肿瘤的化学治疗

第三节　肿瘤的化学治疗

一、概述

Paul Ehrlich最早涉足于肿瘤系统的治疗研究，并创造了“化学治疗”一词。20世纪初，George Clowes创立了能携带移植肿瘤的近交系啮齿动物系列，用于筛选具有肿瘤潜能的药物，并为大规模的筛选奠定了基础。第一种现代化疗药物——烷化剂曾经是第二次世界大战中秘密战争毒气计划的产物。通过对第二次世界大战中巴里港毒气爆炸及对接触芥子气中毒水兵的观察发现，烷化剂能引起骨髓及淋巴组织增生低下。在Farber的研究中，观察到叶酸能明显促进淋巴细胞白血病儿童的白血病细胞生长，并开发了叶酸拮抗剂作为抗肿瘤药物，揭开了肿瘤化疗的序幕。

20世纪60年代，儿童白血病和霍奇金病通过联合化疗得以治愈的事实，证明了某些人类肿瘤，即使晚期阶段，也可以通过药物治愈。从此，人们开始运用化学药物治疗实体瘤。

化学治疗（化疗）的兴起促进了可使数种类型实体瘤和血液肿瘤获得治愈新疗法的建立。应用化疗的主要障碍是它对人体正常组织的毒性作用及其所诱发的耐药突变。近5年，借助分子分析研究正常细胞和肿瘤细胞的DNA，发现了一些化疗诱导细胞死亡的机制，以及细胞内与化疗敏感或耐药有关的变化。CSF的应用、分子靶向药物的应用开创了肿瘤治疗的新天地，即将分子、基因和生物治疗相结合用以增强肿瘤细胞对治疗的敏感性，保护正常组织免受治疗副作用的影响。

二、抗肿瘤药物的作用方式及药物分类

（一）对生物大分子的作用及药物分类

1.干扰核酸合成的药物

（1）抑制二氢叶酸还原酶的药物　甲氨蝶呤（MTX）为其中代表药。

（2）抑制胸苷酸合成酶的药物　氟尿嘧啶（5－Fu）为此类代表药，不少同类药是以释放出5－Fu而起效的前药，如喃氟啶（替加氟，FT－207）、卡莫氟（HCFU）等。

（3）干扰嘧啶核苷酸合成及代谢的药物　如磷乙酰门冬氨酸（PALA）。

（4）抑制核苷酸还原酶的药物　主要药品为羟基脲（HU）。

（5）抑制DNA多聚酶的药物　主要药品有阿糖胞苷（Ara－C），还有环胞苷（CCY）、双氟脱氧阿糖胞苷（dFdc，吉西他滨）等。

2.直接破坏DNA并阻止其复制的药物

（1）烷化剂　如氮芥（NH2）、苯丁酸氮芥（CLB）、环磷酰胺（CTX）、卡莫司汀（BCNU）、司莫司汀（Me－CCNU）、塞替派（TEPA）、白消安（BUS）等。

（2）与DNA起烷化作用的抗生素　如丝裂霉素（MMC）、甲基丝裂霉素（N14743）。

（3）起烷化作用的植物药　如双稠吡啶类生物碱、农吉利碱等。

（4）产生自由基而破坏DNA结构的抗生素　如博来霉素（BLM）、匹来霉素（PLM）及链霉黑素等。

（5）作用于拓扑异构酶引起DNA断裂的药物　如喜树碱（CPT）、羟基喜树碱（HCPT）可作用于拓扑异构酶Ⅰ；依托泊苷（VP－16）、替尼泊苷（VM－26）等作用于拓扑异构酶Ⅱ。

（6）与DNA结合的金属化合物　如顺铂（DDP）及卡铂（CBP）等。

3.嵌入DNA中干扰核酸合成的药物

（1）放线菌素类　主要为放线菌素D（更生霉素，ACD）。

（2）色霉素及光辉霉素（MTH）类。

（3）蒽环类　包括柔红霉素（DRN）、多柔比星（阿霉素，ADM），还有心脏毒性较低的表柔比星（表阿霉素）等。

（4）人工合成的DNA嵌合剂　主要是米托蒽醌（MIT）、安啶（AMSA）等。

4.影响蛋白质合成的药物

（1）干扰微管蛋白形成的药物　主要有秋水仙碱（COL）及同类的秋水仙胺（地美可辛）及秋水仙酰胺（COLM）；长春花生物碱类的长春碱（VLB）、长春新碱（VCR）、长春酰胺（长春地辛，VDS）、失碳长春碱（去钾长春碱，NVB）；紫杉醇（TAX）能阻止微管蛋白解聚而起抗癌作用。

（2）干扰核蛋白体功能的药物　如三尖杉酯碱（HRT）、高三尖杉酯碱（HH）等。

（3）影响氨基酸供应的药物　如L－门冬酰胺酶（ASP）。

（4）影响体内激素平衡的药物　包括肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素、孕激素。抗雌激素受体药物（如三苯氧胺、托瑞米芬）；抑制肾上腺皮质中雌激素合成的药物（氨鲁米特）；抗雄激素类（如氟他胺）；抑制肾上腺皮质激素合成药（如米托坦）；LH/RH类似物（如戈舍瑞林、亮丙瑞林）等。

（二）对细胞增殖动力学的影响及药物分类

1.周期非特异性药物　本类药物能与细胞中的DNA发生共价结合或非共价结合，阻碍其功能。对增殖细胞群中各期细胞及G0期细胞均有杀伤作用，如烷化剂和抗癌抗生素，其疗效与剂量成正比，呈剂量依赖性，以大剂量冲击为宜。

2.周期特异性药物　仅对增殖周期中的某一期有较强作用，对G0期细胞不敏感。其特点是给药时间呈依赖性，宜小剂量持续给药，如羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等影响核酸生物合成的药物对S期细胞作用显著。长春碱、长春新碱、秋水仙碱等影响蛋白质合成的药物主要作用于M期。

（三）根据化学性质和药物来源分类

将抗肿瘤药物分为烷化剂、抗代谢药、抗癌抗生素、植物药、铂类、激素类和其他类7类。

三、化疗在肿瘤初始治疗中的作用

化疗通常用于4个方面:①作为晚期肿瘤患者的诱导化疗；②局部治疗后的辅助治疗；③局限性肿瘤患者的初始治疗（新辅助化疗）；④体腔置管化疗或者肿瘤主要侵犯部位的定向灌注治疗。

1）“诱导化疗”一词指药物治疗是晚期癌症患者的基本治疗，除此之外无其他替代手段。

2）辅助化疗指肿瘤原发灶经手术和放疗控制后给予全身化疗。对每一例患者在选择辅助化疗方案时，通常参考多个不同研究组有关相同组织学类型的晚期肿瘤患者化疗的疗效资料。而对确定某一类患者群体是否适用辅助化疗时，则应根据现有关于单纯局部治疗后患者的平均复发危险度资料而定。

3）初始（新辅助）化疗指对局部肿瘤患者，在可采用其他治疗措施但均不能达到完全局部控制时，首先采用的化疗。采用新辅助化疗时，特别是在部分患者的肿瘤可通过手术或放疗治愈的情况下，必须有充分的证据显示所采用的化疗方案对同样组织学类型的晚期患者有效。

4）影响药物局部有效浓度的因素很多，其中重要的因素是肿瘤的体积，较大体积的肿瘤有些区域血供不佳，因此通过血液到达这些部位的药物浓度也低，这一问题可以通过将药物直接注射到肿瘤所在部位解决。同时有些药物适于直接体腔注射（顺铂）或直接膀胱注射（丝裂霉素），这样肿瘤所在的局部药物浓度可达到相当高的水平，而全身药物浓度很低。

四、化疗疗效评价的临床终点

（一）诱导化疗

部分缓解率通常被定义为可测量肿块缩小至少50%的患者比率。完全缓解率是判断化疗有效与否最重要的指标，获得治愈的晚期癌症患者无一例外地均首先获得完全缓解。判断完全缓解的最重要指标是从停止所有治疗时算起的无复发生存时间。近来有趋势在交替获得完全缓解和部分缓解的患者中应用“无进展生存”（freedom from progression）作为疗效评价标准。

（二）辅助化疗

因为局部治疗后肿瘤体积减至最小，而且应用化疗药物能够提高治愈率，所以，作为局部治疗后的辅助化学治疗具有重要的价值。无复发生存是重要的终期指标。

（三）起始（新辅助）化疗

对病变局限的肿瘤患者在完全手术切除之前应用化疗，或者干脆应用化疗代替手术，其特征在于保留了肿瘤包块作为药物反应的生物学指标。

（四）体腔置管化疗或肿瘤主要侵犯部位的定向灌注治疗

可测量肿块的缩小作为药物反应的生物学指标。

五、联合化疗的原则

联合化疗的目的:①在机体可耐受的每一种药物的毒性范围内及不减量的前提下，杀死的肿瘤细胞最多；②在异质性肿瘤细胞群中杀死更多的耐药细胞株；③预防或减慢新耐药细胞株的产生。

组建新的化疗联合方案的原则:①只有当单药治疗同一肿瘤能获得部分疗效时才可用于联合化疗；②同类药物中有几种药物可以选择且疗效相同时，应遵循其毒性不与联合化疗中其他药物的毒性叠加的原则加以选择；③选择药物的最佳剂量和用法；④联合化疗时应定期实施，因为延长周期间隔时间会降低剂量强度，在最敏感的正常组织（通常为骨髓）得以恢复的前提下，应尽可能缩短周期间隔时间。

大多数标准化疗方案是围绕细胞毒性药物损伤骨髓后，骨髓恢复动力学设计的。集落刺激因子（CSFs）的应用对肿瘤治疗产生重大影响，使得化疗进入一个崭新时代。

在干细胞池受细胞毒性药物损伤后，在8～10d内向外周血输送成熟血细胞。外周血的变化总比骨髓晚一周。首剂化疗后第9天或第10天，可见白细胞与血小板减少，第14～18天达最低点，到第21天明显恢复。既往受过药物治疗或X线放疗者，通常第28天才能完全恢复。当粒细胞低于0.5×10⁹/L（500/dl），血小板＜10×10⁹/L时，发生感染和出血的危险最大。如果低点仅持续4～7d，大部分患者在无支持治疗的情况下也能耐受。在骨髓恢复早期（第16～21天）再次给药，可使非骨髓起源的肿瘤患者或骨髓为受累的肿瘤患者，在第2周期治疗时产生严重的骨髓毒性。上述资料表明标准剂量的最有效联合化疗，在无CSFs支持的情况下，间歇期为3周，这样有利于骨髓恢复造血功能。

在联合化疗中没有一个固定不变的用药程序能使所有各种各样的患者都获得最大疗效，也没有一个固定不变的用药程序在抗肿瘤治疗中能满足所有患者的要求。内科医生必须经常调整周期剂量，以确保用药安全。如果因调整剂量或时间安排而使一种药物或联合用药的疗效丧失，毫无疑问则应减少这种调整。降低剂量率常常仅略微降低毒性，但却使治疗有效的患者获得完全缓解的机会大大降低。坚持在标准剂量范围内调整剂量（通常公布于大多数新的治疗方法中）或加用CSFs，是满足既调整剂量又不延长治疗间隔的最佳途径。剂量调整范围除了能指导药物减量外，还能通过保证两周期间隔时间不变而使患者之间、研究者之间保持统一，以达到每个联合化疗方案的完整性。

交替联合化疗，即交替应用两个同样有效且无交叉耐药的联合方案。由于有些肿瘤起始治疗时可获得完全或部分缓解，但是，当耐药株增殖形成肿块时则表现为复发，因此使用交替联合化疗方案以减少复发。