第四节 肿瘤的生物治疗
肿瘤的生物治疗是指通过肿瘤宿主防御机制或生物制剂的作用以调节机体自身的生物学反应，从而抑制或消除肿瘤生长的治疗方法。继手术、放疗、化疗之后生物治疗已成为肿瘤治疗的第4种重要方法。肿瘤的生物治疗主要包括肿瘤免疫治疗、肿瘤基因治疗和肿瘤分子药物靶向治疗。特别是肿瘤分子药物靶向治疗，真正实现了肿瘤患者治疗的个体化，也使得肿瘤治疗进入诊断治疗一体化的新时代，已成为肿瘤治疗最活跃领域。
一、肿瘤免疫治疗
传统的免疫治疗分主动特异性免疫、主动非特异性免疫、被动特异性免疫和被动非特异性免疫，包括细胞因子、肿瘤疫苗和过继性细胞免疫治疗等（表1－2）。
（一）细胞因子
细胞因子是由免疫系统的单个核细胞（通常是淋巴细胞和单核细胞）分泌的可溶性蛋白质。在免疫反应过程中这些蛋白质对免疫系统的其他细胞或靶细胞起调节作用。细胞因子实质上是一些激素，在距内分泌细胞的一定范围内作用于其他细胞。利用细胞因子的免疫调节作用通过激活效应细胞来杀伤肿瘤细胞。部分细胞因子已用于临床癌症患者的治疗，如IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-2、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。
表1－2 肿瘤的免疫治疗
（二）肿瘤疫苗
肿瘤疫苗即肿瘤的特异性主动免疫治疗。它是利用疫苗诱导机体主动特异或非特异免疫反应，产生抗体或免疫效应细胞来杀伤肿瘤细胞，以抑制肿瘤生长转移。它分为肿瘤细胞疫苗、肿瘤核酸疫苗、肿瘤多肽疫苗、抗独特型抗体肿瘤疫苗、肿瘤基因工程疫苗、树突细胞（DC）疫苗。
二、肿瘤基因治疗
常用的基因治疗方法如下:
1.免疫基因治疗 通过增强肿瘤细胞表面抗原性、MHC分子或黏附分子的表达而提高免疫原性。
2.自杀基因治疗 将自杀基因导入肿瘤细胞，使其产生酶，并将无毒药物代谢成毒性产物而杀伤肿瘤细胞。
3.反义基因治疗 指用人工合成的反义DNA来阻断基因的复制或转录，使编码基因不能复制或不能转录为mRNA，从而不能翻译成相应的蛋白质。
4.抑癌基因治疗 补充抑癌基因来抑制肿瘤生长。
5.耐药基因治疗 肿瘤化疗所致的骨髓抑制是影响化疗强度和疗效的主要制约因素之一，将化疗耐药相关基因如多药耐药基因（MDR1）重组载体导入骨髓造血干细胞，其表达可防止大剂量化疗所致的骨髓抑制。
三、肿瘤分子药物靶向治疗
随着肿瘤分子生物学研究的深入，人们对肿瘤发生发展的分子机制越来越清楚。这为肿瘤的药物治疗提供了一种新的模式，即依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子和基因，设计和研制针对特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞，这种治疗方法称为肿瘤药物靶向治疗。
（一）肿瘤靶向药物的分类和特性
1.肿瘤细胞单克隆抗体（简称单抗） 某些表面抗原主要或只存在于肿瘤上而不存在于正常细胞上，这些肿瘤相关抗原可以成为特异性抗体结合的靶点。共分两类:
（1）抗肿瘤单抗药物 这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原－抗体反应导致细胞死亡，如抗CD20嵌合性抗体rituxan、抗血管内皮生成因子（VEGF）重组人源化单抗avastin（bevacizumab）等。
（2）抗肿瘤单抗偶联物 以单抗为载体，与放射性核素、免疫毒素或细胞毒素偶联，构成单抗偶联物，通过单抗结合到肿瘤细胞上，由放射性核素、免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞，如抗CD20抗体和131I偶联物bexxar（tositumomab）、抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺胞霉素（calichemicin）偶联物myelotarg（gemtuzumab）。
2.抑制肿瘤细胞增殖的靶向药物 肿瘤细胞不受控制的增殖是由于肿瘤细胞生长、分裂和增殖相关信号传导通路处于异常活化状态所致。抑制肿瘤细胞增殖的靶向药物是一种具有针对性作用的药物，它们特异性地作用于某些特殊的靶点和生物通道，当这些靶点和通道失活时，会导致肿瘤细胞的退变和破坏。这类药物包括乳腺癌和前列腺癌的激素治疗药物；肺癌，乳腺癌，结、直肠癌中EGFR通路小分子抑制剂治疗药物；致侵袭转移的蛋白和酶的抑制剂；抗血管生成抑制剂；促凋亡药物等。
（二）肿瘤靶向药物的理想肿瘤靶点
这些理想的肿瘤靶点具有以下特点:①它是一种对恶性表型非常关键的大分子；②在重要的器官和组织中无明显表达；③具有生物相关性；④能在临床标本中重复检测；⑤与临床结果具有明显相关性。当这些靶点受到干预或抑制时，表达这类靶点的肿瘤患者绝大多数能取得有意义的临床效果，而不表达此类靶点的患者，则基本无效。
1.作用于肿瘤血管靶向治疗 目前最有前景的一个药物就是bevacizumab（avastin，贝伐单抗），是作用于血管内皮生长因子（VEGF）的鼠源性单抗，贝伐单抗在1997年进入临床试验，与伊立替康、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸钙（ILF方案）联用的Ⅲ期临床试验结束后，被FDA批准正式应用。Ⅲ期临床试验资料评估了贝伐单抗联合ILF治疗方案，其疗效优于单独应用IFL方案或贝伐单抗联合氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸钙方案，成为进展期肠癌的一线治疗方案。资料显示，贝伐单抗联合氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸钙和奥沙利铂（FOLFOX－4）可以进一步提高肠癌患者经治疗后的生存率。
2.作用于肿瘤细胞表面的表皮生长因子（EGFR） 靶向药物cetuximab（erbitux，西妥昔单抗），是人/鼠嵌合的单抗，2004年2月FDA批准将它与CPT－11合用治疗晚期和难治性的转移性肠癌。trastuzumab（henceptin，赫赛汀），是针对Her－2受体的单克隆抗体，对于HRR－2/neu表达阳性的转移性乳腺癌的治疗已得到公认，也应用于结、直肠癌。
3.作用于RTK系统级联反应酶系统 靶向药物imatinib（STI571gleevec，格列卫），应用于慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤。gefitinib（ZD1839iressa，吉非替尼），应用于非小细胞肺癌。erlotinib（OSI774tarceva，埃罗替尼），应用于胰腺癌，原发性胶质瘤，非小细胞肺癌。
4.作用于人肿瘤相关抗原上皮黏附分子（17－1A） edrecolomab（依决可单抗），通过抗体依赖的细胞毒作用、补体介导的细胞溶解作用和抗基因型作用的引入来实现其抗肿瘤作用。在对189名实施肿瘤切除的Ⅲ期肠癌患者研究中，用Edrecolomab治疗的患者与对照组相比，其总体生存率提高了32%。
5.作用于前列腺特异性膜抗原细胞外结构域HuJ591 结合了真菌毒素DM－1的抗PSMA抗体。
6.90 Y－ibritumomab tiuxetan（zevalin） 由抗CD20单克隆嵌合抗体rituximab组成，rituximab通过共价键与金属螯合物MD－DTPA连接。这种结构使得它在放射性核苷酸成像时能和111In形成稳定的结构，在产生靶细胞毒作用时能和90Y形成稳定的结构。2002年FDA批准90 Y－ibritumomab tiuxetan成为第一个与放射性核素相结合的抗肿瘤抗体。自批准以来，那些对rituximab耐药的患者在接受了90 Y－ibritumomab tiuxetan治疗后均取得良好的效果。
7.131I－tositumomab（bexxar） 它是一种放射性物质标记的抗CD20的鼠单克隆抗体，2003年被批准用于治疗复发性和难治性滤泡型/低分化和变异性非霍奇金淋巴瘤。
8.SU－11248（sunitinib malate） 这是一种针对VEGF和PDGF受体的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。临床资料显示，SU－11248的抗肿瘤活性主要体现在抑制血管和某些类型肿瘤细胞的增生。目前在治疗转移性肾癌Ⅱ期的临床试验中，已取得了一定的疗效。
在未来的5～10年，分子肿瘤学和分子诊断学的结合将给肿瘤药物的发现和发展带来新一轮的革命，规范已批准的传统药物和正在临床实验的新药的用药选择、给药剂量和给药途径的选择，将真正实现肿瘤患者治疗的个体化，也使肿瘤治疗进入了诊断治疗一体化的新时代。
（王理伟）
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