第七节 调强放疗的放射生物学
近年来随着计算机软、硬件的发展，放疗计划及其实施有了很大的变化，三维适形放疗（3D－CRT）和调强放疗（IMRT）已成为恶性肿瘤放疗的主要手段之一。调强放疗是近10年来发展的一种先进放疗技术，它借助于限速设备对射束强度进行调节，使高剂量区的剂量在三维分布上与肿瘤形状相一致，同时尽可能减少靶区周围正常组织的剂量，这是优于三维常规适形放疗的技术所在。从表2－5中可见，调强放疗已在许多肿瘤的治疗中得到广泛应用，它主要是通过治疗计划系统对剂量、射线强度等进行计算机优化，借助于计算机控制多叶光栅，根据临床肿瘤靶区及正常组织的勾画，实施不均匀的放射剂量，以提高肿瘤照射剂量，降低周围正常组织剂量为主要目的，从而达到提高治疗增益比的作用。随着调强放疗施用的方法日趋成熟，其临床应用范围也有所扩大，临床放疗医师也面临着许多新的挑战，正如Coleman指出的肿瘤放疗不仅是精确定向照射肿瘤的机械过程，而且也是肿瘤及正常组织受到照射后所产生不同效应的生物过程。放疗技术的更新越来越快，使人眼花缭乱，但临床放疗医生是否能够充分理解这些复杂的放疗技术可能产生的不同生物及临床效应？我们所勾画的靶区是否就是肿瘤实际的生物靶区？调强放疗所致更多正常组织受到低剂量照射，是否会给患者带来不良结果？每天照射同一部位，我们能肯定调强放疗所产生的冷、热点始终在同一解剖部位？等等问题给临床带来了许多值得深思的问题。在过去的十几年里，我们在调强放射物理学的领域（包括体位固定、剂量优化、质量保证和控制等）累积了丰富的经验，但对于调强放疗的生物学效应研究相对薄弱。由于调强放疗的临床实施和常规放疗有着以下不同之处，临床医生已开始意识到调强技术从生物角度来看，可能产生不同于常规放疗的生物效应。
表2－5 调强放疗临床应用的现状（美国，2004）
1.与常规分割放疗相比较，剂量曲线分布非常复杂，且不相一致，剂量分布不尽相同。从图2－2A、图2－2B可见在高剂量区（70Gy），调强方法和靶区更为适形，正常组织损伤较少，而低剂量覆盖区（5Gy）远较常规放疗大，因此很难用常规放疗所致的剂量分布而获得的临床结果来预测调强放疗的疗效。
2.调强放疗计划更多依赖于治疗计划系统内设定的目标函数为基础而确立的数学模式来计算剂量分布，这些目标函数更多的是从体外放射细胞实验数据的结果分析而确立，从而假定在体内的组织细胞照射后遵循相雷同的生物过程；另一方面在调强治疗计划优化过程中，计划系统采用的目标函数用于判断计划A比计划B更符合临床要求，这些计算模式也存在一定的局限性，临床如何来诠释它的合理性，在常规放疗中也较少遇到类似问题。
图2－2 与常规分割放疗比较
A采用3D－CRT或调强放疗照射肺癌的剂量分布图；B为DVH比较两种方法剂量分布曲线以及各个靶区照射的剂量，可以看出无论是肿瘤靶区的适形指数，还是OAR照射的剂量及体积，调强放疗优于3D－CRT方法，但低剂量区照射范围（如＜5Gy），调强放疗明显＞3D－CRT
3.与常规每次分割剂量2Gy相比，调强放疗可使GTV和CTV接受更高的每次分割剂量，而正常组织受到较低或相等于常规分割放疗的每日单次剂量。根据前述的几个章节，由于早、后期正常组织损伤对单次分割剂量的改变敏感性不同，尤其是后期正常反应组织，随着单次剂量的降低，可在接受相等的放射总量前提下，减少放射损伤的发生率。因此，调强放疗有可能提高治疗增益比。
4.调强放疗给予和常规方法相同的单次剂量时，所需的时间大不相同，而且在一些情况下，如调强放疗结合门控技术，照射时剂量也是呈间断性给予，这些因素可能造成不同于常规方法实施相同剂量的细胞生物效应。
放射生物学主要是研究射线与机体作用的机制，早在1901年贝克勒尔无意将装有200mg镭容器放在衣袋里，6个月后，和容器接触的皮肤出现红斑，最终发展至溃疡。这是放射生物学最早记录的实验。直至20世纪50年代以后，随着体内、体外研究技术的发展，放射生物有了长足的进步。近20年来，由于细胞分子技术在放射生物学领域的广泛应用，对于射线与组织作用的物理、化学、生物3个阶段，尤其是生物阶段有了进一步的认识，为临床开展基础研究、指导临床精确放疗提供了理论依据。迄今为止，尽管人们对常规放疗的放射生物学有了相当了解，但大多局限于细胞水平的研究，对于射线如何导致细胞死亡的作用机制，尤其是分子生物机制仍没有明确界定。目前发现，除了DNA是射线作用的主要靶区以外，射线也可通过和细胞膜、细胞质相互作用，导致细胞生物的损伤。从图2－3可看出，射线作用于组织细胞，在进入生物阶段后，随着作用的靶区不相一致，可通过启动不同的信号转导路径导致细胞放射生物效应的改变，这在高LET射线如中子、α粒子等产生细胞生物效应中起着主要的作用机制，因此通过改变射线的质来提高放射生物效应，已是临床放疗医师日趋关注的热点之一。另一方面由于前述的调强放疗和常规分割方法的不同之处，与常规分割相比较，部分组织细胞受到单次低剂量或不同分割大小剂量的照射，也可能诱导不同功能基因的表达，产生不同的生物效应。从表2－6可观察到，各条转导路径相关的不同基因的激活和单次分割剂量的大小有一定的相关性，即使较低的剂量（2～5cGy）也可产生一些基因，如GADD45、MDM2等的激活，50cGy则可诱发和损伤有关的基因表达增加10倍之多，这在Franco用不同单次剂量照射正常人体角质形成细胞的研究中也得到证实。随着单次剂量的增大，诱导的基因表达数也增加，从基因图谱分析来看，单次高剂量（如2Gy）诱导的基因和低剂量（如1cGy）不完全相同（图2－4），说明放射导致的细胞效应可能由于每次受照射的剂量不同，启动不同的细胞信号转导路途，导致细胞损伤。除了射线诱导基因表达数目与单次分割剂量大小有关外，也有学者发现用不同的分割方法，照射相同的总量可诱导更多相同基因的表达，从图2－5可看出10Gy单次照射，和5Gy×2次照射肿瘤的3种肿瘤细胞系，10Gy/次可诱导受测瘤均表达1个共同的基因，而5Gy/次×2次则可诱导16个相同基因在3种细胞系表达，若以2种细胞系进行两两比较，也同样发现，在照射同等剂量时，随着分割次数的增加，诱发各细胞内相同基因表达数目也增加。调强放疗临床实施的固有特征，即单次分割剂量，分割次数和常规放疗有不同之处，决定了它可能产生不同的分子效应。因此临床结果的解释亟待进一步的研究才能明确。调强放疗和常规方法所产生分子生物效应的不同的研究仍在启蒙阶段，需要更多的放射生物学家给予关注。
图2－3 射线与细胞相互作用的分子生物机制及放射作用于细胞的临床生物过程缩略图
图2－4 单次高剂量和低剂量诱导基因的不同
低剂量γ线照射正常人角质形成细胞，尽管单次照射1cGy或2Gy可诱导相同基因数目，且表达的数目一致，但2Gy可比1cGy诱导更多不同的基因表达
表2－6 单次照射正常成纤维细胞基因表达
图2－5 3种不同肿瘤细胞系接受两种分割放疗计划
照射等同总量，随着单次分割剂量的降低，放射诱导基因表达数目不尽相同（在MCF7细胞系中基因表达数目下降，在另两种细胞系，基因表达数目增加）。同时，诱导3种细胞内相同基因表达数目增加
本章节主要是从经典放射生物——即根据以往临床结果，结合细胞生物学研究而推断的放射生物剂量效应的角度来探讨现有的剂量或剂量-容积效应目标函数为基础的调强放射治疗计划确定及其优化是否合理，治疗时间，调强放疗和常规放疗不同的相关因素（如单次分割剂量照射时间，肿瘤及正常组织照射和常规方法不同的单次分割剂量，照射的容积等）对生物效应有何影响。
一、调强放疗的目标函数及其优化标准
调强放疗是最大优化每一线束照射剂量分布以达到均匀或非均匀的剂量密度，最终获得理想的临床目标。通过指令计算机根据临床医师设定的限制参数产生不同组合的治疗计划，并根据目标函数进行逐一比对，产生最佳的调强放疗计划。计划系统内置的目标函数、数学方程式是建立在对常规放疗方法产生的临床结果以及一些体外细胞实验研究数据进行拟合的基础之上。目前的数学方程式大多是以剂量和（或）剂量-容积作为目标函数，并采用线性二次方程式（L－Q模式）来设计治疗计划。评判治疗计划的优劣主要是通过目标函数计分（score）多少来评判，从公式（1）可看出S值越小，说明该治疗计划越满足临床的预期要求。但是从概率的角度来看，该数学模式有它的局限性。
局限1:假定肿瘤大小为10×10×10cm，CT显影上容积积分的大小（voxel size）为1×1×1，这样可得到在CT上显示的总的肿瘤容积成分为1 000。
假定照射该肿瘤60Gy，可达到肿瘤控制可能性（TCP）为50%，而照射70Gy，TCP为60%，因此临床预期照射剂量为70Gy。
假定正常组织以实际受照剂量和预期照射剂量是一致的
计划1:如果全部所有肿瘤受到60Gy照射，S＝1 000×（70－60）2＝100 000
计划2:如果99.9%容积积分受到70Gy照射，仅有一个肿瘤容积积分受到0剂量照射，S＝1 000×（70－0）2＝4 900
根据S值越小、计划越好的评判标准，计划2显然好于计划1。但在临床实际中，由于部分肿瘤完全在射野之外，TCP可能为0，而计划TCP1则可能为50%，结论完全相反，说明该模式在计算过程中未把实际生物效应全部考虑在内。
局限2:根据常规放疗临床已累积的经验，剂量效应曲线常呈现S形。也就是说在低剂量区域，肿瘤控制率较低；当剂量达到一定程度时，TCP随着剂量的增加而增加，但在曲线的平坦区，即使再增加总量，肿瘤控制的可能性并不成比例的增加，而公式（1）未将此因素考虑在内。因此以剂量和（或）剂量-容积为目标函数是否能模拟实际临床治疗效果仍需摸索。由于上面所述的剂量为物理剂量（nominal dose），为了使各种分割方法所产生的临床结果有可比性，生物学家提出用生物等效剂量来进行优化（bEUD:biological equivalent uniform dose），bEUD定义为在达到和剂量分布不均匀照射所致的相同肿瘤细胞杀灭效应，并假定剂量分布均匀状态下照射所需的剂量。与bEUD相对应的另一个生物等效剂量gEUD（generalized EUD）是指在达到和剂量分布不均匀照射所致的相同正常组织损伤，并假定剂量分布均匀状态下照射所需的剂量。以图2－6为例，预定给予80Gy的物理剂量，对于肿瘤如果以bEUD、gEUD为优化参数，不限定最大剂量，其DVH图要比以物理剂量-容积为参数优化的曲线具有更好的适形指数。对于大部分肿瘤来说，受到＞80Gy照射的剂量适形指数较差，但直肠却能有更多的保护；如果以bEUD、gEUD为优化参数，限定最大剂量时，肿瘤照射80Gy剂量分布比前两者更为适形，而正常组织如直肠也能得到更好的保护，明显提高了治疗增益比，因此如何结合剂量-效应（生物）函数，产生更为合理的数学模式以优化调强放疗计划，不仅要从TCP/NTCP、EUD生物角度来确定优化参数，同时其剂量适形指数较差，但直肠却能有更多的保护。所以应兼顾组织细胞内、细胞间及细胞与外在环境如何相互作用，最理想的数学方程式应是建立在以临床治疗结果为基础，模拟实时生物过程的数学模式。
二、调强放疗分割剂量与分割策略
调强放疗具有比三维适形放疗更好的适形指数，剂量分布更为合理。目前实施调强放疗主要分为以下3种类型:
1.常规调强放疗 开始用常规大野放疗，包括GTV＋CTV＋PTV，后期用调强放疗对GTV±CTV进行缩野补充追加剂量照射。
2.二步计划调强放疗 初始即采用调强放疗照射GTV＋CTV＋PTV，后期仍用调强方法对GTV±CTV实施照射，但重新制订调强治疗计划，每次分割剂量和常规放疗保持一致。
3.同步整合追加照射的调强放射（Simultaneous Integrated Boost－SIB IMRT） 将大野（GTV＋CTV＋PTV）以及缩小GTV±CTV一并考虑在内，整个治疗过程将贯穿执行一套治疗计划，不同靶区每次接受到不同大小分割剂量的照射，在充分考虑分割次数和分割剂量对组织细胞产生不同生物效应的基础上，确定总的治疗时间及单次照射剂量。
图2－6 肿瘤与正常组织的DVH图比较
比较用剂量-容积、不设限EUD和设限EUD作为对前列腺癌调强放疗计划优化的目标函数，同时比较了三套计划中肿瘤、直肠和膀胱受照射的剂量-容积范围
目前认为SIB IMRT方法更为符合临床治疗需要，主要是基于以下两方面:从放射生物角度来看，由于高剂量区域分布更适形于GTV，而正常组织尤其是后期正常组织接受较低的单次分割剂量，GTV可在更短的疗程接受更高的剂量，同时并不增加周边正常组织放射损伤，提高放疗增益比；另一方面，从放射物理角度来看，由于剂量分布更理想，不同靶区照射范围已一并考虑，剔除了野与野之间连结的“冷”、“热”点问题，减少了混合射线的使用，因此SIB－IMRT比其他调强方法更有优势。当然如果部分关键正常组织，尤其是后期反应正常组织在高剂量靶区内，或正常组织接受每次分割剂量高于常规分割方法的照射，可能导致严重的放射损伤概率增加。
由于不同的靶区接受不同的单次分割剂量，在确定调强放疗计划时，如何确定肿瘤组织的控制总量以及正常组织的耐受量，仍没有统一标准。目前文献报道的大多是名义物理剂量（nominal dose），也就是放疗医生开出的照射靶区实际处方剂量，并没有将单次分割剂量而致不同放射生物效应考虑在内，因此放射生物学家提出标化的照射剂量（normalized total dose，NTD），定义为在和常规分割放疗（单次分割剂量为2Gy）达到相同的生物效应所需非常规分割放疗的剂量，有时也被称为2Gy分割照射等效剂量（equivalent dose in 2Gy fraction，EQD2）。公式（2）表达了NTD和ND之间的关系。
D——常规照射总量 d——单次分割剂量
NTDα/β——用于不同α/β比值的早、后期组织ND的计算
尽管用线性二次模式（Linear－quadratic model也称为L－Q模式）计算的生物等效剂量（BED）和肿瘤细胞放射后指数性杀灭成正比，临床应用也较为简易，但它有一定的局限性。从以下2个例子可看出，不同组织的α/β值对NTD的影响，对公式里包含的参数，使用的前提条件尚不能完全理解。NTD的计算公式实际上也是L－Q模式的衍生，但NTD的计算可能更为直观，已有足够的数据认为计算肿瘤的NTD，已将放疗诱导的加速再增殖因素考虑在内，但在用公式（2）比较不同放疗方法对正常组织的影响，放疗诱导的再增殖和由于放射导致组织细胞放射敏感性的改变并未考虑在内。
例1:假定头颈肿瘤α/β＝20Gy，照射2Gy后的生存分数（SF2）＝0.5，克隆源性细胞的倍增时间为4d。从图2－7可见，如照射物理剂量为71.7Gy，每次2.39Gy，30次完成，相对应的生物剂量则为80Gy，NTD在α/β值固定时，随着单次分割剂量的增加，NTD值也相应增加。
图2－7 照射早期反应组织（如头颈部肿瘤）物理剂量和NTD对应关系
例2:假定正常组织在放疗中无再增殖，没有放射诱导的正常细胞敏感性的改变，从图2－8可看出，随着α/β值的增加，NTD对单次分割剂量的依赖逐渐下降。表2－7列出了RTOG H－0022临床实验中用调强放疗头颈部肿瘤时，由于各靶区接受不同的单次分割剂量，根据NTD来设置临床的处方剂量。因此在采用全程调强放疗如SIB－IMRT时，界定各靶区剂量，应将由于单次分割剂量不同于常规2Gy分割放疗而致相异的生物效应考虑在调强放疗计划制订及优化中。
图2－8 照射后期反应组织（脊髓）物理剂量和NTD对应关系
表2－7 RTOG H－0022头颈肿瘤分割计划（Gy）
三、调强放疗的时间因素
为了增加肿瘤照射靶区的适形度，降低肿瘤周边正常组织尤其是重要器官（OAR）放射并发症，调强放疗利用配置的多叶光栅叶片移动来确保剂量曲线适形度。同时为了减少照射中器官（如肺、肝、前列腺等）的移位，目前把门控技术也结合在调强放疗过程中。图2－9是各种放疗方法示意图，以图2－9可看出，在照射同等分割剂量时，与常规方法比较，新的放疗方法比常规方法所需的时间为长；另一方面由于结合门控技术，放射剂量呈间断性（pulsed）照射，在间断时间里有可能产生和常规放疗不相一致的放射生物效应。
图2－9 各种放疗方法照射同等单次剂量所需时间比较
对于低LET射线，剂量率是决定一个特定吸收剂量的生物学后果的主要因素之一，随着剂量率的降低和照射时间的延长，给予特定剂量的生物效率将有所降低。
目前将剂量率分为4大类:
（1）超高剂量率 109～1012 Gy/min 主要用于放射生物学研究
（2）高剂量率 1～10Gy/min目前外照射所用的剂量率
（3）低剂量率 10－3～10－10 Gy/min 目前组织间近距离内照射
（4）超低的剂量率 ＜10－10 Gy/min 主要用于放射生物学研究
Steel用小鼠的不同正常组织测定了剂量率效应，图2－10显示了以达到特定生物效应
图2－10 小鼠正常组织剂量率效应曲线
所需的等效剂量（ED50）和剂量率之间的关系。在剂量率1cGy/min与100cGy/min之间比较，以特定脱发程度为生物效应观察指标，随着剂量率的增加，ED50值成反比的势态。常规放疗2Gy（假定剂量率为100cGy/min）仅需要2min时间，而调强放疗尽管采用同样的剂量率，但由于实施2Gy的时间远较常规方法为长（假定20min）。相对而言，剂量率也由100cGy/min降低至1cGy/min，如果以L－Q模式计算，2Gy照射肿瘤BED将由于剂量率的降低而减少≥10%生物效应，这在Morgan所作的细胞实验上也得到证实。在L－Q模式中，二次项（Q）反映了细胞修复能力，当单次分割剂量照射时间等于或大于细胞半修复时间，细胞亚致死损伤修复有充分的时间，这样照射时间的延长可能削弱总的生物效应。根据文献报道，大多数肿瘤的半修复时间从几分钟到几小时不等。亚致死损伤半修复时间也随着照射的剂量不同有所差异，在Steel综述中提出，当相同细胞接受高剂量率但间断放疗（可认为是调强间断pulsed放疗）和低剂量率连续照射比较，细胞的半修复时间也可不相一致。他认为不同的方法由于剂量率、照射时间的差异，细胞可启动非指数或多指数性亚致死损伤修复。因此，由于不同的修复机制原理使细胞半修复所需要的时间不同，从另一角度来说，组织细胞可具有快、慢两种亚致死损伤修复动力学，由于调强放疗所需时间较长，对细胞生物效应的影响主要对具有其快亚致死损伤修复动力学组织细胞产生影响，而对慢修复细胞则几乎不会产生差别。在Wang的研究中，通过临床的数据分析，估算前列腺癌的半修复期时间大约为16min（70%可信限为0～90min），如以该参数来比较一些用于前列腺癌治疗的调强放疗计划，作者认为一些计划可能会由于照射时间较长而降低肿瘤的控制率。除此之外，由于调强放疗可以造成PTV内不均匀的照射，肿瘤区域内可能导致“冷区”的出现，根据前述的时间-剂量计算模式，这样也可能降低肿瘤的控制率。Wang因此用L－Q模式推导不同调强放疗的时间对EUD和TCP的影响，他依据一些目前使用的调强计划结合临床数据分析提出，应将剂量由于调强方式照射而延长的时间因素（G）包含在计算模式中。公式（3）显示了细胞存活分数（S）和既定的总疗程（T）内照射总量（D）之间的关系。
公式（3） S＝e－E
E＝αd＋βGD2－γt
α和β值为细胞内敏感性，G为剂量时间延长因素，γ为在治疗过程中有效的再增殖［γ＝In（2）/Td，Td为细胞有效倍增时间］，E为每一个细胞照射后产生致死性的DNA损伤。在考虑G因素时，不仅包括在单次分割放疗中由于时间的延长及间断的照射而发生的亚致死损伤的修复，同时也包括第一次分割和下一次分割放疗间隔时间里细胞进行的亚致死损伤修复，G是单次分割治疗时间函数，因此由公式（4）而计算。
根据他的模式所计算结果发现，随着单次剂量照射时间延长，无论是生物效应（EUD）还是前列腺癌控制率都明显下降（图2－11），而且也发现EUD对于不同α/β值以及具有不同半修复时间组织，如单用相同照射方法，对于α/β值较低或具有较短的半修复时间的组织，要达到某一特定的生物效应所需的剂量较低。调强放疗时间的延长可能对于α/β值较低的肿瘤，如前列腺癌产生更大的生物效应影响，图2－12中虚线代表常规分割放疗1.8Gy/2min，实线为调强放疗1.8Gy/30min，不同α/β值和半修复时间（Tr）在两种放疗方法所产生的对应关系。对于调强放疗每一入射野子野数目的多少，Wang认为如果照射时间为30min，子野数＞10以上时，子野数的多少并不对EUD产生影响。
图2－11 照射时间对EUD、TCP的影响（前列腺癌）
图2－12 组织α/β值及其半修复时间与EUD的关系
四、调强放疗亟待解决的两个问题
（一）低剂量增敏效应
低剂量增敏效应对细胞放射生物效应的影响因素尚未在L－Q模式中得到体现。在照射剂量＜0.5Gy时，剂量效应曲线肩区初始部分更为陡峭意味着细胞对射线有超敏性。图2－13在L－Q模式中，α值代表生存曲线的初始斜率，β值代表生存曲线直线部分的弯曲度，因此在低剂量时（＜0.5Gy/次），α值的增大意味着细胞放射杀灭效应增加。在Joiner小组研究的46种细胞系中均发现单次分割剂量＜0.75Gy/d的照射，不同肿瘤细胞的杀灭效应随着分割照射剂量的减少有不同程度的增加，而＞0.75Gy/d的照射，其生物效应可以用L－Q模式来评价。从Joiner研究推测低剂量的超敏效应是由于低剂量照射未能启动G2/M的检测点，从而使细胞的损伤在未激活修复路径之前过早地进入分裂期，增加了细胞丧失增殖能力的可能性，尤其是对于增殖速率较快的组织细胞，如一些肿瘤细胞、急性反应正常组织等，低剂量超敏效应可能影响放射对这些组织细胞的生物效应，但对后期反应正常组织则没有明显的影响。
图2－13 剂量-效应曲线
放疗应用于临床有近百年的历史，低剂量增敏效应早已存在，但到目前为止，临床上并未引起很多的关注，可能是该效应并不非常明显或临床上难以定量分析。由于调强放疗可能使更多容积组织受到每日低剂量的照射。如果有低剂量超敏现象的存在，在制订调强放疗计划时应该考虑把正常组织每日每次接受0.25～0.75Gy提高到＞0.75Gy/（d·次），从而削弱低剂量增敏效应，减少正常组织的放射损伤，但对于肿瘤嵌入在后期反应正常组织之中（如神经系统肿瘤），则可以充分利用低剂量增敏效应的生物特点，在不增加抑或减少后期正常组织放射损伤的前提下，提高肿瘤细胞的放射杀灭效应，当然亟待临床基础研究进一步的证实。
（二）第二恶性肿瘤的诱发
患者接受射线后可先诱发第二恶性肿瘤已被临床证实多年，尽管诱发的肿瘤也可发生在照射野内，除非患者接受了辅助化疗，野内发生率较为罕见，大多数第二肿瘤发生在照射野的边缘。在Hall和Wu的研究报告中认为三维适形放疗后可能有1%患者发生射线诱发的第二肿瘤，他们预测由于调强放疗的广泛应用，该比率将增至1.75%。然而由于评估该可能性是建立在许多不确定因素之上，如MLC漏射如何评估IMRT中的积分剂量计算，以及不同射线能量的影响等因素，因此，作者的结论尚需进一步的推证。
当实施调强放疗时，两个因素我们必须注意到:①与常规放疗相比，机器会产生更多的MU，如果多叶光栅叶片之间有漏射，全身可能接受更高的低剂量照射；②更多的入射野和子野，导致大面积的正常反应组织接受低剂量的照射。Redpath用数学模式推断，由于低剂量超敏效应导致正常组织细胞基因不稳定性增加，增加了细胞恶性转化的发生率，这是放射诱导第二恶性肿瘤发生的生物学机制之一。
随着放疗技术的发展，如采用粒子为放射源，改进漏射线的屏蔽技术等，射线诱发的第二肿瘤将会进一步减少。
调强放疗被认为是放疗技术上一个质的飞跃。随着临床的广泛应用，调强放疗在提高肿瘤的控制率、减少正常组织的放射损伤方面已为临床所肯定。在过去的一段时间里，由于更多的注意点放在调强放疗技术剂量曲线分布的优化，而对于其和常规放疗比较，在放射生物效应是否有不同之处，乃处于启蒙阶段。由于和常规放疗有不同的剂量分布、照射时间延长，以及调强治疗计划优化的局限性等因数存在，调强放疗是否会改变临床放疗的应用还有待进一步从生物学方面深入研究来证实，最终临床实践结果是验证调强放疗疗效的唯一金标准。
（傅 深）
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