第三章 出血及凝血疾病
一、过敏性紫癜
【诊断标准】
1.临床表现
（1）发病前1～3周常有低热、咽喉疼痛、上呼吸道感染及全身不适等症状。
（2）下肢大关节附近及臀部分批出现对称分布、大小不等的丘疹样紫癜为主，可伴荨麻疹或水肿、多形性红斑。
（3）病程中可有出血性肠炎或关节痛，少数患者腹痛或关节痛可在紫癜出现前2周发生，常有紫癜性肾炎。
2.实验室检查 血小板计数正常，血小板功能及凝血时间正常。
3.组织学检查 受累部位皮肤真皮层的小血管周围中性粒细胞聚集，血管壁可有灶性纤维样坏死，上皮细胞增生和红细胞渗出血管外。免疫荧光检查显示血管炎病灶有IgA和补体C3在真皮层血管壁沉着。
4.能除外其他疾病引起的血管炎 如冷球蛋白综合征、良性高球蛋白性紫癜、环形毛细血管扩张性紫癜、色素沉着性紫癜性苔藓样皮炎等。
临床表现符合，特别是非血小板减少性紫癜，又可扪及性典型皮疹，能除外其他类型紫癜者，可以确定诊断。鉴别诊断有困难可做病理检查。
2.血小板计数正常。
3.出血时间和压脉带试验可能异常。
4.血小板功能、凝血时间、纤维蛋白原溶解活性均正常。
凡是符合上述1、2项并加上其他一项者可诊断为本病。
三、遗传性出血性毛细血管扩张症
【诊断标准】
1.有遗传史。
2.肉眼或经内镜可见皮肤、黏膜多处鲜红色或暗红色毛细血管扩张灶，直径1～3mm，扁平显呈簇的细点状、结节状或血管瘤样，边界清晰，重压褪色，表面无角化。如用毛细血管镜或裂隙镜可见表皮内或粘膜下有扭曲扩张的小血管团或小血管袢。毛细血管扩张灶的分布为离心性的，多见于脸、唇、舌、耳、鼻黏膜、手脚掌。
3.内脏如肺、肝、脾、脑、肾及视网膜等处血管造影、X线摄片、断层摄影或B型超声波等方法发现成簇毛细血管扩张或多处微小血管瘤样变。
具备1+2+3者可诊断本病。
四、血小板减少
二、血管性紫癜
【诊断标准】
1.皮肤黏膜出血倾向，淤血点、淤斑。
【诊断标准】
血小板减少可由多种原因引起，大部分为血小板生成减少，血小板破坏过多和血小板分布异常。国内外文献血小板减少的诊断标准为血小板计数＜100×109/L。
五、特发性血小板减少性紫癜
【诊断标准】
1.多次血小板计数减少。
2.脾脏不增大或轻度增大。
3.骨髓检查巨核细胞数增多或正常，有成熟障碍。
4.以下五点中应具备任何一点。
（1）泼尼松治疗有效。
（2）切脾治疗有效。
（3）PAIgG增多。
（4）PAC3增多。
（5）血小板寿命测定缩短。
5.排除继发性血小板减少症。
六、血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒症综合征
【诊断标准】
1.主要诊断依据
（1）血小板减少
1）血小板计数明显将低，血片中可见巨大血小板。
2）皮肤或其他部位出血。
3）骨髓中巨核细胞数正常或增多，可伴成熟障碍。
4）血小板寿命缩短。
（2）微血管病性溶血性贫血（MAHA）。
1）正细胞 正色素性中、重度贫血。
2）血片中出现大量裂红细胞，小红细胞多见，有多色红细胞，偶见有核红细胞。
3）网织红细胞计数升高。
4）骨髓红细胞系高度增生，粒/红比值下降。
5）黄疸、高胆红素血症，以非结合型胆红素为主。
6）血浆结合珠蛋白、血红素结合珠蛋白减少或测不出，乳酸脱氢酶明显升高，其酶谱显示1、2、3、4、5增多。
7）尿深褐色、尿胆红素阴性。偶有高血红蛋白血症、血红蛋白尿症与含铁血黄素尿症。
以上（1）、（2）两项合称为TTP二联征。
（3）无明显原因的可以解释的上述二联征。
具备以上（1）～（3）三项即可初步诊断本病。
2.其他诊断依据
（1）神经精神异常：可出现头痛、性格改变、精神错乱、语言、感觉与运动障碍、抽搐、木僵、瘫痪、阳性病理征等，且有一过性、反复性、多样性与多变性等特征。局灶性损伤的表现少见。偶有报告视网膜脱离者。
神经精神异常与血小板减少、MAHA同时存在称为TTP三联征。
（2）肾脏损害：表现为实验室检查异常，如蛋白尿、尿中出现红细胞、白细胞、管型、血清尿素氮、肌酐升高等，严重者可见少尿、肾病综合征或肾功能衰竭。
（3）发热：多为低中度发热，如有寒战、发热，常不支持特发性TTP/HUS诊断。肾脏损伤、发热与三联征同时存在称为TTP五联征。以同时存在的血小板减少、MAHA与明显的肾脏损害为主表现时，则更支持HUS的诊断。
（4）消化系症状：如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等。
（5）软弱无力。
（6）辅助检查
1）血中vW因子裂解蛋白酶ADAMTS-13测定：TTP时可升高。
2）组织病理学检查：可作为诊断辅助条件，无特异性，阴性不能排除诊断，除非为了寻找原发性疾病，极少应用。标本为皮肤、骨髓、淋巴结、肌肉、肾、脾、肺等。典型的异常表现为小动脉、毛细血管中有均一性（透明性）血小板血栓，PAS染色阳性，并含有vW因子，纤维蛋白/纤维蛋白原含量极微。此外，尚有血管内皮增生、内皮下透明性物质沉积、小动脉周围同心性纤维化。栓塞局部可有坏死，一般无炎性反应。
3）凝血象：有条件时应检查骨髓象以助于诊断。TTP/HUS时，PT、APTT，纤维蛋白原等应正常，D－二聚体、纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶复合体、纤溶酶原活化因子抑制物（PAI-1）血栓调节素等可轻度增高。
4）直接抗人球蛋白试验：TTP/HUS时绝大多数为阴性。
5）其他：有报告TTP/HUS时，血浆中vW因子升高，抗血小板抗体、抗C36抗体、vW因子多聚体、vW因子裂解蛋白酶抗体阳性，肝功酶也升高，疑为HUS时还应进行溶血性大肠杆菌的细菌学检查。
七、原发性血小板增多症
【诊断标准】
1.临床表现
可有出血、脾脏肿大，血栓形成引起的症状和体征。
2.实验室检查
1）血小板计数：＞1000×109/L。
2）血片中血小板成堆，有巨血小板或畸形血小板。
3）骨髓增生活跃以上，巨核细胞增多或巨大，胞浆丰富。
4）白细胞计数增高和中性粒细胞增加。
5）血小板聚集诱导试验聚集反应可减低。
凡符合，血小板计数＞1000×109/L，除外其他骨髓增生性疾病和继发性血小板增多症者可诊断为本病。
八、巨血小板综合征
【诊断标准】
巨血小板综合征是一种遗传性出血性疾病，由于血小板膜糖蛋白Ib-IX（GPIb-IX）质或量的异常，使得血小板不能黏附于损伤的血管壁以及对凝血酶的作用减弱而导致各种出血倾向。
1.临床表现
（1）常染色体隐性遗传，男女均可发病。
（2）轻度致中度皮肤、黏膜出血。
（3）肝脾不肿大。
2.实验室检查
（1）血小板减少。
（2）血小板体积巨大，约30%-80%的血小板平均直径大于3.5um。·
（3）出血时间延长，与血小板减少不平行。
（4）血小板聚集试验：瑞斯托霉素不能诱导血小板聚集，且加入正常人血浆不能被纠正；腺苷二磷酸、胶原和肾上腺素诱导的血小板聚集功能正常；低浓度凝血酶诱导的血小板聚集降低及延迟相延长，但高浓度凝血酶能纠正。
（5）血小板玻璃珠滞留试验可减低。
（6）血小板寿命缩短。
（7）血块收缩正常。
（8）vWF正常。
（9）血小板膜GPIb-IX质或量的异常。
（10）排除其他巨血小板症。
九、血小板无力症
血小板无力症是一种常见的遗传性血小板功能障碍性疾病，由于血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）质与量的异常，使得血小板聚集功能障碍而引起出血。
【诊断标准】
1.临床表现
（1）常染色体隐性遗传。
（2）轻度至重度皮肤、黏膜出血，月经过多，外伤后出血不止等。
2.实验室检查
（1）血小板计数正常。血涂片见血小板分散均匀，不聚集成簇。
（2）出血时间延长。
（3）血块退缩不良，也可正常。
（4）血小板聚集功能异常，腺苷二磷酸、胶原、凝血酶及肾上腺素的诱导下血小板不聚集或聚集明显减低，瑞斯托霉素及vWF作用下起始血小板聚集正常。
（5）血小板玻璃珠滞留试验减低。
（6）血小板GPIIb/IIIa复合物减少或质与量的异常。
十、血小板颗粒缺陷性疾病
【诊断标准】
血小板颗粒缺陷性疾病是由于血小板胞浆内α颗粒或致密颗粒缺陷使血小板释放功能障碍而引起的出血，又称储藏池疾病（SPD）。包括α颗粒缺陷症（α- SPD）、致密颗粒缺陷症（δ-SPD）和α、δ颗粒联合缺陷症（α、δ- SPD）。
1.临床表现
（1）δ- SPD为常染色体显性遗传，α-SPD和αδ- SPD为常染色体隐性遗传。
（2）轻度至中度出血症状，包括淤斑、鼻出血、牙龈出血及月经过多、外伤手术出血不止，无关节出血。
（3）δ- SPD患者可能合并其他遗传缺陷。
2.实验室检查
（1）血小板计数正常或轻度减少。
（2）血小板形态，α- SPD血小板体积增大，瑞氏染色血小板呈灰色或蓝色，有空泡；δ-SPD血小板形态正常。
（3）出血时间正常。
（4）血小板聚集试验：腺苷二磷酸、肾上腺素、胶原、凝血酶不能诱导血小板聚集，δ-SPD血小板加腺苷二磷酸、肾上腺素或低浓度凝血酶第一相正常，第二相明显减低或无，瑞斯托霉素诱导富血小板血浆中血小板聚集正常。
（5）电镜检查：α- SPD血小板缺乏α颗粒，δ-SPD血小板缺乏δ颗粒，αδ- SPD同时缺乏α颗粒和δ颗粒。
（6）血小板颗粒内容物缺陷：α- SPD血小板缺乏α颗粒内容物（如β-TG、PF4、vWF、纤维蛋白原等），δ-SPD血小板缺乏δ颗粒内容物（如5-HT、ADP、ATP等），血小板ATP/ADP＞3.0。
十一、血小板信号传导和释放缺陷症
【诊断标准】
受体介导的信号传导和释放缺陷症是由于一系列血小板诱导剂特异性受体缺陷或受体后缺陷，从而出现阿司匹林样聚集和释放缺陷。受体介导的信号传导和释放缺陷包括花生四烯酸释放缺陷、环氧化酶缺陷、血栓素合成酶缺陷、对血栓素A2一敏感性减低和钙动员缺陷等。
1.临床表现
轻度到中度皮肤、黏膜出血，外伤后出血不止。
2.实验室检查
（1）血小板计数正常。
（2）出血时间延长。
（3）血小板聚集异常，血小板加腺苷二磷酸、肾上腺素或低浓度凝血酶第一相正常，第二相明显减低或无，瑞斯托霉素和凝血酶诱导富血小板血浆中血小板聚集正常。
（4）环氧化酶缺陷症的环氧化酶活性降低；血栓素合成缺陷症的致密颗粒释放和血栓素A2产生下降。
十二、原发性血小板第3因子缺乏症
【诊断标准】
原发性血小板第3因子（PF3）缺乏症是由于血小板缺乏PF3血小板活化后不能提供结合因子Va、VIIIa的活性表面而引起出血。又称为Scott综合征。
1.临床表现 中度至中度皮肤黏膜出血。
2.实验室检查
（1）血小板计数、血小板形态、出血时间、血小板聚集功能均正常。
（2）凝血酶原消耗试验异常。
（3）PF3有效性降低。
（4）血小板结合凝血因子Va能力降低。
（5）排除其他血小板功能缺陷所致的血小板第3因子活力降低。
十三、血友病A
【诊断标准】
1.临床表现
（1）男性患者，有或无家族史。有家族史者符合性联隐性遗传规律。女性纯合子型可发生，极少见。
（2）关节、肌肉、深部组织出血，可自发。一般有行走归久、活动用力过强、手术史。关节反复出血引起的畸形，深部组织反复出血引起的假肿瘤（血囊肿）。
2.实验室检查
（1）凝血时间：重型延长；中、轻型、亚临床型正常。
（2）活化部分凝血活酶时间（APTT）重型明显延长，能被正常新鲜及吸附血浆纠正；轻型稍延长或正常、亚临床型正常。
（3）血小板计数正常。
（4）凝血酶原时间（PT）正常。
（5）因子VIII促凝活性（FVIII:C）减少或极少。
（6）血管性血友病因子抗原（vWF:Ag）正常，VIII:C/ vWF:Ag明显降低。
3.严重程度分型
1）重型 FVIII:C＜1% ，关节、肌肉、深部组织出血，关节畸形，假肿瘤。
2）中型 FVIII:C2%～5%，可有关节、肌肉、深部组织出血，关节畸形，但较轻。
3）轻型 FVIII:C6%～25%，关节、肌肉、深部组织很少出血，无关节畸形。
4）亚临床型 FVIII:C26%～45%，仅在严重创伤或手术后出血。
4.排除因子VIII抗体所致的获得性血友病A。
十四、血友病B
【诊断标准】
1.临床表现 同血友病A。
2.实验室检查
（1）凝血时间、血小板计数、出血时间、血块收缩及PT同血友病A。
（2）APTT延长，能被正常血清纠正，但不能被吸附的血浆纠正，轻型可正常，亚临床型也正常。
（3）血浆因子IX减少或缺乏。
十五、凝血因子XI缺乏症
【诊断标准】
1.临床表现
（1）不完全性常染色体隐性遗传。
（2）纯合子有出血倾向，杂合子可无出血症状。
（3）出血轻，表现为鼻出血，月经过多，手术后出血。关节、肌肉出血少见。
2.实验室检查
（1）凝血时间正常或接近正常。
（2）血小板计数、出血时间、PT正常。
（3）APTT延长或Biggs凝血活酶生成试验示生成障碍，能被正常或吸附血浆及血清纠正。
（4）血浆XI:C及XI:Ag测定减少或明显减少。纯合子＜1%～10%；杂合子10%～20%，有的达30～65%。
（5）血浆VIII:C XI:C及vWF:Ag水平都正常。
十六、血管性血友病
【诊断标准】
1.有或无家族史，有家族史者符合常染色体显性或隐形遗传规律。
2.临床有粘膜、皮肤、内脏出血或月经过多史，创伤、手术时有异常出血史，少数患者可有关节腔、肌肉或其他部位的出血现象。
3.实验室检查
（1）血小板计数和形态正常。
（2）出血时间延长或阿司匹林耐量试验阳性。
（3）血小板黏附试验延长或正常。
（4）APTT延长或正常。
（5）凝血因子VIII活性（VIII:C）减少或正常。
（6）vW因子抗原（vWF:Ag）减少或正常。
（7）必须排除血小板功能缺陷性疾病。
4.实验室分型检查
（1）Ristocetin诱导的血小板聚集反应（RIPA）。
（2）vWF交叉免疫电泳。
（3）血浆中血小板中vWF:Ag多聚体的分析。
十七、弥散性血管内凝血
【诊断标准】
1999年，第七届中华血液学会全国血栓与止血会议对1994年第五届会议制定的弥散性血管内凝血（disseminated intravacular coagulation，DIC）的诊断标准进行了修订，制定了新的诊断标准。最近，根据临床使用性，又对此标准进行了较大删改：
1.一般诊断标准
（1）存在易于引起DIC的基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。
（2）有下列两项以上临床表现。
1）多发性出血倾向。
2）不易以原发病解释的微循环衰竭或休克。
3）多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、皮下、黏膜栓塞坏死及早期出现肾、肺、脑等脏器功能不全。
4）抗凝治疗有效。
（3）实验室检查符合下列标准。
在上述指标存在的基础上，同时有以下三项以上异常。
1）血小板＜100×109/L或进行性下降。
2）纤维蛋白原＜1.5g/L或进行性下降，或＞4.0g/L。
3）3P试验阳性或FDP＞20mg/L或D－二聚体水平升高（阳性）。
4）凝血酶原时间（PT）缩短或延长3秒以上或呈动态性变化，或活化的部分凝血活酶嗜碱（APTT）延长10秒以上。
5）疑难或其他特殊患者，可考虑进行抗凝血酶、因子VIII：C及凝血、纤溶、血小板活化分子标记物测定。
2.肝病合并DIC的实验室诊断标准
（1）血小板＜50×109/L或有两项以上血小板活化产物升高。
（2）纤维蛋白原＜1.0g/L。
（3）血浆因子VIII：C活性＜50%。
（4）PT延长5秒以上或呈动态性变化。
（5）3P试验阳性或血浆FDP＞60mg/L或D-二聚体水平升高。
3.白血病并发DIC的实验室诊断标准
（1）血小板＜50×109/L或呈进行性下降，血小板活化、代谢产物水平增高。
（2）血浆纤维蛋白含量＜1.8g/L。
（3）3P试验阳性或血浆FDP＞40mg/L或D-二聚体水平显著升高。
4.基层医院DIC的实验室诊断参考标准同时有下列三项以上异常：
（1）血小板＜100×109/L或呈进行性下降。
（2）血浆纤维蛋白原＜1.5g/L或进行性下降。
（3）3P试验阳性或血浆FDP＞40mg/L。
（4）PT缩短或延长3秒以上或呈动态性变化。
（5）外周血破碎红细胞比例＞10%。
（6）血沉＜10mm/h。
5.前DIC的诊断标准
（1）存在易至DIC的基础疾病。
（2）有下列一项以上临床表现：
1）皮肤黏膜栓塞、灶性缺血性坏死及溃疡形成等。
2）原发病的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷及发绀。
3）不明原因的肾、肺、脑等脏器轻度或可逆性功能障碍。
4）抗凝疗效有效。
（3）有下列三项以上实验异常：
1）正常操作条件下，采集血标本易凝固，或PT缩短3秒以上。
2）血浆血小板活化分子标记物，如β-TG、PF4、TXB2、P选择素含量增加。
3）凝血激活分子标记物，如F1+2、TAT、FPA、SFMC含量增加。
4）抗凝活性降低：AT活性降低，PC活性降低。
5）血管内皮细胞损伤分子标志物，如ET-1、TM升高。
十八、纤维蛋白溶解综合征
【诊断标准】
1.临床表现
（1）存在易引起纤维蛋白原（原）溶解（纤溶）的基础疾病。
（2）有下列任何一项的临床表现：
1）皮肤、黏膜出血（如鼻、口腔、消化道、泌尿道出血）。
2）穿刺部位或手术后渗血不止。
2.实验室检查
（1）血浆纤维蛋白原含量明显降低。
（2）FDP水平升高和（或）优球蛋白溶解时间明显缩短。
（3）血浆纤溶酶原减低和（或）纤溶酶活性增高。
（4）α2纤溶酶抑制物减低。
（5）纤维蛋白肽β15-42/纤维蛋白原Bβ1-42增高。
（6）纤维蛋白碎片D-二聚体增多。
3.辅助的实验室检查
（1）活化的部分凝血活酶时间、凝血酶原时间（一期法）可能延长。
（2）抗凝血酶III、血小板第4因子、β血小板球蛋白均正常。
具备第一项加第二项中任何三条，可诊断为本病，第三项的检查有助于诊断。
十九、异常纤维蛋白原血症
【诊断标准】
（1）血栓形成、出血或无症状。
（2）常染色体显性遗传。
（3）凝血酶时间延长。
（4）爬虫酶凝固时间（reptilase time）延长。
（5）凝血酶时间和爬虫酶凝固时间的延长不能或不能完全被甲苯胺蓝或鱼精蛋白纠正。
（6）应排除获得性纤维蛋白原减少，譬如肝病。
二十、遗传性蛋白C缺陷症
【诊断标准】
（1）静脉血栓形成或无症状。
（2）常染色体显性或隐性遗传。
（3）纯合子和杂合子或双重杂合子型。
（4）血浆蛋白C含量降低或正常。
（5）血浆蛋白C活性降低。
二十一、遗传性蛋白S缺陷症
【诊断标准】
（1）血栓形成或无症状。以静脉血栓形成多见，部位在股静脉、腓静脉。脾静脉、肠系膜静脉或肺栓塞。动脉血栓形成少见，在年轻患者发病。
（2）常染色体显性遗传。
（3）纯合子型血浆蛋白S含量下降较杂合子型严重。
（4）血浆总蛋白S和（或）有游离蛋白S含量下降或正常，与类型有关。
（5）血浆蛋白S活性下降。
二十二、抗活化的蛋白C症与FV Leiden
【诊断标准】
（1）有静脉血栓形成或无症状。
（2）用改良法测得的抗活化蛋白C敏感比值（APC-SR）正常人为2.6±0.3（2.0-3.3），杂合子为1.7±0.2（1.4-2.1），纯合子为1.2。
（3）因子V基因分析中，APCR值阳性者中有的为 FV Ldiden。
二十三、遗传性抗凝血酶缺陷症
【诊断标准】
（1）血栓形成或无症状，静脉血栓形成较动脉血栓形成多见。静脉血栓形成部位多见于下肢深部静脉，其次为髂静脉、肠系膜静脉，约半数发生肺栓塞，少数发生脑梗死或心肌梗死。
（2）常染色体显性遗传。
（3）血浆抗凝血酶含量降低或轻度降低。
（4）血浆抗凝血酶活性降低。
二十四、先天性异常纤溶酶原血症
【诊断标准】
（1）静脉或动脉血栓形成，或无症状。
（2）常染色体显性遗传。
（3）纯合子或杂合子，血栓形成主要见于纯合子。
（4）血浆纤溶酶原含量降低或正常。
（5）纤溶酶原激活剂作用时，纤溶酶原转变为纤溶酶的速度减慢。
（6）纤溶酶原活性降低。
（7）分型：Ⅰ型为低纤溶酶原血症（hypoplasminogenemia），纤溶酶原含量降低而活性正常；Ⅱ型为异常纤溶酶原血症（dysplasminogenmia），其纤溶酶原含量正常而活性降低。
（8）交叉免疫电泳多无异常。
（9）纤溶酶原激活剂的含量与活性无异常。
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