淋巴细胞浆细胞系统功能

第二节　淋巴细胞浆细胞系统功能

淋巴细胞的主要功能包括参与体液免疫、细胞免疫和分泌淋巴因子。

淋巴细胞是一个复杂不均一的细胞群体，从大的细胞群体来源可分为T细胞、B细胞和第3类淋巴细胞群，后者包括自然杀伤细胞（NK）和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）等。在其发生的初期，淋巴细胞并未产生表面抗原受体，因此对抗原无应答性。随着淋巴细胞的成熟而开始表达抗原受体，对抗原刺激产生应答，并发育成为不同功能类别的淋巴细胞及其亚群。T细胞主要参与细胞免疫，B细胞主要参与体液免疫，T、B细胞都分泌多种不同功能的淋巴因子，共同调节人体的免疫功能。

一、淋巴细胞功能

T淋巴细胞的主要功能是介导细胞免疫反应和免疫调节作用。调节蛋白质抗原引起的所有免疫应答，并具有消除细胞内微生物的效应作用，T淋巴细胞不产生抗体 。

（一）T淋巴细胞来源　T细胞发育分化：淋巴细胞的前体在骨髓、然后迁移至胸腺并在胸腺成熟，由于T淋巴细胞是胸腺来源、（thymus-derived）的淋巴细胞故称为“T”淋巴细胞。T 淋巴细胞进入胸腺后首先经历三个阶段：①早期T淋巴细胞发育阶段，即始祖CD4一、CD8一双阴性T淋巴细胞发育成为双阳性T细胞，其表面标志为TRC 、CD2＋ CD3^＋ CD4^＋ CD8^＋ ，称为T淋巴细胞；②阳性选择阶段；③阴性选择阶段等三个不同的分化发育阶段。

（二）T淋巴细胞分类与功能　T淋巴细胞亚群：共计5个亚群。TCRαβ、CD3和CD2是T淋巴细胞各亚群的共同表面标志。

1.介导细胞免疫反应　T细胞所有的功能都与细胞表面的免疫应答有关，根据TCR受体类型不同分为两类，TCRⅠ型和TCRⅡ型。TCRⅠ型为γδ链组成，占TCR中的少数，TCRⅡ型由α和β链组成的，占TCR中的多数。TCRⅡ型T细胞又进一步分为CD4＋T细胞和CD8^＋T细胞两大亚群。CD4^＋T主要功能是辅助或诱导免疫反应，在抗原识别过程中受MHCⅡ类抗原复合物分子限制；CD8^＋T主要为细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte ，CTL或cytotoxic T cell，TC），或抑制性T细胞（suppressor T cell，TS），识别抗原时受MHCⅠ类分子限制。CD+4T细胞又进一步分为两个功能亚群：①辅助性T细胞（helper T cell，TH）能够促成T细胞和B细胞的免疫反应。根据CD4TH细胞所分泌的细胞因子不同，将其分为TH0、TH1和TH2三种类型。②诱导抑制性T细胞（suppressor inducer T cell，TI）能诱导CD8^＋T细胞中细胞毒功能和抑制T细胞功能。另外，CD4^＋T细胞上也有人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的受体分子，可结合HIV。CD8^＋T细胞可分为两个功能亚群：①抑制性T细胞（suppressor T cell，TS），能抑制T细胞和B细胞的免疫反应。②细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，TC），其主要作用是直接与靶细胞结合，通过释放穿孔素等杀伤靶细胞。根据CD8^＋TC细胞所分泌细胞因子不同，分为TC1和TC2两种类型。前者主要分泌INF-γ，后者主要分泌IL-4、IL-5、IL-10。

T淋巴细胞的主要功能是调节蛋白质抗原引起的所有免疫应答，只识别附着于蛋白质的肽类抗原，这些蛋白质由主要组织相容性复合体基因编码，并在其他细胞的表面表达。因此，这些T淋巴细胞只识别那些与细胞表面有关的抗原并发生应答，而不识别可溶性抗原。CD4^＋幼稚TH细胞被抗原提呈细胞激活后可分泌IL-2、IL-4、IL-5和IFN 等细胞因子，并表达IL-2、IL-4、IL-12白介素受体。根据活化的CD4^＋幼稚TH细胞与不同的细胞因子结合可分为TH1与TH2二类：与IL-12的细胞因子结合后，可增殖分化为TH1细胞；若与以IL-4为主的细胞因子结合，分化为TH2细胞。TH1与相应抗原作用后，可释放IL－2、IFN-γ和TNF-β等细胞因子，引起炎症反应和迟发型超敏反应。TH2细胞可释放IL-3、IL-4、IL-5、和IL-10、IL-13等细胞因子，诱导B细胞增殖分化，合成抗体，引起体液免疫或速发型超敏反应。辅助T细胞分泌的细胞因子也可修复和激活炎症细胞，如巨噬细胞和粒细胞，是特异性T细胞免疫和先天性免疫的效应机制之间的重要联系分子。

T细胞在免疫反应中，直接与靶细胞结合，通过释放胞浆内嗜苯胺蓝颗粒中的穿孔素（perforin）等杀伤靶细胞。TC可直接破坏和杀伤抗原或肿瘤，或通过表达Fas配体，并与靶细胞Fas交联，激活细胞内死亡机理，使其凋亡。

2.免疫调节作用　执行免疫调节功能的T细胞主要为TH和TS细胞。TH能够辅助B细胞产生抗体和辅助TC功能，分别由TH1和TH2亚群完成。CD+4T亚群中的诱导抑制T细胞（suppressor inducer T cell，TI）能诱导CD+8T中细胞毒功能和抑制性T细胞功能。TS是一类具有负调节作用的T细胞亚群，它对B细胞合成和分泌抗体，TH细胞介导的细胞免疫和迟发性变态反应以及TC介导的细胞毒作用都有抑制作用。其功能低下，可使机体出现过高免疫反应，造成组织损伤。TS还可分为不同亚群，特别是其中TCS（Contra suppressor T cell，反抑制性T细胞）亚群活化后，可分泌反抑制性T细胞因子（TCSF），直接作用于TH细胞，解除TS对TH的抑制作用，使TH细胞恢复辅助活性。总之TH和TS细胞在免疫调节中起着十分重要的作用，尤其是TS细胞介导的负性调节尤为重要。TC（或CTLs）细胞是介导细胞免疫的效应T细胞，经抗原致敏后可特异性杀伤携 带致敏抗原的靶细胞、如肿瘤细胞和受感染的组织细胞。TS细胞具有抑制体液和细胞免疫的功能，可通过分泌抑制性细胞因子阻止CD4⁺幼稚TH细胞的活化。

（三）T细胞表面标志　T细胞表面标志：主要包括以下几个方面：①T细胞抗原受体（TCR）　可表达于所有成熟的T细胞表面，TCR是T细胞识别外来抗原并与之结合的特异性受体。大多数成熟的T细胞（约95%）的TCR分子由α链和β链两条异二聚体肽链组成，一部分由γ、δ链组成，在T细胞发育的过程中，编码α、及β的基因经历突变和重排，决定TCR具有高度的多态性，不同的T细胞克隆有不同的TCR，识别不同抗原决定簇。TCR不能直接识别和结合游离的可溶性抗原，只识别经抗原提呈细胞加工并与MHC分子连接的抗原分子，TCR与抗原结合后不能直接活化T细胞，依赖其邻近的CD3分子向细胞内传递活化信息，CD4和CD8能协同和加强这一作用。②有丝分裂原受体　有丝分裂原可通过相应的受体激活静止期的淋巴细胞转化为淋巴母细胞，刺激多克隆T、B细胞增殖分化。主要包括植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白A（ConA）、脂多糖（LPS）、美洲商陆丝裂原（PWM）、葡萄球菌A蛋白（SPA）和聚合鞭毛素等。③E受体（CD2）　存在于外周T细胞和胸腺细胞表面，能与绵羊红细胞结合，又称 E 受体。CD2也是黏附分子，为淋巴细胞功能相关抗原-2（LFA-2），其配体是抗原提呈细胞和其他靶细胞上的LFA-3，促进T细胞与抗原提呈细胞的结合和相互作用，诱导活化。④CD3存在于外周T细胞和部分胸腺细胞表面。与TCR形成TCR-CD3复合体分子，可将抗原信号传递到细胞内。⑤CD4和CD8 胸腺皮质前T细胞可同时CD4和CD8，外周T细胞只表达其中一种 分子。CD4与CD8分别与MHCⅡ和MHC I 分子结合，稳定TCR与抗原肽-MHC分子复合物的结合，有助于激活信号的传递。CD4分子是HIV包膜GP120的受体，故HIV选择性破坏CD4^＋的细胞，导致获得性的免疫缺陷。⑥CD5抗原　存在于所有外周血T细胞上，极小部分B细胞和B细胞慢性淋巴细胞 白血病细胞上CD5表达。抗CD5抗体能增强有丝分裂原对T细胞的增殖反应。⑦ CD11a/18　亦称LFA-1，配体为ICAM-1 和ICAM-2 ，协同刺激信号，诱导T细胞活化。⑧CD28 其配体是抗原提呈细胞表面的B7分子，两者结合可产生协同刺激信号，诱导T细胞活化。⑨HLA抗原　静息状态下的外周T细胞只表达HLA I 类抗原，某些活化T细胞可同时表达I、Ⅱ类抗原。⑩白细胞介素受体　T细胞在不同的发育阶段表达不同的白细胞介素受体（IL-R），如IL-1R 、IL-2R、IL-4R和IL-6R等。

三、B淋巴细胞的功能

B细胞有三个主要的功能：产生抗体、提呈抗原及分泌细胞因子与参与免疫调节。B细胞是唯一能够产生抗体的细胞。

（一）B细胞的来源　在人和哺乳动物骨髓或鸟类的法氏囊组织中发育分化成熟的淋巴细胞，所以称为骨髓或囊依赖性淋巴细胞（bone marrow or bursa dependent lymphocyte，B lymphocyte），简称B淋巴细胞。B细胞的发育分化：哺乳动物B细胞在骨髓内的发育可经历始祖B细胞、前B细胞、未成熟B细胞和成熟B细胞几个阶段。始祖B细胞由骨髓淋巴干细胞衍化而来，无膜表面免疫球蛋白（surface menbrane immunoglobulin，SmIg），可表达CD19分子；前B细胞胞浆中出现IgM重链分子即U链，同时膜表面表达MHC类分子及CD19和CD20分子；未成熟B细胞的主要特征是IgM单体分子（SIgM）表达于细胞表面并开始表达CD21分子。成熟B细胞表面除表达上述分子外，还可表达SmIgD、CD35、IgGFc受体和有丝分裂原受体等。未成熟B细胞只有少量离开骨髓，而成熟B细胞绝大多数可离开骨髓，迁移到外周免疫器官和组织中。在外周免疫器官中，未成熟B细胞对TI抗原应答，经抗原刺激后可分化为浆细胞只合成分泌IgM抗体，无免疫记忆。成熟B细胞对TD抗原应答，经抗原剌激后膜表面SmIgD消失，可分化发育为浆母细胞。小部分B细胞在此阶段停止分化，成为休止状态的记忆B细胞，而其余B细胞分化成熟为浆细胞。

（二）B细胞的分类　B细胞亚群　细胞亚群的分类并不统一，根据是否表达CD5抗原，将B细胞分为B1细胞和B2细胞两个亚群。B1细胞为CD5⁺未成熟B细胞，其重要特征是只表达SmIgM产生抗体，不需TH细胞辅助即对TI抗原应答，对外来抗原只产生有限应答，可对一些自身抗原产生应答，产生的抗体为低亲和性的与自身免疫疾病有关，无免疫记忆；B2细胞为CD5^—成熟B细胞，膜表面受体为SmIgM和SmIgD，是执行体液免疫功能的主要细胞，产生抗体需TH2细胞辅助下分化为浆细胞，合成和分泌Ig。Ig在B2细胞内的合成需要T细胞CD40L和T细胞分泌的细胞因子共刺激。有免疫记忆。此外，B2细胞还具有抗原提呈和免疫调节功能。

B1细胞与B2细胞的比较

CD5⁺未成熟B细胞　　　CD5^-成熟B细胞

只表达SmIgM　　　　　SmIgM和SmIgD

不需TH细胞辅助　　　 需TH细胞辅助

无免疫记忆　　　　　　有免疫记忆

对外来抗原只产生有限应答

执行体液免疫功能的主要细胞

（三）B细胞表面标志　B细胞表面标志主要包括以下几方面：B细胞表面特异性抗原：CD19、CD20、CD21、CD22、CD77、CD79、他们的表达仅限于B细胞上，在鉴别细胞系上是十分重要的。B细胞表面抗原受体SmIg是B细胞特异性识别抗原的受体，也是B细胞的重要特征标志。

1.SmIg　是B细胞最具特征性的表面标志，它是两条相同的重链（H）和两条相同的轻链（L）构成的四肽链分子，SmIg是B 细胞抗原受体（BCR）又称膜表面免疫球蛋白，镶嵌在细胞膜中，与Igα、Igβ形成BCR-IgαIgβ复合体分子，BCR为IgM和IgD单体，其主要功能是识别、结合特异性抗原，而Igα、Igβ异二聚体起信号传递和诱导细胞活化的作用。未成熟的B细胞抗原受体为SmIgM，而成熟B细胞则为SmIgM和SmIgD。每个克隆B细胞的抗原受体与该克隆 B 细胞接受抗原刺激产生的免疫球蛋白具有相同的抗原结合特性，即两者的可变区氨基酸组成构型相同。B细胞的SmIg能够识别可溶性蛋白质抗原分子，经SmIg对抗原的摄取、加工、提呈作用，通过信号传导，最终导致B细胞活化、增生、分化、不应答或诱导细胞凋亡。

2.Fc受体　开始出现于B细胞成熟时期。可与抗体包被的红细胞相结合形成E玫瑰花环，是鉴别B细胞的传统的方法之一。在B细胞上可有三种fc受体，即IgGFcR（FcrRⅡ）、IgA FcR-Fca（CD89）、IgE FcεRⅡ（CD23），当B细胞激活时，CD23表达大量增加。

3.补体受体（completement receptor CR）作用是促进巨噬细胞的吞噬、免疫黏附及ADCC。B细胞的补体受体目前已鉴定的有四种，即CR1（CD35）、CR2（CD21）、CR3（CD11b/CD18）、CR4（CD11c/CD18），开始表达于B细胞成熟时期，转化成浆母细胞时消失。CR1（CD35）受体与C3b结合，CR2（CD21）受体与C3d和EB病毒结合，CR2（CD21）受体是EB病毒受体（EBVR），与EB病毒选择性感染B细胞有关。

4.细胞因子受体　对淋巴细胞的分化与活化有重要作用。已知B细胞上有细胞因子受体主要有：①白细胞介素受体（IL-R），细胞发育的不同阶段可表达不同的白细胞介素受体如IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-12R和IL-6R、TNF-αR、IFN-βR、IFN-γR。②绵羊红细胞受体（E受体），在一定条件下，能与绵羊红细胞在体外结合。③黏附受体，与淋巴细胞的归巢及免疫细胞的迁移有关。

5.CD40抗原　是存在于B细胞表面的协同刺激分子受体，其配体是T细胞表面的gp39。两者作用使B细胞活化。

6.CD80（B7）抗原　是存在于B细胞和巨噬细胞表面的协同刺激分子，其受体为T细胞表面的CD28分子。两者作用可使T细胞活化。

7.HLA抗原　包括I、Ⅱ类分子，HLAⅡ类分子对B细胞具有重要作用。

8.CD19和CD20抗原　是B细胞特有的分子，存在于前B、未成熟B和成熟B细胞表面，调节B细胞发育、活化和分化。

9.丝裂原受体　促进细胞活化，诱导细胞分裂。丝裂原来自植物的糖蛋白或细菌的脂多糖，能与多种细胞膜糖类及寡糖结合有LPS－R、SPA-R和PWM-R等，PWM刺激T细胞和B细胞。

10.CD79a和CD79b抗原　分别为Igα和Igβ，能与B细胞抗原受体（BCR）形成BCR-IgαIgβ复合体，起信号转导作用。

（四）B细胞功能

1.体液免疫　细胞介导体液免疫，可由胸腺依赖抗原（thymus dependent antigen，TD）或非胸腺依赖抗原（thymus independent antigen，TI）引起。TI抗原可直接激活B细胞。多数情况下，TD抗原在辅性T细胞吞噬细胞辅佐下，B细胞被激活，一少部分转变为记忆性B细胞不再进行分化，在再次免疫应答中起重要作用。多数增殖分化的B细胞最终发展成为B细胞的终末细胞即浆细胞，合成、组装并分泌免疫球蛋白。这些抗体参与直接效应、激活补体、抗体依赖性细胞介导细胞毒作用（antibody dependen cell-mediatedcytotoxicity，ADCC）等多种多样的效应。

2.免疫调节作用　激活的B细胞能产生大量细胞因子，如IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL- 6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、INF-γ、INF-α、TNF、TGF-β等，它们参与免疫调节、炎症反应及造血过程。现已证明B细胞可通过抑制作用和抗原递呈作用两种方式参与免疫调节作用：①抑制性B细胞：其主要表面标志是IgG的Fc受体，抑制性B细胞LPS和免疫复合物等刺激和结合后，被活化并分泌抑制性B细胞因子（suppressor B cell factor，SBF）和其他非特异性抑制因子，从而产生明显的抑制效应。②抗原递呈作用：在免疫应答的早期阶段，B 细胞可结合可溶性抗原，通过内吞和加工后，以抗原肽：MHC分子复合物的方式将抗原递呈给T细胞，从而对免疫应答进行调节。

三、NK细胞的功能

NK细胞（natural kilIer ce11s，NK 细胞 ）能够非特异地溶解各种病毒感染的细胞和肿瘤细胞而不受MHC分子限制和抗原预先致敏的细胞，CD56分子是其表面特有的标志。NK细胞主要存在于血液和外周淋巴组织。大约有10%～15%的外周血淋巴细胞缺少T或B细胞标志。NK 细胞既不表达T细胞标志也不表达B细胞标志，因此最早称为裸细胞群（null cell population）。现在认识到大部分裸细胞是具有许多胞质嗜天青颗粒的大颗粒淋巴细胞，这些淋巴细胞在形态上被称为大颗粒淋巴细胞（large granular lymphocyte，LGL）或自然杀伤细胞。它们杀伤靶细胞的作用也不受MHC限制。这类细胞称为NK细胞。对NK细胞的起源尚有不同看法。至今尚未发现NK细胞系特异性抗原。但有许多分子属于NK细胞相关抗原，其中以CD56，CD16a，CD57最为重要。有人将NK细胞分三组：①CD3^－ /CD16⁺/CD56⁺占外周血淋巴细胞的10%，NK活性最强；②CD3⁺ /CD16^－/CD56⁺ 占外周血淋巴细胞＜5%，NK活性较强；③CD3^－ /CD16^－ /CD56⁺占外周血淋巴细胞＜2%，NK活性较弱。可见NK细胞有多种表型，是一群异质性细胞。CD56分子是其表面特有的标志。NK细胞也可表达低亲和性IgG Fc 受体（CD16），借助此受体，NK细胞可结合并杀伤被IgG 包被的靶细胞，此即抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。活化的NK细胞也能合成和分泌多种细胞因子，如IL-2、INF-和TNF等，对机体免疫功能进行调节。因此NK细胞也是一种重要的免疫调节细胞。

四、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）

1982年，Grimm等人发现，人或动物外周血淋巴细胞或脾细胞在含有IL-2的培养基内培养一定时间后，能诱导生成一种新的杀伤细胞，称为淋巨因子激活的杀伤细胞（lymphokin activated killer cell，LAK），LAK细胞具有广谱抗肿瘤作用，能非特异地杀伤多种肿瘤细胞，包括某些对Tc和NK细胞不敏感的肿瘤细胞。LAK细胞与NK细胞和Tc细胞不属同一细胞群体，但LAK细胞杀伤肿瘤细胞的作用机制与NK细胞类似。这两种细胞可凭借细胞表面的某些黏附分子如LFA-1和LFA-2与肿瘤等靶细胞表面相应配体分子ICAM-1和LFA-3结合，释放穿孔素和TNF等杀伤因子而发挥细胞杀伤作用。

五、浆细胞（plasma cell）功能

因增殖前B细胞（centrocytes）的膜信号不同，它可以分化成浆细胞或记忆性B细胞滤泡状树突状细胞（DC）分泌IL-1和CD23被认为能够诱导浆细胞形成，CD23与CR2结合IL-1信号都可诱导增殖前B细胞分化成为浆细胞。CD23是B细胞受体复合物CR2的配体，有两种表达形式，一种是膜形式，另一种是具有旁分泌作用的可溶形式。浆细胞是成熟B细胞发育的终末细胞，其B细胞的表面标志和多种受体大部分均已丧失，并出现浆细胞的新标志，浆细胞抗原-1（PC-1）、PCA-1、CD138是其特有标志。浆细胞可产生五种不同的Ig分子，但一种浆细胞只产生一种类别的Ig。浆细胞生存期仅数日，随后即死亡。

六、抗原提呈细胞

典型的抗原提呈细胞主要包括单核巨噬细胞、树突状细胞（DC）、并指细胞（IDC）和朗格汉斯巨细胞（LC）。B细胞也是一种特殊的抗原提呈细胞，肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞也具有抗原提呈作用。组织中的巨噬细胞是由血液中的单核细胞移行到全身组织器官后发育而来。来源为髓系干细胞，它先分化为骨髓中的前单核细胞，后者进一步分化为血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞共同组成单核—巨噬细胞系统。巨噬细胞是最重要的抗原提呈细胞，同时还具有杀伤、抗肿瘤、分泌生物活性介质的作用。在特异性免疫应答中，绝大多数抗原（TD抗原）都需经巨噬细胞摄取、加工、处理后，以膜表面抗原肽－MHC分子的形式提呈给具有相应抗原（识别）受体的T细胞，活化T细胞，激发免疫应答。