心功能不全的发生机制

第三节　心功能不全的发生机制

心功能不全的发生机制较复杂，迄今尚未完全阐明。不同原因和不同发展阶段，心功能不全的具体机制也不同，但心功能不全的本质是心脏泵功能降低，因此，心功能不全发生的基本机制主要有心肌收缩性减弱、心肌舒张功能异常和心脏各部舒缩活动的不协调性三个方面。

一、正常心肌舒缩的分子基础

心肌组织由许多心肌细胞相互联结而成。心肌细胞内有成束的肌原纤维，沿心肌细胞纵轴平行。肌原纤维由多个肌节（sarcomere）连接而成，心肌收缩与舒张的实质是肌节的缩短与伸长。

（一）收缩蛋白

肌节是心肌舒缩的基本单位，主要由粗、细肌丝组成。粗肌丝（相当于肌节的暗带区）的主要成分是肌球蛋白（myosin），由杆状的尾部、能弯曲的颈部和粗大的头部三部分构成。头部具有ATP酶活性，可分解ATP，提供肌丝滑动所需要的能量。头部也含有与肌动蛋白之间形成横桥（cross－bridge）的位点，在粗、细肌丝之间的滑行中起重要作用。细肌丝（相当于肌节的明带区）的主要成分是肌动蛋白（actin），呈球形，互相串联成双螺旋的细长纤维。肌动蛋白上有特殊的位点，可与肌球蛋白形成可逆结合。肌动蛋白和肌球蛋白是心肌舒缩活动的物质基础，称为收缩蛋白。

（二）调节蛋白

调节蛋白主要由细肌丝上的向肌球蛋白（tropomyosin）和肌钙蛋白（troponin）组成。向肌球蛋白呈杆状，含有两条多肽链，头尾串联并形成螺旋状细长纤维嵌在肌动蛋白双螺旋的沟槽内。肌钙蛋白由向肌球蛋白亚单位（TnT）、钙结合亚单位（TnC）和抑制亚单位（TnI）构成一个复合体。调节蛋白本身没有收缩作用，主要通过肌钙蛋白与Ca^2＋的可逆性结合改变向肌球蛋白的位置，从而调节粗、细肌丝的结合与分离。

（三）心肌的兴奋－收缩耦联

当心肌细胞兴奋时，细胞外Ca^2＋顺浓度差进入细胞，进一步激活肌浆网内储存的Ca^2＋释放，使胞浆内Ca^2＋浓度迅速升高到10^－5mol／L。胞浆内Ca^2＋和肌钙蛋白结合，改变向肌球蛋白的位置，从而暴露肌动蛋白上肌球蛋白的作用点，使肌球蛋白头部与肌动蛋白结合形成横桥。激活肌球蛋白头部的Ca^2＋－Mg^2＋－ATP酶，水解ATP释放能量，引发心肌收缩，完成由化学能向机械能的转化，形成一次兴奋－收缩耦联。在此过程中，Ca^2＋作为心肌兴奋－收缩耦联活动中的重要调节物质，ATP则为粗、细肌丝的滑动提供能量。

（四）心肌的舒张

当心肌细胞复极化时，大部分Ca^2＋由肌浆网摄取并储存，小部分由细胞膜钙泵转运至细胞外，使胞浆Ca^2＋浓度迅速降低到10^－7mol／L，Ca^2＋与肌钙蛋白解离，肌动蛋白的作用位点又被掩盖，心肌舒张。

二、心功能不全的发生机制

（一）心肌收缩功能降低

心肌收缩能力降低是造成心脏泵血功能减退的主要原因，可以由心肌收缩相关蛋白改变、心肌能量代谢障碍和心肌兴奋－收缩耦联障碍分别或共同引起（见图12－1）。

1．心肌收缩相关蛋白改变

心肌细胞死亡后与心肌收缩有关的蛋白质即被分解、破坏，心肌收缩力也随之下降。心肌细胞死亡可分为坏死（necrosis）与凋亡（apoptosis）两种形式。

（1）心肌细胞坏死。引起心肌细胞坏死的常见原因有严重的缺血、缺氧、致病微生物（如细菌、病毒等）感染、中毒（如锑、阿霉素等）等，心肌细胞发生坏死，与收缩功能

图12－1　心肌收缩性减弱的机制

注：SR—肌浆网，Tnl—肌钙蛋白抑制亚单位。

相关的蛋白质也被破坏，心肌收缩性严重受损。在临床上，引起心肌细胞坏死最常见的原因是急性心肌梗死，一般而言，当梗死面积达左心室面积的23%时便可发生急性心力衰竭。

（2）心肌细胞凋亡。心力衰竭时细胞凋亡的机制可能涉及细胞应激－生长－凋亡失衡，也可能是促凋亡－抑凋亡失衡的结果。细胞凋亡引起心肌细胞数量减少，使心脏泵血功能降低而导致心力衰竭。在多种心力衰竭的动物模型及心力衰竭患者（如急性心肌梗死、扩张型心肌病等）的心脏中都证实有细胞凋亡的现象存在，而且凋亡是造成老年心脏心肌细胞数减少的主要原因。干预心肌细胞凋亡已成为治疗心力衰竭的重要目标之一。

2．心肌能量代谢障碍

心肌细胞利用脂肪酸、葡萄糖等物质，经线粒体有氧氧化产生能量，并以ATP和磷酸肌酸的形式贮存，其中只有ATP能被直接利用。心肌收缩是一个主动耗能过程，任何影响心肌的能量产生、储存和利用的因素，都可导致心肌收缩性减弱。

（1）能量生成障碍。心肌在供血、供氧正常的情况下，可利用多种能源物质氧化产生ATP。心肌细胞能量生成障碍主要见于如下情况。①心肌缺血。冠心病、休克、严重贫血等可引起心肌供血减少，心肌肥大时，毛细血管的数量增加不足，肥大心肌缺血缺氧，导致心肌收缩性减弱。冠心病引起的心肌缺血是造成心肌能量生成不足的最常见原因。②线粒体含量相对不足。过度肥大的心肌内线粒体含量相对不足，而且肥大心肌的线粒体氧化磷酸化水平降低。③VitB₁缺乏引起丙酮酸氧化脱羧障碍，也使心肌细胞有氧氧化障碍，导致ATP生成不足。

（2）能量储备减少。心肌能量以ATP和磷酸肌酸（creatine phosphate，CP）的形式储存，肌酸分子量小且在心肌内的浓度比ADP的高100倍，在磷酸肌酸激酶（creatine phosphate kinase）催化下，肌酸与ATP之间发生高能磷酸键转移而生成磷酸肌酸，迅速将线粒体中产生的高能磷酸键以储存形式转移至胞浆。心肌肥大初期，细胞内磷酸肌酸与ATP含量可在正常范围，随着心肌肥大的发展，产能减少而耗能增加，尤其是磷酸肌酸激酶同工型发生转换，导致磷酸肌酸激酶活性降低，使储能形式的磷酸肌酸含量减少。甲状腺功能亢进症的患者，由于代谢率增加，产生的能量多以热能的形式散发，储存的能量减少；另外，患者代谢旺盛使机体耗氧量增加，容易导致心肌收缩性减弱。

（3）能量利用障碍。由于能量利用障碍而发生心力衰竭的最常见的原因是长期心脏负荷过重而引起心肌过度肥大。目前认为，过度肥大心肌其肌球蛋白头部ATP酶的肽链结构发生变异，由原来高活性的V₁型ATP酶（由α、α两条肽链组成）逐步转变为低活性的V₃型ATP酶（由β、β两条肽链组成）。因此，即使心肌ATP含量是正常的，该酶不能正常水解ATP将化学能转为机械能，供肌丝滑动，最终导致心肌收缩性减弱。

3．心肌兴奋－收缩耦联障碍

心肌的兴奋是电活动，而收缩是机械活动，Ca^2＋在把兴奋的电信号转化为收缩的机械活动中发挥了极为重要的中介作用。任何影响心肌对Ca^2＋转运和分布的因素都影响钙稳态，导致心肌兴奋－收缩耦联障碍。

（1）肌浆网钙转运功能障碍。通过摄取、储存和释放三个环节，肌浆网维持胞浆Ca^2＋的动态变化，从而调节心肌收缩性。心力衰竭时，肌浆网Ca^2＋摄取和释放能力明显降低，导致心肌兴奋－收缩耦联障碍，其机制如下。①心肌缺血缺氧时，ATP供应不足，肌浆网Ca^2＋－ATP酶含量或活性降低，使肌浆网摄取和储存Ca^2＋的量减少，因此，除极化时释放的Ca^2＋减少，导致心肌兴奋－收缩耦联障碍，使心肌收缩性减弱。②心肌收缩的Ca^2＋主要来自肌浆网释放的Ca^2＋，过度肥大或衰竭的心肌细胞中，肌浆网钙释放蛋白二氢吡啶受体（Ry－受体）的含量或活性降低，Ca^2＋释放量减少；酸中毒，Ca^2＋与钙储蛋白结合较紧密，不易解离，使肌浆网释放钙量下降。

（2）胞外Ca^2＋内流障碍。心肌收缩时胞浆中的Ca^2＋除大部分来自肌浆网外，尚有少量从细胞外经L型钙通道内流。Ca^2＋内流在心肌收缩活动中起重要作用，它不但可直接升高胞内Ca^2＋浓度，更主要的是触发肌浆网释放Ca^2＋。长期心脏负荷过重及心肌缺血、缺氧时，都会出现细胞外Ca^2＋内流障碍，其机制为：①心肌内去甲肾上腺素合成减少及消耗增多，导致去甲肾上腺素含量下降；②过度肥大的心肌细胞上β肾上腺素能受体密度相对减少；③心肌细胞β肾上腺素能受体对去甲肾上腺素的敏感性降低，这些机制都使β肾上腺素能受体兴奋引起的L型钙通道磷酸化降低，细胞膜L型钙通道开放减少，导致Ca^2＋内流受阻；④细胞外液的K＋与Ca^2＋在心肌细胞膜上有竞争作用，因此，在高钾血症时K＋可阻止Ca^2＋的内流，导致胞内Ca^2＋浓度降低。

（3）肌钙蛋白与Ca^2＋结合障碍。心肌兴奋－收缩耦联的关键点是Ca^2＋与肌钙蛋白结合。它不但要求胞浆的Ca^2＋浓度迅速上升到足以启动收缩的阈值（10－5 mol／L），同时还要求肌钙蛋白活性正常，能迅速与Ca^2＋结合，否则可导致兴奋－收缩耦联中断。引起肌钙蛋白与Ca^2＋结合障碍的主要原因是心肌细胞酸中毒，其机制是：①由于H＋与肌钙蛋白的亲和力比Ca^2＋大，H＋占据了肌钙蛋白上的Ca^2＋结合位点，此时即使胞浆Ca^2＋浓度已上升到“收缩阈值”也无法与肌钙蛋白结合，导致心肌兴奋－收缩耦联障碍；②酸中毒还可使肌浆网中钙结合蛋白与Ca^2＋的亲和力增大，使肌浆网在心肌收缩时不能释放足量的Ca^2＋；③酸中毒引起高钾血症，K＋与Ca^2＋竞争，抑制Ca^2＋内流。

（二）心肌舒张功能障碍

心脏舒张是保证心室有足够的血液充盈的基本因素，心室舒张功能障碍，心输出量随之减少。任何使心室充盈量减少、弹性回缩力降低和心室僵硬度增加的疾病都可以引起心室舒张功能降低。心肌舒张功能障碍可能由下列因素引起（见图12－2）。

图12－2　心肌舒张功能障碍的机制

1．Ca^2＋复位延缓

心肌收缩完毕后，产生正常舒张的首要因素是胞浆中Ca^2＋浓度要迅速降至“舒张阈值”，即从10^－5 mol／L降至10^－7 mol／L，这样Ca^2＋才能与肌钙蛋白解离，肌钙蛋白恢复原来的构型。Ca^2＋复位延缓常见原因是心肌缺血、缺氧，由于ATP供应不足、肌浆网Ca^2＋－ATP酶活性降低，摄取Ca^2＋减少；另一方面，细胞膜将胞浆内Ca^2＋外排也减少，因此，使心肌收缩后胞浆内Ca^2＋浓度不能迅速降低，导致Ca^2＋与肌钙蛋白解离障碍，从而影响心肌舒张。

2．肌球－肌动蛋白复合体解离障碍

正常的心肌舒张，不仅Ca^2＋从肌钙蛋白上解离，还需要肌球蛋白横桥与肌动蛋白作用点迅速解离，这是一个需要ATP的主动过程。肌球－肌动蛋白复合体解离障碍的机制为：①Ca^2＋与肌钙蛋白亲和力增加，使肌球－肌动蛋白复合体解离困难；②由于ATP缺乏，使肌球－肌动蛋白复合体解离这一耗能过程得不到充足的ATP供应，从而影响心室的舒张和充盈。

3．心室舒张势能减少

心室舒张的势能来自心室的收缩，心室收缩功能越好这种势能就越大，对于心室的舒张也就越有利。因此，凡是削弱收缩功能的因素也可通过减少舒张势能影响心室的舒张。此外，心室舒张期冠状动脉的充盈、灌流也是促进心室舒张的一个重要因素。当冠状动脉因粥样硬化发生狭窄、冠脉内血栓形成、心室壁张力过大或者心室内压过高（高血压、心肌病）时，均可造成冠脉灌流不足，影响心室舒张。

4．心室顺应性降低

心室顺应性（ventricular compliance）是指心室在单位压力变化下所引起的容积改变（dV／dP），其倒数dP／dV即为心室僵硬度（ventricular stiffness）。心肌肥大、心肌炎、心肌水肿、心肌纤维化及间质增生等引起的心室壁成分改变，均可导致心室顺应性下降。心室顺应性降低引起心力衰竭的机制为：①由于心室顺应性下降，心室的扩张充盈受到限制，导致心搏出量减少；②由于P－V曲线左移，左室舒张末期容积扩大时，左室舒张末期的压力进一步增大，肺静脉压随之上升，从而出现肺淤血、肺水肿等左心衰竭的临床表现；③冠状动脉灌流量减少，心肌缺血、缺氧进一步加重。因此，心室顺应性下降可诱发或加重心力衰竭。

此外，心肌细胞骨架的改变、室壁应力（后负荷）过大、心率过快、心室显著扩张以及心室的相互作用也会影响心室舒张功能。

（三）心脏各部分舒缩活动不协调

为保持心功能的稳定，心脏各部位，左／右心之间、房／室之间，心室本身各区域的舒缩活动处于高度协调的工作状态。也就是说，心输出量的维持除受心肌舒缩功能的影响外，还需要心房和心室、左心和右心舒缩活动的协调一致，一旦心脏舒缩活动的协调性被破坏，将会引起心脏泵血功能紊乱而导致心输出量下降。破坏心脏舒缩活动协调性最常见的原因是各种类型的心律失常。引起心力衰竭的病因，如心肌炎、心肌梗死、甲状腺功能亢进症、严重贫血、高血压性心脏病、肺心病等，特别是心肌梗死患者，心肌各部分的供血是不均一的，梗死区、边缘缺血区和非病变区的心肌在兴奋性、自律性、传导性、收缩性方面都存在差异，因此易发生心律紊乱，使心脏各部舒缩活动的协调性遭到破坏。心肌梗死的急性期后，坏死心肌被纤维组织取代，该处心室壁变薄，收缩时可向外膨出，影响心脏泵血。有人估计，房室活动不协调时，心输出量可下降40%。两侧心室不同步舒缩时，心输出量也有明显下降。

心功能不全的发病机制总结如图（见图12－3）。

图12－3　心力衰竭的发生机制