第一节 溃疡性结肠炎
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是慢性非特异性溃疡性结肠炎的简称,为一种原因未明的直肠和结肠慢性炎性疾病。主要临床表现是腹泻、黏液脓血便、腹痛和里急后重。病情轻重不等,多反复发作或长期迁延呈慢性经过。本病可发生于任何年龄,以20~50岁为多见。男女发病率无明显差别。
本病在全球范围内均有报道,但现有研究资料表明其流行病学特征受地域、种族、年龄等影响较大。北欧、西欧、北美的发病率高于世界其他地区,我国发病率较欧美低,近年似有增加趋势,病情一般较轻,但重症也常有报道。有报道指出,在过去10年里我国部分地区炎症性肠病的发病率增加了4倍,其中尤以UC的增加更为明显。白人发病率高,黑人、拉丁美洲人及亚洲人发病率低。就种族而言,犹太人发病率是同地区其他民族居民的2~4倍。任何年龄均可发病,多见于20~40岁,约占70%,10岁以下和70岁以上者较少见,50岁以上初发者亦少见,但病情相对较重。男女发病率无明显差别。
UC主要发生在左半结肠,约占70.2%,广泛性发病者约占21.3%,而发生在直肠者约占8.5%。UC以慢性复发型最为多见(约占44%),然后依次为初发型(约占40.6%)、慢性持续型(约占14.7%)和爆发型(约占0.7%)。
一、病因和发病机制
(一)自身免疫 现多认为本病是一种自身免疫性疾病,因本病多并发结节性红斑、关节炎、眼色素层炎、虹膜炎等自身兔疫性肠外表现,肾上腺皮质激素治疗能使病情获得缓解,在部分患者血清中可检测到抗结肠上皮细胞抗体,故认为本病发生和自身免疫反应可能有关。经研究还发现患者血清中存在抗大肠杆菌抗体O14,由于这种抗体和人的结肠上皮细胞抗原起交叉免疫反应,因此,认为这种抗肠菌抗体的耐受性降低时,可引起结肠黏膜损伤。此外,病变的结肠组织中有淋巴细胞浸润,经组织培养显示患者的淋巴细胞对胎儿结肠上皮细胞有细胞毒作用,因此,认为发病也可能和细胞免疫异常有关。
(二)变态反应 有资料说明在溃疡性结肠炎活动期,肠壁的肥大细胞增多,该细胞受到刺激后释放出大量组胺,导致肠壁充血、水肿、平滑肌痉挛,黏膜糜烂与溃疡,此与急性起病或骤然复发有关,属速发型超敏反应,这种肠壁的过敏反应可能是本病的局部表现,并不能确定是基本病因。
(三)感染因素 部分UC患者起病与急性菌痢相似,如脓血便及毒血症,肠道的菌落计数明显超过正常人。但粪便多次培养不出细菌,并且使用抗生素不能使病情缓解。近期有人用电镜观察结肠病变组织,可见一种病毒,内含有核心和外壳,直径约50毫微米,故推测本病可能于此病毒有关。
(四)过敏反应 个别病人有食物过敏史。有认为病人的结肠黏膜对机械性刺激过敏,肠壁的肥大细胞增多,受刺激后释放组织胺,引起充血、水肿、平滑肌痉挛和溃疡形成。
(五)精神因素 焦虑、抑郁、悲痛等情绪变化可诱发或使病情加重。这可能是由于中枢神经系统活动障碍造成了植物神经功能紊乱。导致肠道痉挛,血液循环障碍,最终造成黏膜的糜烂或溃疡。
(六)遗传因素 据报道,有5%~15%的患者家族中患有。此外发病与种族密切相关,本病在白种人中发病率明显多于黑种人。
二、病理
病变最先累及直肠与乙状结肠,也可扩展到降结肠、横结肠、少数可累及全结肠,偶可涉及回肠末段。病变特点具有弥漫性、连续性。黏膜广泛充血、水肿、糜烂及出血。组织学镜检有活动期和缓解期的不同表现。
(一)活动期
1.固有膜内有弥漫性、慢性炎性细胞及中性粒细胞、嗜酸粒细胞浸润。
2.隐窝有急性炎性细胞浸润,尤其是上皮细胞间有中性粒细胞浸润及隐窝炎,甚至形成隐窝脓肿,可有脓肿溃入固有膜。
3.隐窝上皮增生,杯状细胞减少。
4.可见黏膜表层糜烂、溃疡形成和肉芽,组织增生。
(二)缓解期
1.中性粒细胞消失,慢性炎性细胞减少。
2.隐窝大小、形态不规则,排列紊乱。
3.腺上皮与黏膜肌层间隙增大。
4.潘氏细胞化生。
结肠病变一般限于黏膜与黏膜下层,很少深达肌层,所以并发溃疡穿孔、瘘管形成或结肠周围脓肿者不多见,少数重症或暴发型者病变累及全结肠,可发生中毒性巨结肠。
本病病变反复发作,导致肉芽组织增生,黏膜可形成息肉状突起,称假性息肉,也可由于溃疡愈合后形成瘢痕,纤维组织增生,致肠壁增厚,结肠变形缩短,肠腔狭窄。少数病例可以癌变。
三、临床表现
起病多数缓慢,少数急性起病,偶见急性暴发起病。病程呈慢性经过,多表现为发作期与缓解期交替,少数症状持续并逐渐加重。部分患者在发作间歇期可因饮食失调、劳累、精神刺激、感染等诱发发作或加重症状。临床表现与病变范围、病型及病期等有关。
(一)消化系统表现
1.腹泻 炎症刺激使肠蠕动增加及肠内水、钠吸收障碍产生腹泻。轻者每日3~4次或腹泻与便秘交替。重者每日20~30次。粪质呈糊状及稀水状,混有黏液、脓血。因病变常累及直肠,故多伴有里急后重。
2.腹痛 轻型患者或在病变缓解期可无腹痛或仅有腹部不适。一般诉有轻度至中度腹痛,系左下腹或下腹的阵痛,亦可涉及全腹。有疼痛-便意-便后缓解的规律。若并发中毒性结肠扩张或炎症波及腹膜,有持续性剧烈腹痛。
3.其他症状 可有腹胀,严重病例有食欲不振、恶心、呕吐。
4.体征 轻、中型患者仅有左下腹轻压痛,有时可触及痉挛的降结肠或乙状结肠。重型和暴发型患者常有明显压痛和鼓肠。若有腹肌紧张、反跳痛、肠鸣音减弱应注意中毒性结肠扩张、肠穿孔等并发症。
(二)全身症状 一般出现在中、重型患者。中、重型患者活动期常有低度至中度发热,高热多提示合并症或见于急性暴发型。重症或病情持续活动可出现衰弱、消瘦、贫血、低蛋白血症、水与电解质平衡紊乱等表现。
(三)肠外表现 此指肠道以外其他系统病损的表现,属自体免疫反应引起者包括结节性红斑性关节炎、脊柱炎、眼色素层炎、葡萄膜炎、虹膜炎、口腔黏膜溃疡、慢性活动性肝炎、小胆管周围炎、硬化性胆管炎、溶血性贫血等。
体征:左下腹或全腹常有压痛,肠鸣音亢进,常可触及管状的结肠,直肠指检常有触痛。轻型或缓解期时可无体征。
(四)临床分型 按病程可分为初发型、慢性复发型、慢性持续型和急性暴发型。按病情程度可分为轻、中、重3度。按病变范围可分为直肠炎、直肠乙状结肠炎、左半结肠炎、右半结肠炎、区域性结肠炎以及全结肠炎。按病期可分为活动期和缓解期。
四、实验室及其他检查
(一)粪便检查 黏液脓血便,镜检有红细胞、白细胞与巨噬细胞。
(二)血液检查 急性期白细胞计数增多,红细胞沉降率加速,可有贫血,多因慢性失血或营养不良引起。血清白蛋白、钠、钾、氯降低。
(三)结肠镜检查 怀疑该病患者应做结肠镜检,全面检查整个结肠和回肠末段,直接观察肠黏膜表现,取组织进行活检,确定病变范围。本病病变常呈连续性、弥漫性分布,绝大部分从肛端直肠开始逆行向上扩展,因而病变以直肠和乙状结肠最易受累。病变初期内镜下可见弥漫性炎症改变,黏膜充血、水肿,黏膜下血管不能透见,质脆,触之易出血。随着病情进展可出现小黄色斑点即隐窝脓肿,脓血性分泌物增多,黏膜面因炎症加重而变得粗糙呈颗粒状,随即形成糜烂及溃疡,表面脓血增多,可自发性出血,以直肠及左半结肠为重,病变累及段近侧可出现散在小糜烂,但内镜可见整体病变与正常肠管分界尚明确。慢性患者可见假息肉,溃疡间残存的黏膜可呈岛状,溃疡底部附着脓苔,结肠袋往往变钝或消失。结肠镜下黏膜活检可见弥漫性炎症细胞浸润,UC以结肠和直肠黏膜层的炎症浸润为特征,而CD则以肠壁全层浸润为特征。活动期表现为糜烂、溃疡、隐窝炎、隐窝脓肿;慢性期表现为隐窝结构紊乱、杯状细胞减少。缓解后内镜表现可逐步恢复正常。结肠镜检比X线钡剂灌肠检查更为准确,有条件者应用结肠镜做全结肠检查,当检查有困难时可用钡剂灌肠辅以检查。
(四)X线钡剂灌肠 可观察黏膜形态。后期纤维组织增生,肠腔变窄。重型或急性暴发型不宜作此项检查,防止诱发中毒性结肠扩张。
五、诊断
根据1993年太原市全国慢性非感染肠道学术研讨会制定的本病诊断标准可进行诊断。其主要内容如下:
(一)临床表现 有持续性或反复发作黏液血便、腹痛、不同程废的全身症状。不应忽视少数只有便秘或无血便的患者。既往史及体检中要注意关节、眼、皮肤、口腔和肝脾等肠外表现。
(二)结肠镜所见 ①黏膜有多发性浅溃疡,伴充血、水肿,病变大多从直肠开始,且呈弥漫性分布;②黏膜粗糙呈细颗粒状,黏膜血管模糊,脆易出血,或附有脓性分泌物;③可见假性息肉,结肠袋往往变钝或消失。
(三)黏膜活检 组织学检查为炎性反应,同时常可见糜烂、溃疡、隐窝脓肿、腺体排列异常、杯述细胞减少及上皮变化。
(四)钡剂灌肠所见 ①黏膜皱襞粗乱或有细颗粒变化;②多发性浅龛影或小的充盈缺损;③肠管缩短,结肠袋消失可呈管状。
根据临床表现、结肠镜所见①②③三项中之一项和(或)黏膜活检,可以诊断本病。根据临床表现、钡剂灌肠所见①②③三项中之一项,可以诊断本病。临床表现不典型而有典型结肠镜或钡剂灌肠所见者,可以诊断本病。临床表现有典型症状或典型既往史,而先前结肠镜或钡剂灌肠所见无典型改变者,应列为“疑诊”。
对炎症性肠病诊断治疗规范的建议———UC诊断标准、疗效评价标准以及治疗的建议(中华医学会消化病学分会2000年,成都)。
(一)诊断标准
1.临床表现 有持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。可有关节、皮肤、眼、口及肝、胆等肠外表现。
2.结肠镜检查 病变多从直肠开始,呈连续性、弥漫性分布,表现为:①黏膜血管纹理模糊、紊乱,充血、水肿、易脆、出血及脓性分泌物附着,亦常见黏膜粗糙,呈细颗粒状。②病变明显处可见弥漫性多发糜烂或溃疡。③慢性病变者可见结肠袋囊变浅、变钝或消失、假息肉及桥形黏膜等。
3.钡剂灌肠检查 主要改变为:①黏膜粗乱和(或)颗粒样改变。②肠管边缘呈锯齿状或毛刺样,肠壁有多发性小充盈缺损。③肠管短缩,袋囊消失呈铅管样。
4.黏膜病理学检查 有活动期和缓解期的不同表现。
(1)活动期:①固有膜内有弥漫性、慢性炎性细胞及中性粒细胞、嗜酸粒细胞浸润。②隐窝有急性炎性细胞浸润,尤其是上皮细胞间有中性粒细胞浸润及隐窝炎,甚至形成隐窝脓肿,可有脓肿溃入固有膜。③隐窝上皮增生,杯状细胞减少。④可见黏膜表层糜烂、溃疡形成和肉芽组织增生。
(2)缓解期:①中性粒细胞消失,慢性炎性细胞减少。②隐窝大小、形态不规则,排列紊乱。③腺上皮与黏膜肌层间隙增大。④潘氏细胞化生。
5.手术切除标本病理检查 可发现肉眼及组织学上UC的上述特点。
在排除细菌性痢疾、阿米巴痢疾、慢性血吸虫病、肠结核等感染性结肠炎及结肠CD、缺血性结肠炎、放射性结肠炎等疾病的基础上,可按下列标准诊断UC。①根据临床表现、结肠镜检查3项中之任何一项和(或)黏膜活检支持,可诊断本病。②根据临床表现和钡剂灌肠检查3项中之任何一项,可诊断本病。③临床表现不典型而有典型结肠镜或钡剂灌肠改变者,也可临床拟诊本病,并观察发作情况。④临床上有典型症状或既往史而目前结肠镜或钡剂灌肠检查并无典型改变者,应列为“疑诊”随访。⑤初发病例、临床表现和结肠镜改变均不典型者,暂不诊断UC,可随访3~6个月,观察发作情况。
一个完整的诊断应包括疾病的临床类型、严重程度、病变范围、病情分期及并发症。①临床类型:可分为慢性复发型、慢性持续型、暴发型和初发型。初发型指无既往史而首次发作;暴发型指症状严重伴全身中毒性症状,可伴中毒性巨结肠、肠穿孔、脓毒血症等并发症。除暴发型外,各型可相互转化。②临床严重程度:可分为轻度、中度和重度。轻度:患者腹泻每日4次以下,便血轻或无,无发热、脉搏加快或贫血,血沉正常;中度:介于轻度和重度之间;重度:腹泻每日6次以上,明显黏液血便,体温>37.5℃,脉搏>90次/分,血红蛋白(Hb)30mm/h。③病变范围:可累及直肠道乙状结肠、左半结肠、全结肠或区域性结肠。④病情分期:可分为活动期和缓解期。⑤肠外表现及并发症:肠外可有关节、皮肤、眼部、肝胆等系统受累;并发症可有大出血、穿孔、中毒性巨结肠及癌变等。
(二)诊断步骤 根据临床表现疑诊UC时应作下列检查。
1.大便常规和培养不少于3次。根据流行病学特点,为除外阿米巴痢疾、血吸虫病等疾病应作相关检查。
2.结肠镜检查,兼做活检。暴发型患者宜暂缓检查。
3.钡剂灌肠检查可酌情使用。
4.常规实验室检查,如血常规、血浆蛋白、血沉、C-反应蛋白等,有助于确定疾病的严重程度和活动度。
(三)诊断举例 UC初发型、中度、直乙状结肠受累、活动期。
(四)疗效标准
1.完全缓解 临床症状消失,结肠镜检查发现黏膜大致正常。
2.有效 临床症状基本消失,结肠镜检查发现黏膜轻度炎症或假息肉形成。
3.无效 经治疗后临床症状、内镜及病理检查结果均无改善。
UC在西方国家相当常见,患病率高达(35~100)/105,其诊断、治疗已形成规范。国内近年有关UC的报道明显增加,累计病例已超过2万例,需要形成我国自己的治疗规范,并在实践中不断完善。
六、鉴别诊断
本病应与下列各病鉴别:
(一)细菌性痢疾 大便培养可找到痢疾杆菌。
(二)阿米巴痢疾 新鲜粪便可发现溶组织阿米巴滋养体或包囊,用抗阿米巴药物治疗有效。
(三)血吸虫病 有与流行区疫水接触史,粪便可找到虫卵或孵化发现血吸虫毛蚴,直肠黏膜活检压片,可发现虫卵。此外还有肝脾肿大等体征。
(四)肠道易激综合征 系最常见的肠道功能性疾病。过去曾称为结肠过敏、结肠功能紊乱、痉挛性肠炎、黏液性结肠炎等,实际上结肠并无炎症,仅是结肠动力学及肌电活动易激性异常。发病因素有:①肠平滑肌反应性异常;②精神因素与自主神经功能紊乱;③饮食过分精细,纤维素不足引起肌动力学改变,常伴有其他神经官能症症状。粪便中可有黏液,但无脓血,显微镜检仅见少许白细胞。结肠镜、X线钡剂灌肠可发现结肠痉挛、袋形加深,但无器质性病变。
(五)结肠癌 通过X线钡剂灌肠、结肠镜检查及黏膜活检,直肠指检等可以鉴别。
(六)克罗恩病 参阅克罗恩病节。
(七)缺血性肠炎 多见于老年人,常因动脉硬化或栓子脱落引起,病变以脾曲及乙状结肠为明显。发病急,下腹痛伴呕吐,24~48小时后出现血性腹泻、发热、白细胞增高。病情轻者为可逆性过程,经1~2周至1~6个月时间可治愈,重者则可因肠坏死穿孔而发生腹膜炎。钡剂造影可见“指压痕征”、假性憩室、假瘤征、肠壁锯齿状改变及肠管纺锤状狭窄。内镜下可见黏膜剥脱出血、水肿、多发性糜烂,伴有纵形溃疡,周围发红伴玉石状改变,并可见黏膜下出血形成的暗紫色隆起。病变组织与正常黏膜分界明确。
(八)黏膜脱垂综合征 好发于直肠前壁,于直肠近端可见表浅圆形或卵圆形溃疡,界限清楚。直肠黏膜水肿、黄白色至淡红色,糜烂大小不等,糜烂之间黏膜正常。肛齿线附近可见发红的黏膜隆起。
(九)肠结核 病变多侵犯右侧结肠,可向上及向下扩展,可有肺部或盆部原发灶,以渗出性、溃疡性或增殖性病变为主,伴右下腹痛、低热、乏力及消化道症状。结肠镜检可见轮状溃疡,轮状和带状萎缩,活检取材应在活动期糜烂及小溃疡处进行,有时可发现干酪样坏死病变有助于诊断。抗结核治疗有效。
七、处理
(一)一般治疗
1.休息 在急性发作期或病情严重时,均应卧床休息,其他一般病情的患者也应适当休息,注意劳逸结合。
2.饮食 富营养、少渣食物,注意多种维生素、叶酸和矿物质的补充,必要时禁食予静脉高营养。忌食牛奶和乳制品。
3.症状处理 腹泻等用嗜酸乳杆菌(乐托尔)、十六角蒙脱石等治疗,一般不用地芬诺酯(复方苯乙哌啶)等止泻药;腹痛者可用阿托品、匹维漠铰(得舒特),中毒性巨结肠不用阿托品。
4.纠正水电解质紊乱 对于长期腹泻和严重病例应适当补充水分和电解质。
5.输血及白蛋白 对有明显的低蛋白血症的患者应补充氨基酸和白蛋白,而明显贫血的患者则应输血。
(二)药物治疗 溃疡性结肠炎的原因未明,因此目前药物治疗仍主要是调节免疫反应和抗感染。药物治疗的目的在于控制急性炎症的发作,缓解症状,预防疾病的复发,预防并发症,评价内科治疗的效果。
在对溃疡性结肠炎进行治疗之前首先要了解病变的部位、病变程度和是初发还是慢性急性发作。溃疡性结肠炎受累部位分为直肠炎、左半结肠炎和全结肠炎,部位不同给药的途径、药物反应和预后均有差异。对于溃疡性结肠直肠炎和左半结肠炎多采用局部灌肠结合口服的方法进行治疗,而全结肠病变则多采用口服结合静脉用药,并需要皮质激素治疗。同样疾病的程度不同选用的药物和给药途径也不同,轻症的患者一般只须口服氨基水杨酸类药物即可,重症的患者则须静脉使用皮质激素。初发者药物治疗的效果往往较好,而慢性复发者有时甚至需要免疫抑制剂进行治疗。因为溃疡性结肠炎患者使用药物的时间较长,只有合理的选用药物才能避免药物引起的不良反应。如柳氮磺胺吡啶引起的造血系统和肝功能改变,皮质激素引起的水电解质紊乱、容易感染等,免疫抑制药造成的骨髓抑制。一旦出现明显的不良反应要及时停药和换药,以免造成更严重的损害。
1.氨基水杨酸制剂
(1)柳氮磺胺吡啶(SASP):是5-氨基水杨酸(5-ASA)的磺胺吡啶(SP)以偶氮键相连的化合物,是最早用于治疗UC的药物之一。50年有临床应用肯定了SASP的治疗效果。其常用剂量为每日2~4g,最大可用至每日6g,初始剂量为0.5g,每日2次。在2~3天内增至治疗剂量,这样可减少副作用的发生,维持量一般为每日2g。研究表明,SASP适用于UC活动期,尤其对轻、中型病人效果较好。
(2)5-氨基水杨酸(5-ASA):5-ASA是SASP的活性部分,而SP与SASP的毒副作用有关,故用700mg5-ASA灌肠有75%溃疡性结肠炎患者临床和内镜改善,而SP则无效,口服制剂的常用剂量为每日2~3g。现已有5-ASA栓剂,常用量为200~1000mg,每日2~3次,使用方便,可有效预防复发,且无明显副作用。机理是抑制脂氧合酶使白三烯水平降低,同时具有清除氧自由基作用等。
(3)Olsalazine:为2分子5-ASA偶氮化合物,是近年治疗UC的突破进展,其最大特点是对因SASP副作用不宜服用SASP的患者有效,口服一般每日2g。有人治疗160例UC,82.5%可长期服用,9.8%因腹泻而中止治疗。
(4)4-氨基水杨酸(4-ASA):一般用于UC远段结肠、直肠病变,作保留灌肠(2g于60ml水中)和安慰剂对照效果显著,未见副作用。另外动物实验资料提示,4-ASA的抗炎作用优于5-ASA,在临床上值得更多试用。国外有人用4-ASA灌肠剂对10例UC进行治疗。灌肠剂组成:4-ASA2g、乳糖2g、胶体二氧化硅5mg,呈白色粉末状。患者每晚睡前加入60ml水服用,连用4周,结果治疗后显示这些患者的病情均有明显好转。因此,作者认为4-ASA灌肠剂治疗UC疗效好,既便宜又无副作用。
2.糖皮质激素 已公认对急性发作期有较好疗效。基本作用机制为非特异性抗炎和抑制免疫反应。适用于对氨基水杨酸制剂疗效不佳的轻、中型患者,特别适用于重型活动期患者及暴发型患者。一般给予泼尼松口服40mg/d重症患者先予较大剂量静脉滴注,氢化可的松200~300mg/d或地塞米松10mg/d,7~14天后改为泼尼松口服60mg/d,病情缓解后逐渐减量至停药。注意减药速度不要太快以防反跳,减量期间加用氨基水杨酸制剂逐渐接替激素治疗。
病变局限在直肠、乙状结肠患者,可用琥珀酸钠氢化可的松(不能用氢化可的松醇溶制剂)100mg、泼尼松龙20mg或地塞米松5mg加生理盐水100ml,作保留灌肠,每日1次,病情好转后改为每周2~3次,疗程1~3个月。近年国外已推出多种新型激素灌肠剂或栓剂,这类制剂使用较方便。
3.免疫抑制剂 常用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤。本类药物的疗效尚未确定。可减轻结肠黏膜炎症,适用于慢性持续或反复发作的病例,特别是对磺胺、肾上腺糖皮质激素无效的患者,剂量均按每日1.5mg/kg体重计算,分3次口服,疗程约1月,可使病情持续缓解,但停药后多有复发,且有骨髓抑制、影响细胞免疫、造成严重感染及白细胞减少等副作用,故特别需要慎用。色甘酸钠,每日4次,每次20mg,空腹服用,对缓解肠炎症状有帮助。
4.促肾上腺皮质激素(ACTH) ACTH是维持肾上腺正常功能的重要激素。ACTH与肾上腺细胞膜上受体结合,通过G蛋白激活腺苷酸环化酶,促使细胞合成糖皮质激素。不良反应与糖皮质激素基本相同。少数患者可能发生过敏性休克。主要适用于暴发型和严重发作期而应用皮质激素无效的患者。常用剂量为25~50U/d,静脉滴注。
4.其他药物
(1)甲硝唑:UC患者肠内厌氧菌繁殖时,常使症状加剧,甲硝唑可抑制肠内厌氧菌,尚影响白细胞趋化性及某些免疫抑制,使UC症状改善。每次口服0.4g每日3次,半月后改为0.2g,每日3次,4周为一疗程。但有时出现胃肠反应。
(2)磺胺咪(SG):2~3g,每日3~4次。
(3)酞磺噻唑(PST):1~2g,每日3次。
(4)复方新诺明:首剂2片,以后1~2片,每日2次,饭后服。
(5)抗生素:抗生素在磺胺药肠过敏时可考虑使用氨苄青霉素每日2~4g,口服;头孢氨苄每日2~4g,口服。但这些药物不能长期使用。有继发感染者可用庆大霉素、氨苄青霉素、氯霉素及先锋霉素等肌肉注射或静脉滴注。
(6)赛庚啶:文献报道,赛庚啶对溃疡性及过敏性结肠炎等所致的慢性腹泻可使黏液便次数减少,腹痛改善。这可能与对抗5-HT类物质对肠道平滑肌的异常兴奋有关。
(7)硫糖铝:研究表明,硫糖铝能保护溃疡面,并刺激局部合成和释放前列腺素,因而也有细胞保护作用。有人以10%硫糖铝100ml作保留灌肠,早晚各1次,1~3周为一疗程,治疗UC14例,结果大便次数减少50%,原有便血者6/12停止排血,总有效率78.6%,3例无效。
(8)甲氰咪胍:UC患者的病变肠壁常有肥大细胞增多,该细胞受刺激后可释放出大量组织胺,从而导致肠壁充血、水肿、平滑肌痉挛,甚至引起肠壁小溃疡。甲氰咪胍为组织H2受体拮抗剂,机制可能与通过抑制肥大细胞所释放组胺有关。方法:甲氰咪胍0.2g日3次口服,睡前加服0.4g,待病情明显好转并稳定一段时期后再服用维持量(仅睡前服0.4g)4~8周或更长时间。
(9)吲哚美辛(indocin):UC的腹泻是前列腺素(PG)刺激肠黏膜分泌引起的,且在UC急性期患者直肠黏膜培养中发现PGE2及脂氧合酶产物显著高于正常,而吲哚美辛系脂氧合酶合成抑制剂,且有免疫调节作用。因此吲哚美辛治疗UC有效。方法:25~50mg口服每日3~4次,也可用吲哚美辛混悬液100~150ml灌肠,每日1~2次,但也有人认为吲哚美辛治疗UC无效。
(10)色甘酸二钠:UC是非特异性肠炎,以Ⅲ型变态反应为主,Heatleg用其200mg灌肠,每日4次;100mg口服,每日3次,4周为一疗程。发现14/20例有效,而安慰剂仅2/26例有效。但有人不能重复类似结果,多数认为如用偶氮磺胺吡啶不能耐受者,可以改用色甘酸二钠。
(11)可乐定:每日0.3mg,分3次服用,对重度特发性溃疡性结肠炎有良效。且疗效与血浆皮质醇水平的降低相平行,亦与结肠内张力的增高相平行。
(12)人体免疫球蛋白:苏联学者发现该药对直肠黏膜的再生过程有良好作用,同时对肠道菌群失调有调整作用。作者用其治疗UC29例。每次肌注0.5~1.5g(10%溶液5~15ml),隔日1次,3次一疗程,不用其他药物。经7~10天治疗结果21例有效,其中对左半侧结肠炎、直肠炎和中轻型患者疗效更佳。治疗过程中未发现任何副作用。
近来报道在用皮质激素、SASP治疗的同时,辅以口服鱼油每日5.4g,可提高UC疗效。另有报道用药与局部治疗同时进行,有协同作用,可减少口服SASP及皮质激素用量。故口服给药同时应用肛栓或灌肠给药,使其副作用降低,而疗效提高。
(13)中药:锡类散、黄连素、苦参、云南白药等保留灌注有一定疗效。
(三)手术治疗
1.手术适应证 ①结肠穿孔或即将穿孔;②大量便血或反复严重贫血;③中毒性巨结肠;④暴发性发作,病情重,经内科积极治疗4~8天,体温仍在38℃以上,24小时内腹泻超过8次,血清白蛋白低于30g/L,腹部压痛严重,特别是60岁以上的患者,也应考虑紧急手术;⑤慢性病程或反复发作,经内科长期治疗,营养情况很差,难以维持正常工作及生活;⑥累及全结肠,病程超过10年以上,黏膜活检有间变或钡剂造影疑有癌变;⑦肠腔狭窄并有肠梗阻;⑧严重结肠炎伴有关节炎、脓皮病及虹膜炎等肠外并发症;⑨儿童患者由于慢性病程影响生长发育;⑩内科药物治疗引起并发症,如柳氮磺胺砒啶并发腹泻和上周神经病变,长期应用糖皮质激素引起骨质疏松、糖水病、精神病、肥胖或柯兴征。
2.术式 ①全结肠直肠切除,回肠造口;②全结肠切除,回直肠吻合;③全结肠直肠切除,回肛吻合(IAA);④全结肠直肠切除,因肠贮袋造口;⑤全结肠直肠切除,回肠贮袋肛管吻合(IPAA),在回肠肛管吻合及回肠贮袋肛管吻合术中,以保留直肠肌鞘效果较好。
经临床实践,已证明手术是治疗溃疡性结肠炎行之有效的方法,它既切除了全部有病变的结直肠黏膜,防止了远期的复发和恶变,又保留了具有一定功能的肛门括约肌,并利用回肠贮袋的贮粪功能,使患者的排便次数明显减少,且患者的生活质量明显提高,尤其是IPAA又能保留患者较好的排尿功能、男性性功能。总之,上述术式应根据患者不同时期的病情来选择。
(四)难治性UC的治疗 口服SASP制剂、5-ASA制剂或激素局部用药和全身用糖皮质激素后,症状仍不能缓解者为难治性UC病例,对该类病人常需采用免疫调节治疗。
1.AZA或6-MP 长期治疗有效率约60%~70%。用法:AZA和6-MP可交替使用,开始剂量为50mg/d,逐渐增量,可至最大量为6-MP1.5~2mg/(kg·d),或AZA2.5mg/(kg·d)。这类药物在用药3~6个月以上才能取得完全的治疗反应,因此,病人常需继续维持原剂量泼尼松治疗至少2个月,然后才能减量。用药期间需定期监测血常规(第1个月每周1次;第2个月隔周1次;以后每月1次)。
2.Infliximab 为抗肿瘤坏死因子α(TNFα)单克隆抗体,是一杂交嵌合IgC1单克隆抗体,其分子系列中75%为人源性,25%为鼠源性。迄今为止,infliximab是研究最多的治疗CD的生物制剂。1998年5月美国FDA正式批准infliximab用于治疗对常规保守治疗无效以及活动性瘘道形成的中、重度CD病人。推荐剂量为5mg/kg,静注。Infliximab的半衰期为10天。2~4周内给药3次或8周内重复上述剂量并不出现蓄积现象,该药的代谢及排泄尚不清楚。现已有初步研究结果显示对难治性溃疡性结肠炎可能有益。
(五)缓解期UC的治疗 症状缓解后,应继续维持治疗。维持治疗疗程尚无定论,但至少应维持1年,而近年愈来愈多的学者主张长期维持。目前尚无证据提示激素在维持治疗中有效,因此,对于使用激素控制症状者,最终目标是将激素逐渐减量至停用,而过渡到氨基水杨酸制剂维持治疗。氨基水杨酸制剂维持量为SASP2g/d、奥沙拉秦(olsalazine)1g/d。病变局限于直肠且疗效佳者,可不予维持口服用药,可用5-ASA栓剂0.5~1g塞肛,每3晚1次。
由于口服的5-ASA迅速从小肠吸收难以到达结肠产生疗效,因此,近年来多用高分子材料如乙烯纤维素或丙烯酸树脂包裹5-ASA制成美沙拉秦(masalazine)缓释片(商品名salofalk),使之能到达远端小肠或结肠释放5-ASA而发挥药效。奥沙拉秦(olsalazine)由二分子5-ASA以偶氮键连接而成,在结肠内细菌的作用下起效。0.99g olsalazine相当于1gmesalazine。在缓解的维持治疗中,对于左半结肠或远端UC病人,口服olsalazine 1g/d优于口服缓释mesalazine 1.2g/d,为了比较循环系统药物负荷和肾损情况,Stoa-Birketvedt等检测了服用等量5-ASA的olsalazine和mesalazine后病人血清和尿中5-ASA和代谢产物乙酰5-ASA的浓度,结果发现服用mesalazine病人循环系统5-ASA的负荷显著高于olsalaxine,因此olsalazine可能更适合长期安全使用。olsalazine有一较特殊的作用,即导致回肠分泌性腹泻,但正因为这种回肠分泌作用,可能让大便带有更多的水分而使结肠黏膜能更好地与5-ASA接触,从而赋予olsalazine更好的治疗效果。
八、预后
影响UC预后因素包括:①发病年龄,老年患者发病较凶险,病死率较高;②病情严重程度,尤其是首次发病的病情对预后影响很大,初发为轻型者,复发时80%仍为轻型,若初发为重型者则病死率较高;③病程长短,发作前病程短者较病程长者严重,5年内病死率相应增高;④低蛋白血症、低钾血症、长期发热及重度贫血者预后不良;⑤并发症,出现并发症者病死率明显高于无并发症者(23%vs2%);⑥结肠黏膜中5-ASA含量与治疗后UC疾病活动指数呈负相关,提示检测结肠黏膜5-ASA水平可作为评估UC治疗效果的良好指标。此外有报道指出,与轻度UC患者和正常人群相比,中到重度UC患者可见明显的内皮功能不全(ED),并认为ED与UC的活动性呈正相关。
初发型UC治疗效果尚好,绝大多数配合治疗的轻中度患者预后良好,轻型者治疗缓解率可达80%~90%,而重型者治疗缓解率也可达50%。有报告指出全结肠炎型病死率可达5%,老年患者则高至17%,急性爆发型死亡率可高达35%。尽管本病目前尚无法根治,但多数患者经治疗后病情可获得缓解,然而也有部分病人病情迁延反复,影响生活质量。据报道,约20%的UC患者有发生大肠癌的危险,病程越长,癌变的危险性越高。
(董向)
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