较重的类型特别引人注意：水样粪便中有成片的酷似肠黏膜的漂浮物（从肠黏膜表面脱落下来的纤维蛋白膜，“伪膜性肠炎”由此得名，大量腹泻使患者迅速出现脱水、电解质平衡紊乱和中毒症状，严重者可死亡。过去一度认为病原菌是金葡菌，称之为金黄色葡萄球菌性肠炎，直到1978年Bantet发现了其真正的病原菌——难辨梭状芽孢杆菌（CD）。这是一种革兰阳性专性厌氧菌，在正常菌群中数量很少，在抗生素抑制了正常优势菌后可迅速增殖而致病。它能产生4种毒素（肠毒素、细胞毒素、蠕动改变因子和不稳定因子），引起严重腹泻和中毒症状。最常诱发此病的是氯洁霉素、广谱青霉素和头孢菌素。大便涂片（能见到大量粗大革兰阳性杆菌）、毒素检测及CD气相色谱鉴定是主要的诊断手段。主要治疗是立即停用原有抗生素，予口服万古霉素（0.5 g，4次/d）或甲硝唑（0.3～0.4 g，3次/d），口服微生态制剂（双歧杆菌等），以及积极的支持治疗。抗生素治疗须维持2周左右，否则容易复发。

（四）中毒性休克综合征

本病多发于平时健康、正值月经期的年轻妇女。主要表现是高热、低血压、全身红斑疹、多个脏器功能受损和恢复期手足掌大片脱皮，于1978年首次被报道。病原菌是59/29型（按噬菌体分型）金黄色葡萄球菌。该菌很少能从患者血液中培养出来，现已查明，它主要通过产生外毒素致病。这种名为TSST- 1的外毒素是分子量为22～25KD的多肽蛋白，能容易地透过完整的黏膜而弥散，并不一定引起明显的局部炎症反应。TSST- 1是强大的非特异性有丝分裂原，能活化T细胞，而且其诱导产生白细胞介素- 1的能力远比内毒素强，同时还能产生TNFO，患者出现的低血压、低氧血症、心功能不全、周围血管扩张、毛细血管通透性增加、少尿等表现都直接或间接与其有关。

据流行病学调查，80%以上的TSS发生在25岁以下妇女的月经期，而且这些妇女都使用阴道棉条。吸水力强的棉条特别容易引起TSS，研究表明其原因是：①过分从阴道上皮细胞吸收水分会破坏其细胞间的连接，从而对细菌毒素更加易感；②聚酯泡沫棉条能结合阴道分泌物里的镁离子，造成低镁环境，从而使金葡菌产生TSST- 1的能力增加十几倍。20世纪80年代初高吸水力棉条退出市场之后，美国的TSS发病率下降了2/3，死亡率下降了50%。有约15%的TSS与月经无关，其中也有男性患者，大多能找到皮肤或皮下化脓性感染、术后感染、分娩、流产等诱发因素。TSS临床表现颇具特色：突然发热，头痛，肌肉酸痛，出现心慌、气短、恶心、呕吐、腹泻、少尿、广泛皮肤红斑疹，同时发生直立性低血压和（或）晕厥，少数患者甚至意识模糊、出现幻觉和谵妄。化验检查可发现，肌酸磷酸激酶（CPK）升高2～3倍，GPT、胆红素、A KP常升高，血浆清蛋白减少；血尿素氮和肌酐升高，白细胞数升高，血小板数常下降。心脏指数下降。在恢复期，手、足掌大片脱皮，表现颇为奇特。绝大部分患者在阴道或其他感染灶中可以分离到金葡菌。根据典型的临床表现，诊断多无困难。

治疗主要是：①大量输注晶体溶液以纠正低血容量，重症时24 h输液量可达20000 ml；②去除阴道棉条并嘱患者以后不宜再用，非月经型TSS应尽量引流感染灶；③使用耐内酰胺酶抗生素，如邻氯青霉素、一代头孢菌素（如头孢唑啉）、万古霉素等；④积极治疗并发症，如肾衰、心功能不全、ARDS、电解质和酸碱失衡等。只要诊断与治疗及时，预后尚好，死亡率在月经期不超过5%，非月经期在10%左右。

(庞军涛)