肺的胚胎发育及相关疾病

第一章　肺的胚胎发育及相关疾病

呼吸系统是体内的一个重要系统，了解其各器官的胚胎发育，对认识呼吸系统的功能、某些先天性疾病、呼吸功能的变化与某些疾病间的关系是极其重要的。呼吸系统的发生、成长是一个连续过程。胎儿支气管、肺的发育可分为5期：①胚胎期（embryonic period）（26～52天）：气管从原肠分出并伸长进入间质，分出左右主支气管。②假腺泡期（pseudoglandular period）（52天～16周）：此期气管支气管继续伸长，间质分化出软骨、平滑肌、结缔组织绕以上皮细胞之管腔，至胚胎16周支气管及其各分支包括终末支气管均已形成，16周后气道的发育主要是体积的增加和结构的完善。③小管期（canalicular period）（16～28周）：主要是呼吸细支气管的发育，每一呼吸细支气管之末端有2～3个薄壁的囊状原始肺泡，真正的肺泡出现始于28周。④囊泡期（saccular period）（28～36周）：肺泡进一步发育，肺毛细血管伴随迅速发育，肺泡壁与毛细血管壁紧密相接而保证气体交换。⑤肺泡期（alveolar period）（36周至出生）：肺泡数量和体积迅速增加，生后3～4岁内肺发育最快。

一、肺脏的胚胎发育

（一）呼吸道

下呼吸道包括喉、气管、支气管，直至肺泡的上皮，均来源于原始咽底壁的内胚层。下呼吸道的平滑肌、软骨、结缔组织、血管和淋巴管等源于脏壁中胚层。

1.下呼吸道原基的发生 喉、气管和肺的原基发生于原始消化管前肠的头端（原始咽）。约在胚胎第4周时，前肠原始咽腹侧的正中部位出现一条纵行浅沟，称喉气管沟（laryngotrachcal groove），此沟在咽的腹面形成相应的嵴。喉气管沟逐渐变深，往外嵴伸展，从外表面看，如从原始咽分出一腹侧芽，称喉气管憩室（laryngotracheal diverticulum）或呼吸憩室（respiratory diverticulum），它是形成喉、气管、支气管和肺的原基。随着憩室尾端的生长膨大，在憩室与前肠之间的间充质增生，形成气管食管隔（tracheoesophageal septum），将腹侧的喉气管与背侧的咽及食管完全分隔开，并分成左右两个肺芽（lung bud），此时的呼吸原基通过喉口与咽相通。

2.喉的发生　喉气管憩室上端开口于咽的部分发育为喉，主要是由喉气管头端的内胚层和周围第4及第6对鳃弓的间充质发育而成。喉气管沟的头端及两侧的间充质迅速增生，形成一个会厌隆起和一对杓状隆起，使喉口从纵行裂隙变成“T”形开口。隆起处将形成喉的软骨和肌肉，最先出现的是甲状软骨和环状软骨，随之杓状软骨和角状软骨形成，而会厌软骨更晚。直至胎儿7个月时，楔状软骨才形成。胚胎7周时，由于杓状隆起之间的上皮细胞极度增生，致使喉腔上部一度融合闭塞。至胎儿10周时，因喉壁生长加快，管腔重建，喉口变成椭圆形，喉腔的两侧壁向外伸展形成喉室。胎儿12周时，喉室口的黏膜皱襞就形成假声带和真声带。此时喉黏膜上皮为2～3层矮柱状细胞，无纤毛。13～17周喉黏膜上皮有多种类型，有单层扁平、复层扁平、复层立方、复层纤毛柱状和假复层纤毛柱状上皮。会厌的舌面为复层立方上皮，喉面多为复层纤毛柱状上皮，夹有少量立方上皮区。假声带和喉室上皮细胞有纤毛，真声带上皮无纤毛，为单层扁平、复层扁平和复层立方上皮，上皮深面无腺体。除真声带外，其余喉黏膜皆有腺体。22～23周，会厌喉面为复层立方及复层纤毛柱状上皮，上皮深面有管泡状腺，黏液性腺泡多于浆液性腺泡。

3.气管和支气管

（1）气管和支气管的发生。喉气管憩室的中下段发育形成气管，气管的末端逐渐膨大，并分成左右两个肺芽，是支气管和肺的原基。人胚24天时，从内胚层起源的消化管腹侧发生肺芽，肺芽近端连于喉的管道即为气管。气管与食管之间有气管食管隔。气管远侧端分为左、右肺囊，产生左、右主支气管，分叉处在发育早期位于颈部，以后下降，出生时位于第4～5胸椎水平。左支气管短，水平分出，右支气管粗而直，且分出角度较大，这种差异一直保留到出生后，故异物容易落入右侧支气管。左、右主支气管再分叉形成叶支气管，第5周已开始产生段支气管，第10周已可分至4～8级支气管，12周时肺叶已明显形成，16周时肺内支气管已达15～25级，以后又分出细支气管及呼吸性细支气管，这些分支的生长可延续到肺泡期。在肺芽扩展并分支时，包绕肺芽的间质伸入分支间并包绕各级分支，分化成为呼吸道的平滑肌、软骨、血管、淋巴管以及结缔组织、脏层胸膜等。胚胎5～6周时，气管上皮的外周已拥有独立的间充质外层，此间充质内的细胞和胶原纤维形成鞘状，促使气管增长而阻挡它分支；而支气管外周的间充质则排列疏松，促使其分支。

气管与支气管的软骨是由近端向远端发展的，在第4周时，软骨首先在气管壁内出现，第10周时在主支气管内出现，第12周时见于段支气管，开始时软骨环数较少，16周时可增至6～12环，软骨的总面积不断增加，出生后也随着肺的增大而增加。

（2）气管的组织发生。呼吸道上皮主要起源于内胚层，也有来自外胚层和中胚层者，有8种上皮细胞和两种游走细胞。胚胎6周时，气管上皮已从单层柱状转变为复层柱状，外周有厚层间充质。7～8周时，上皮仍为复层柱状，上皮内含有丰富的糖原，背侧黏膜开始形成纵行皱襞，外周间充质出现软骨原基。12周时，黏膜上皮除复层柱状类型外，假复层柱状纤毛上皮出现，背侧的纵行皱襞处纤毛细胞略多。上皮细胞起始是统一的未分化型，以后逐渐分化成7种细胞。纤毛细胞出现较早，在第10周时已可在气管上皮内见到，在第13周时，可见于所有支气管树的各级支气管，后来也出现于细支气管，可达到呼吸性细支气管。13～14周时，气管壁开始分层，黏膜下层可见腺泡及腺导管，外膜出现透明软骨及其软骨膜，以及软骨缺口处的平滑肌。15～16周时，气管上皮以假复层柱状上皮为主，出现少量杯状细胞，固有膜内可见腺导管，黏膜下层有黏液性腺泡。20周后杯状细胞增多，黏膜下层出现浆液性腺泡。Clara细胞是细支气管上皮的主要细胞，无纤毛，有丰富的分泌颗粒，一般认为其分泌物是提供纤毛以液体环境。刷状细胞类似小肠上皮细胞，游离缘有微绒毛，在人胚呼吸道上皮中无此种细胞，可能存在于成人，尚待证实。中间细胞起源于原始内胚层细胞，为纤毛细胞和腺细胞的前驱细胞。基底细胞在人胚10周时，上皮分化成假复层时即已形成，位于柱状细胞的深面。起源于外胚层，神经嵴的Kulhitsky细胞为一种神经内分泌细胞，在人胚16周时已发现，胎儿较成人为多。

早在人胚8～10周时黏膜下腺体即开始形成，上皮细胞簇向外突出穿过上皮基膜形成黏液腺，逐步分化成腺管和腺泡。腺体最先出现于气管膜部，而后到软骨部。由近侧向远侧发展，第10周到达气管隆凸。支气管内的腺体生长于12～14周达顶峰。第16周时各级支气管中均已有黏液腺，腺体越向远侧越少。约在第25周时黏液腺已达到成人的数量。第26周后浆液腺开始形成。

（二）肺

1.肺的发生　肺的支气管树及其腺体源于内胚层，而软骨、肌肉、结缔组织、血管、淋巴管和胸膜源于间充质。支气管树上皮的发育依赖于间充质的出现。间充质能刺激上皮细胞高速度地分裂繁殖。人胚24天时，从内胚层消化管的腹侧发出肺芽，肺芽与食管分开，分出左、右肺囊。胚胎第5周，左、右肺囊的主干形成左、右支气管外，并向尾端和外侧方向生长，伸入心包腹膜腔管（pericardioperitoneal canal），即原始胸膜腔的内侧壁内，右支气管分出3支二级支气管芽；左支气管仅分出2支二级支气管芽，因此成体右肺分3叶，左肺只有两叶。7周时，二级支气管发生3级分支，右肺10支，左肺8支或9支，其外周的间充质也随之分开，形成肺段。到胎儿24周时，共计17级分支，且出现终末细支气管、呼吸性细支气管和原始肺泡。出生后，肺还继续发出7级分支，并形成肺泡管、肺泡囊和肺泡。

2.肺的组织发生 肺的组织主要发生经过了3期：①假腺期。指胎儿16周前的肺组织，肺内支气管分支数代，末端膨大，称终蕾。间充质的增殖比支气管树快，因而把发育中的支气管树分隔成许多小叶，小叶内间充质除含有血管外，以终蕾结构为主。终蕾由未分化的高柱状上皮围成，中心有小腔，很像腺泡结构。在此期间肺的发生有些像腺体的发生，肺芽的上皮为立方上皮，结构类似腺细胞含有糖原，故称之为假腺期。②小管期。此后进入小管期，糖原开始消失。上皮细胞中含有少许与合成肺泡表面活性物质有关的嗜高渗包涵体，形成肺泡Ⅰ型和Ⅱ型细胞的前驱，后来呼吸性细支气管末端可开始发生薄壁的终末囊泡。此时泡壁较成熟肺泡的壁厚，囊泡周围间质内毛细血管网迅速增生，为胎儿提供了充分的气体交换面。17～24周时胎儿肺组织的支气管树进一步发育完善，上皮为假复层纤毛柱状上皮，夹有杯状细胞。细支气管上皮常有皱襞，外围有平滑肌。19周时胎儿细支气管上皮含有4种细胞：纤毛柱状细胞、分化中的柱状细胞、Clara细胞和神经内分泌细胞。终末细支气管为单层纤毛柱状上皮，纤毛细胞最多，可见Clara细胞和神经内分泌细胞。肺的呼吸部也快速发育，而结缔组织的增长减慢，肺组织的分叶形态渐渐消失，小叶内终蕾减少。呼吸细支气管及原始肺泡出现，毛细血管网形成。③原始肺泡期。此期指25周胎儿至新生儿阶段，毛细血管快速增殖，同时原始肺泡分化。呼吸细支气管和原始肺泡衬有未分化的立方上皮，细胞器少，含有糖原颗粒终末囊泡内表面的上皮变为极薄，形成肺泡Ⅰ型细胞，成熟肺泡主要为这种单层扁平上皮构成，以致上皮下的毛细血管可凸入泡腔，使肺泡与毛细血管形成的呼吸膜薄到足以进行气体交换。原始肺泡尚有分化中的Ⅱ型细胞，胞质嗜碱性。电镜下，表面显现明显的微绒毛，此立方细胞的内质网扩张成大小不等的泡状结构。终末囊泡发生分支，使其周缘呈锯齿状。后来有些锯齿缘加深和延长，使原来的终末囊泡形成肺泡管。肺泡管继续增长，且再生出许多肺泡囊，因此肺不断增长，一般认为新生儿的肺泡数仅有成人肺泡的1/8左右。在胚胎期的最后2个月以及出生后的几年内，原始肺泡数量逐渐增多，胚胎在出生前已具有呼吸运动，呼吸时常将羊水吸入肺内，故肺泡内充满液体。胚胎的呼吸运动对肺的发育以及呼吸肌的调节具有重要作用。出生时肺正式开始呼吸，近肺门处的未成熟肺泡先行充气，逐渐深入到肺的中央。在进行呼吸数小时后空气才深入到远端肺泡。肺内大多液体被毛细血管和毛细淋巴管迅速吸收，少量液体在胎儿娩出时通过支气管和气管排出。肺泡内的液体被吸收后，留下的表面活性物质形成磷脂薄层，覆盖在肺泡上皮的表面。出生后肺继续发育，主要是呼吸细支气管和肺泡数量增多，而肺泡直径的增大则相对有限。

3.肺的神经内分泌细胞（pulmonary neuroendocrine cells，PN ECs） 用电镜及组织化学方法，发现PNECs具有APUD（amine precursor uptake and decarboxylation）细胞的多种特征，常常单个细胞分散存在于支气管黏膜，也有3个以上的PNECs成群存在于支气管上皮内，形成卵圆形小体，称神经上皮小体（neuroepithelial body，NEB）。单个PNEC和NEB见于人类胚胎期、新生儿期和成人期。

（1）单个PNEC。分散存在于肺的导气部，也见于肺外支气管和气管黏膜。肺内神经内分泌（NE）细胞约占支气管上皮的1%～2%，形态多样，有开放型和闭合型。闭合型为卵圆形细胞，开放型为瓶状或锥形，有的细胞很像神经元，具有多个突起。在人类和一些啮齿动物中，首先分化的上皮细胞为PNECs，以免疫组织化学和原位杂交技术发现，8～9周胎肺内含有PNECs。用镀银法染色法，12周时胎肺即可见银染的NE细胞，多出现于支气管分叉处，20周时，数量最多，20周后有减少趋势。电镜观察，8周时胚胎肺内即见NE细胞的前身，Cutz称此前身细胞为P₀细胞，细胞器发达，但缺少糖原，胞质含稀少的神经分泌颗粒，或称致密核心小泡（dense core vesicles，DCV）。假腺期末，约16周的胎儿肺，NE细胞出现顶突或侧突，此时因所含DCV的形态和大小不同，出现3种不同发育阶段的NE细胞，Hage将其定名为P₁，P₂和P₃细胞。P₁和P₂细胞分布于支气管树的各段，P₀细胞多位于肺内支气管的近端。17～20周人出现3～5个P₁细胞聚集一起的，形似NEB，这是仅人类胎肺具有的结构，成人肺或动物肺均未发现。18～25周时胎儿NE细胞具有长的突起，分布于终末细支气管和原始肺泡，其突起常与基膜下毛细血管或平滑肌紧密接触。胎儿晚期和新生儿期NE细胞在电镜下难以区分以上3种不同的类型，所以成人只有一种NE细胞。

（2）神经上皮小体。神经上皮小体由多个N E细胞聚集而成，出现于肺的导气部，16～24周时胎肺内易观察到。小体表面如新生小鼠有一层立方形细胞覆盖。用免疫组织化学技术发现，小体内为5－羟色胺阳性细胞组成，并发现原始肺泡壁上也有。动物实验研究发现，神经上皮小体为对肺内缺氧时较敏感的化学感受器。

二、肺发育的调节及其影响因素

（一）正常肺发育的调节

尽管对正常肺发育的关注日益增多，但我们对其机制的了解却很有限。间质与上皮间通过细胞间可溶性分子的直接接触或通过细胞－细胞外基质的相互作用而发生关系。两者的相互作用决定了肺芽的进一步分化，间质的成分决定了上皮的分化类型，其诱导分化的能力有器官特异性。

1.转录因子与胎肺发育　前肠内胚层分化伴随器官和细胞选择性基因的表达，这些基因的表达决定于多种调节蛋白的相互作用，转录因子为其中的重要分子。虽然细胞与基质的相互作用或细胞与细胞间的相互作用对细胞的增殖、分化、移行、成熟起重要作用，但是内胚层和中胚层的重要变化有可能决定于少数发育基因的表达。发育基因自表达将顺次影响许多其他基因的表达。这些基因表达的最终蛋白产物决定了特异性细胞的表现型。另外还发现改变胎肺所处的环境状况可以影响相关基因的正常表达，进而影响胎肺发育。一些转录因子分布广泛，为部分基因表达所需，而另一些为组织和细胞特异性基因表达所需。

（1）hox基因。含有同源框（homeobox）序列的基因为转录因子家族的一员，是控制果蝇、爪蟾形态建成的多种调节蛋白质的基因，其3′端外显子有约180bp的同源区。homeotic基因的作用有如转移因子，并能在发育中活化多种基因。目前的研究认为，与果蝇homeotic基因等同的哺乳动物的基因在肺的发育过程中起相似的作用，较高等动物的同源基因可分为4个基因群或hox基因位点，鼠类的hox－1，hox－2，hox－3，hox－4分别定位于第6，11，15，2号染色体上。来源于4个基因群的特异性基因在胎肺的假腺体期、小管期、原始肺泡期的间充质中表达，对肺细胞系分化、成熟起重要作用。在发育的特定阶段特定的部位上hox基因表达有所不同，该家族不同成员间的组合表达对胎肺的发育有一定的影响。如在胚胎期的肺芽上hox2.7，hox2.8，hox2.5呈较高水平表达；而在假腺期的主支气管分支和胎肺远端可见hox2.7，hox2.8的表达。hoxb基因位点在发育中的前肠的折叠部分表达，hoxb－3，hoxb－4，hoxb－5主要在前肠的气管咽喉区域表达，而hoxb－1，hoxb－2表达于发育成气管和会厌的区域。在肺芽的远端间质可发现hoxb－2，hoxb－5的表达，而hoxb－3，hoxb－4表达于肺芽的近端和远端。

（2）甲状腺转移因子1（TTF－1）。为另一个转录因子，在前肠中检测不到，但在肺原基和肺芽中高度表达。随着胚胎的发育，在小鼠肺的远端区域高度表达，在TTF调节表面蛋白（SP）A、B、C和Clara细胞分泌蛋白的转录过程中，TTF－1的mRNA在鼠的原始肺中可检测到，基因分离后损害肺的形态发生，导致肺发育不良和上皮组织分化不良，气体交换面积减少。故TTF可能调节支气管上皮形态的发生和决定远端上皮细胞的表型。

（3）肝核状细胞因子3（HNF－3）。在肺形成以前，HNF－3α，HNF－3β的mRNA可表达于前肠内胚层，形成肺芽的前肠细胞可见两者的表达。HNF－3α，HNF－3β可以调节SP－B和Clara细胞分泌蛋白的分泌。HNF－3β可能为前肠的形成所需，破坏HNF－3β基因则破坏了前肠内胚层乃至肺的形成和分化。在人类新生儿肺，它存在于Ⅱ型肺泡细胞和有纤毛或无纤毛的上皮细胞。HNF－3β也影响其他核因子的表达，包括甲状腺转移因子1（TTF－1）。

（4）其他。最近发现bHLH－PAS蛋白中的一员——trachealess gene（trh基因）控制着气管细胞的命运和小管的产生。在胚胎和幼虫的发育中，trh表达于气管细胞，缺乏trh活性则气管系统停止发育。低氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor，HIF－1α）可能在低氧时通过诱导血管内皮生长因子的产生而影响血管生长；在胚胎中，HIF－1α相关因子（HRF）或相似因子（HLF）在毛细血管内皮细胞和支气管上皮细胞中高度表达。说明此转录因子家族可能参与小管的生成。

另外其他一些基因在胎肺的发育中亦有重要作用：①myc基因家族包括3个密切相关的基因，即C－myc（cell－myc），N－myc（human neuroblastomas），L－myc（small cell lung carcinomas），都编码一种与细胞周期的调控有关的具有DN A结合特性的核蛋白。它们对细胞的生长、增殖、分化、凋亡和细胞周期的进程产生影响，同时对其自身基因的表达和其他细胞内基因表达也有重要的调节作用。细胞癌基因myc家族的所有成员在胚胎中都有高水平的表达。但只有L－myc和N－myc具有时间和空间分布的特异性。研究发现N－myc在胎肺中的表达与细胞分化的相关性较高，而与调控有丝分裂的相关性较低。②C－Wnt基因家族至少编码11种蛋白质，它们大多被认为是脊椎动物发育过程中细胞间的信号分子，与细胞间相互通讯有关。有人认为在胎肺的发育过程中，间充质和呼吸上皮间的相互作用以Wnt－2蛋白为介质。许多Wnt基因产物在肺中表达，并对其分化产生影响，如Wnt－11，Wnt－7，Wnt－2，Wnt－4。

2.生长因子与胎肺发育　生长因子在胚胎发育中发挥重要作用。在胚胎发育过程中，生长因子不仅能控制发育肺的有丝分裂，而且有些还能介导它的分化。生长因子在某种组织的局部产生，既可作用于其自身的分泌细胞（自分泌），也可作用于其邻近细胞（旁分泌）。有的生长因子的合成受其他生长因子或激素所调控。有的生长因子依赖于其他生长因子或激素的影响而发挥作用。

（1）前列腺素（PG）。前列腺素是一类含20个碳原子的不饱和脂肪酸。PGE2能通过加强表面活性蛋白质A，B的表达，加速终末细支气管上皮膨胀成为Ⅰ型及Ⅱ型呼吸细胞。1－对氢苯甲酰－5－甲氧－2－甲基吲哚醋酸对内源性前列腺素产物的产生及SP－A基因表达的自发诱导都有抑制作用，加入外源性PGE2能反转它对形态发生和SP－A表达的抑制作用。同时还发现PG有可能在出生后肺泡的形成过程中起重要作用。活性PG的分解代谢可以降低PGE2的效能而延缓体内肺的成熟。

（2）表皮生长因子及其受体。人类表皮生长因子（EGF）含有53个氨基酸，主要由颌下腺、肾脏、胰脏及十二指肠分泌。其受体相对分子质量为170×10³，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，分布在许多组织和细胞上。从胚胎到成年，肺泡Ⅱ型细胞都有EGF受体分布。培养中的肺泡Ⅱ型细胞能表达EGF前体、EGF及EGF受体的m RN A。胎肺细胞通过自分泌和旁分泌EGF的方式来调节上皮细胞的分化及成熟，因此在胎肺发育过程中EGF起着非常重要的作用。EGF的主要作用是促进多种上皮及间质细胞增生和分化，促进器官成熟。在胎儿肺上皮的成熟过程中，EGF可刺激胚胎前肠形成支气管芽，促进支气管形成和分支，即EGF能加速胎肺的出芽和生长，而EGF拮抗剂可抑制此作用。EGF还能加速Ⅱ型肺泡细胞的成熟、SP－A m RN A和蛋白的增加。随着肺的进一步成熟，EGF还能延迟抗EGF抗体的出现。EGF需与特异性表皮生长因子受体（EGFR）结合才能刺激受体的自身磷酸化及细胞内其他蛋白质的酪氨酸磷酸化，进而发挥其生理作用。雄性激素在体内和体外都抑制肺成熟，其作用机制可能与延迟胎肺中EGF受体的出现有关。小鼠如缺乏EGF受体将导致肺发育不全，并能引起严重的呼吸窘迫综合征。即使仅仅是EGF活性下降，也将严重影响其Ⅱ型肺泡细胞的成熟。Strandjord等报道，EGF可刺激胚胎前肠形成较多的支气管芽及促进支气管形成和分支。另有研究证实，EGF可促使细支气管变形进而凸向周围组织。有人报道，用EGF作用于正常肺组织，会使得肺泡上皮的表面某些相关活性蛋白（SP－C和T TF－1）表达增加。在妊娠的最后3个月内，外源性的EGF可加快肺泡Ⅱ型细胞结构功能的分化和成熟；表现在肺泡的表面相关活性蛋白A（SP－A）明显增加及Ⅱ型肺泡上皮细胞内嗜性板层小体增加，表明EGFR在肺泡发育中对肺呼吸功能建立有重要调节作用。新生儿肺开始呼吸，肺泡处于相对高氧状态，EGF可促进表面活性剂的合成，以保护胎肺使之不受高氧的影响。

表皮生长因子受体（EGFR）是EGF和TGFα的共同受体，EGF和TGFα通过与EGFR结合可促进细胞增殖分化，对胎肺生长发育及功能成熟起重要作用。EGFR是能与EGF和TGFα特异结合的细胞表面蛋白，是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。当EGF或TGFα作用于EGFR，能促进EGFR自身磷酸化及细胞内其他蛋白质的酪氨酸磷酸化，从而产生相应的生物学效应，促使细胞由静止期进入增殖期，并加速DNA的复制，推动细胞周期进程，因而使分裂加快，周期缩短。在胎肺发育的假腺期，EGFR主要存在于导气部的上皮细胞，较集中于支气管分叉处正在形成新管腔的成群上皮细胞中，EGFR阳性反应在血管和呼吸道周围间质内呈区域性。推测胎肺发育此阶段EGFR的作用主要与支气管树分支方向有关，促进支气管发出分支，而周围呈区域性阳性表达的间质细胞的作用是为分支扩展提供方向性。在实验胚胎学研究中观察到，将无活性的EGFR导入后，鼠胚胎发育到第12天，支气管的缺陷明显，将12天的胎肺移出体外继续培养，结果肺组织内支气管芽仅为正常者的一半，肺泡Ⅱ型细胞也发育不成熟。EGFR缺乏的转基因新生小鼠经常出现肺不成熟的表现，肺组织内缺乏支气管，肺容积减少约一半，因气体交换面积明显减少导致呼吸困难。在小管期，EGFR在气管和大支气管上皮细胞表达明显，主要分布在上皮细胞的顶端，在第18天时达到高峰，因此认为，近端支气管上皮EGFR的表达，其作用已不在于形成更多的分支，而是刺激上皮细胞进一步成熟分化。进入原始肺泡期后，在支气管上皮细胞EGFR染色渐淡逐趋向阴性反应，阳性反应定位于大量的终末囊泡（即原始肺泡）。此时原始肺泡已经开始分化形成Ⅰ型肺泡上皮和Ⅱ型肺泡上皮细胞，进入微细结构的精细调整阶段，EGFR在肺泡上皮细胞的表达定位，表明参与Ⅰ型和Ⅱ型肺泡细胞的分化调节。

（3）铃蟾肽。胚胎呼吸神经内分泌细胞中含有大量的铃蟾肽（bombesin）。它在体外和体内都能促进肺的发育和成熟，并同时增加SP－A蛋白和表面活性物质的合成。在细支气管上皮上表达的中性肽链内切酶能水解铃蟾肽，表明这种蛋白酶的表达反过来可以控制其生物学活性。有的研究采用抗铃蟾肽单克隆抗体抑制其作用，发现肺中EGF受体的量有所增加，提示在肺发育过程中生长因子之间可能存在相互作用。

（4）转化生长因子α（TGFα）。TGF因为能诱导正常细胞表型发生转化而得名，它是一种可刺激或抑制细胞增殖的多肽活性物质，具有多功能调节作用。TGFα是一单链多肽，与EGF有40%同源性，是EGF家族中的一员，故生物学特性非常相似；至今未发现TGFα的独立受体，其生物反应也是通过与EGFR结合而促进多种细胞增殖。因此，在胎肺发育中TGFα对上皮细胞的分化有直接的调节作用。TGFα在胎盘及胚胎组织中颇为丰富，分布于正常胎肺的上皮细胞中，可促进肺上皮细胞的增殖，可参与远侧呼吸道的形成。在妊娠中期人胎肺发育过程中，TGFα出现在所有的上皮细胞内，尤多见于细支气管的细胞，从而提示它在远端气道的形成中起作用。研究还发现在鼠胎肺发育过程中TGFα蛋白有高水平的表达。

（5）转化生长因子β（TGFβ）。TGFβ基因在人类位于19号染色体长臂上，以390个氨基酸组成的无活性前体形式分泌，在蛋白酶的作用下激活。通过自分泌、旁分泌等不同方式调节细胞的增殖、分化与移行，调节细胞外基质代谢，参与胎肺发育、组织损伤与修复。其生物活性因作用的靶细胞的不同而不同，如TGFβ促进肺间质细胞增殖，但抑制气管的形态形成、上皮细胞的生长和移植胎儿肺的分化。随着孕周增加，TGFβ数量减少，作用减弱，气管发育形成。TGFβ有几种不同的蛋白形式：TGFβ1，TGFβ2，TGFβ3。用原位杂交技术在小鼠胎肺组织中发现TGFβm RN A主要在肺间质细胞中表达，在气道和血管中未见表达。TGFβ2 m RN A在气道和肺血管中表达丰富，在肺间质中则很少表达。TGFβ3 m RN A只在胎肺成纤维细胞中表达，而在上皮细胞中不表达。TGFβ3 m RN A水平在胎肺发育的假腺体期最低，但在小管期达到最高。T GFβ1通过提高可溶性弹性硬蛋白m RN A的水平来调控肺中弹性蛋白的量，从而提高肺对TGFβ1的应答性。在胎肺培养时还发现TGFβ1可以抑制分支的形态发生。近期研究发现，T GFβ3对发育期肺表面活性物质蛋白质基因表达有抑制作用，而地塞米松可明显增加未成熟肺TGFβ3的表达。外源性TGFβ1，TGFβ2可以抑制小鼠肺的发育，而剔除其受体可以刺激鼠胚胎肺发育。在转基因小鼠中，TGFβ1基因高表达可使肺发育停止于假腺期。

（6）胰岛素样生长因子（IGF）。IGF包括IGFⅠ及IGFⅡ，两者分别由70个和67个氨基酸组成，体内各种组织均可合成。胎肺组织中也有IGF表达，已发现肺成纤维细胞能合成IGF，它以自分泌方式刺激肺成纤维细胞增殖，可促进肺及气道上皮细胞的增殖，对肺器官的代偿性增生以及损伤后修复具有一定作用。IGF的主要作用是通过与特异性IGFⅠ，IGFⅡ受体结合致有丝分裂及合成代谢肽。其活性受高亲和力特异性结合蛋白（IGFBP）的调节。IGFⅡ在胚胎早期表达而IGFⅠ在新生儿期才开始表达，表明IGF表达受其他因素影响。IGFBP2表达在胚胎发育中占优势，而且IGFⅡ蛋白与IGFBP2m RN A共位，表明IGFⅡ由间质合成，但是在肺发育过程中作用于上皮细胞。

（7）成纤维细胞生长因子（FGF）。根据等电点和酸碱性的不同分为酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）和碱性成纤维细胞生长因子（b FGF）。b FGF生物学活性比aFGF大100倍。研究表明，在整个发育期肺基膜上都存在FGF结合位点，肺内巨噬细胞及成纤维细胞都能表达FGFm RN A。FGF的作用主要是刺激间质细胞增殖，促进胶原合成，或在复杂的增殖和分化过程中起潜在的多重影响作用。细胞对FGF的反应由特异性酪氨酸激酶介导，两类FGF受体在发育时限和空间分布上是不同的。近来研究发现一种新的FGF特异性结合蛋白（FGFBP），它能介导FGF从细胞外基质中释放。鼠类FGF－BP mRN A含两个外显子，长1.2 kb，与人类有63%的同源性，在鼠类的胎肺发育和肿瘤发生中起重要作用。FGF系统在果蝇的气管分化中发挥重要作用。编码FGFR的同原基因breathless（btl）在气管原始细胞中高表达，而btl功能缺失时气管分叉不能发育。最近发现一控制气管分叉的果蝇基因branchless（bnl），此基因在气管分叉部位表达，其功能丧失后气管发育难以分叉，类似于btl。FGF家族成员多数表现与肺发育有关。FGF－2在鼠和人类的胚胎中表达于上皮细胞和间质中，而FGFR－1，FGFR－2仅表现于上皮细胞。角质细胞生长因子（keratinocyte growth factor，KGF）——FGF－7的转录子在胎肺发育的气管分叉点可以检测到，KGFR表达于气道上皮，KGF可以刺激自鼠胎肺分离的上皮细胞的分化。以反义低聚核苷酸阻断KGF可以影响胎肺的发育。它可促进上皮细胞增殖和气道的分支，破坏气道上皮细胞中其受体KGF－R2，结果阻碍了气道的两分叉形成。

影响胎肺生长发育的生长因子还有很多，如成纤维呼吸细胞因子（FPF），它能刺激Ⅱ型呼吸细胞表面活性物质产生及SP－A表达。各种生长因子之间既有协同作用又有拮抗作用。

（二）影响肺发育的因素

1.机械性作用力　肺在呼吸过程中受到许多力的作用，包括呼吸时的牵张力、肺血流的作用力及胸膜间的切应力等，这些机械性作用力在调节肺的发育、结构、功能和代谢方面起着重要作用，即对肺细胞的增殖、分化、凋亡、表面活性物质的代谢、基质合成、炎症介质生成及细胞通透性都有影响。引起这些不同生物学效应的决定因素是牵张的程度。牵张时，细胞外基质通过细胞膜上的整联蛋白及胞内黏着斑直接影响到细胞骨架结构，从而影响细胞内信号转导。用间歇性的牵张力作用于体外培养的胎鼠肺细胞，可促进成纤维细胞和上皮细胞DNA合成及细胞分裂。有人以上述牵张力作用于胎鼠肺细胞，发现5min后肺细胞内血小板源性生长因子（PDGF）－BB和PDGF受体mRNA表达均增高，用PDGF－BB mRNA的反义寡核苷酸或PDGF－BB的中和性抗体作用于细胞，发现DNA合成明显减少。有人通过周期性牵张力作用体外培养的兔肺泡上皮细胞，发现其表面活性物质相关磷脂合成、分泌均增多；间歇性牵张使鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞选择性表达表面活性物质相关蛋白C mRNA，使胎鼠肺细胞葡聚糖及糖蛋白合成增加；不恰当的机械通气能够使肺部释放炎症介质入血，从而引起肺损伤或使已有的损伤加重，甚至导致全身炎症反应综合征及多器官功能不全综合征；曾有人用较强的周期性牵刺激作用于体外培养的人气道上皮细胞，发现能抑制上皮细胞的增生及铺展，从而不利于气道损伤的修复；肺血管内皮细胞通透性是受到精密调节的，其通透性增强是许多肺部疾病的重要病理表现之一，切应力（液流）作用于牛动脉内皮细胞，发现随着切应力（流速）的增大，内皮细胞通透性几分钟即可增高；切应力（流速）减小后，内皮细胞通透性随之下降；Ridge等发现，较强的周期性机械牵张作用30～60min后，肺上皮细胞基膜侧钠泵（Na^＋－K^＋－ATPase）的量及活性均增加，从而促进肺泡内液体的转运及清除。

2.胎儿呼吸和肺液　胎儿呼吸和羊水的体积对肺的生长发育都是很重要的，两者之间有一受到抑制会导致肺发育不全，肺液引起的肺过度扩张能促进肺生长。限制正常胎儿呼吸的因素包括胸壁的异常、胸廓内占位性病变，如先天性膈疝和羊水减少导致的肺发育不全。研究发现，切除膈神经会降低肺发育，说明胎儿的呼吸对正常肺发育是重要的。同样，肾发育不良时羊水生成减少或胎膜早破渗漏过多将降低肺的生长。相反，羊水增加会促进或加速肺生长，在喉闭锁时肺体积增大，表面积和肺泡数增多。

3.皮质醇激素　产前使用皮质醇激素加速肺生长的机制包括肺泡细胞的成熟、球囊期双层毛细血管环的变薄、肺泡期肺的发育、部分抑制第二膈膜的形成等。因为加速了肺泡分化，最终肺泡数减少。产前使用皮质醇激素也增加体壁的生长，因此影响了肺生长。产后使用皮质激素对新生动物和人类一样，似乎加速了肺泡分化，但肺泡数减少。

4.营养　提高营养能增加肺表面积，但中膈并不增加。降低营养在胎儿期似乎损害分膈和表面积，但最终的肺泡数不受影响。但持续剥夺营养可增加表面积和肺泡数。胎儿发育时限制蛋白摄入因限制体壁的生长同时减少肺体积，但千克体重的体积反而增加，这暗示肺受营养不良的影响较小，或者是由于缺乏弹性导致了肺过度扩张。母体的营养状况对肺的发育及功能形成亦相当重要。在羊妊娠的中后期10～20天的营养不良可严重影响肺的生长；妊娠中持续6个星期以上的慢性营养不良可使肺生长减慢。在胚胎营养不良的动物模型中，肺的生长受到严重影响，在子宫内生长延缓的胎儿，每个细支气管的终末导管数量也都有所减少。

5.氧毒性　缺氧和高氧都破坏肺泡分隔和最大气体交换表面积。过多的氧通过形成活性氧元素，包括超氧阴离子和氢氧离子，严重破坏动物模型的肺泡分化。即使从高氧暴露恢复以后，肺的形态学仍持续有异常。Warner等报道小鼠暴露于85%的氧28天肺中膈减少，最终的空间直径增加，表面积下降，这些影响通过增加肺炎症以释放大量前炎性细胞因子所介导。在狒狒的早产模型观察到，氧毒性同样限制肺泡分化，减少表面积，增加肺泡数，增加肺炎性。

6.其他　其他许多因素可以影响肺的生长。在胎肺发育各个阶段，可以出现各种畸形。同时肺发育也会受其他器官发育异常的影响，无脑畸形和肾发育不良都会引起肺发育不良。遗传基因异常也会影响正常肺发育，据研究表面蛋白B（SPB）缺乏的儿童数目日益增多，先天性肺泡蛋白沉积症也许有代谢和表面活性剂的再循环异常，至少一些患有肺泡蛋白沉积症的小儿有遗传因素方面的异常。在人类研究很少的产前和产后因素，对早产婴儿肺生长受损也可能是同等重要的。子宫环境，特别是由绒毛膜羊膜炎引起的感染和慢性肺疾病（CLD）的形成有关，但其他因素如胎儿本身肺生长损害也有利于CLD的形成。其他形成CLD的危险因素如感染、胃－食管反流或液体过多可加重异常早产胎儿的肺发育。影响肺生长的普遍途径可能是通过肺炎介导的。

三、呼吸系统的先天畸形

（一）先天性喉闭锁

先天性喉闭锁（congenital laryngeal atresia）是指胚期喉口上皮增生，使喉腔上部一度封闭。在胎儿早期喉腔重建，若重建受阻，将使声门上或声门下的喉闭锁产生，造成呼吸困难。

（二）先天性喉蹼

当喉腔重建时，形成一膜性蹼，即先天性喉蹼（congenital laryngeal web），位于声带水平面，使通气部分受阻，此畸形较少见。

（三）先天性喉囊肿

喉室形成后，黏膜可再向外形成囊肿，即先天性喉囊肿（congenital laryngeal cyst）。囊肿数一个或多个，有时囊肿比喉腔大，致使颈部隆起。

（四）软喉与变形会厌

由于喉软骨与相应肌肉发育缺损而造成，会厌呈现卷曲状或筒状，即软喉或变形会厌（flaccidity of larynx and deformation of epiglottis）。

（五）先天性气管及支气管畸形

先天性气管及支气管畸形是一组气管和支气管先天发育不良所致的疾病。重症的畸形可严重影响患儿的生长发育，造成终身残疾，甚至危及生命。气管支气管畸形多以畸形的大体解剖位置分类，涉及范围广泛，很多畸形常常是复合的、多发的。目前对先天性气管支气管畸形发生的原因尚不完全清楚，一般认为能引起组织和器官分化异常的因素都可促使气管支气管发育障碍，发生在胚胎发育的第4～8周。气管和支气管的先天性畸形有多种，包括先天性气管狭窄、气管憩室、巨气管支气管症、气管支气管软化症，以及支气管的转位和变异等等。

1.先天性气管狭窄　是一种较少见的先天性畸形，其发生率约为1/4 000。可分为两类：一类主要为气管纤维性狭窄或闭锁，可有气管内隔膜（气管蹼）形成；另一类是由气管软骨环发育不全或畸形引起。此外，心脏上方的大血管畸形所形成的血管环亦可压迫气管引起气管软骨环的破坏而造成局部狭窄。狭窄段可短或较长，可直至隆突部位。气管极度狭窄甚至闭锁的患儿生后不能存活。严重狭窄的患儿可有呼吸困难、发绀。若因大血管异位、环形主动脉韧带压迫气管者可有喘鸣，食管同时受压迫者常有吞咽困难。轻度狭窄一般无需特殊治疗。重度狭窄严重影响呼吸和生长发育者可行气管扩张术或相应手术治疗。

2.先天性气管、支气管软化症　为气管软骨发育异常所致，有时软骨组织无异常，但软骨中有异常软组织，有时有软骨缺损。可能与某些遗传因素有关。支气管软化症特点为生后不久即出现喘鸣和反复咳嗽，并常因伴发感染而加重，且对β肾上腺素能受体激动剂无明显效果。体格检查多表现为中心性单侧喘鸣，喘鸣多偏于左侧。由于病变涉及支气管和较小的支气管其表现常与小气道疾患相混淆，造成误诊。多数患儿随年龄增长及气管发育完善而症状缓解。少数严重患儿必要时可放置气管内支架术。

3.气管食管瘘　此为常见的畸形，男胎多见，常与食管闭锁同时出现，其病因为，胚胎发育第5～6周时前肠中生成隔，此隔将前肠分为腹侧和背侧两部分，分别形成气管和食管。在分隔过程中，受血管功能不全、感染、遗传等影响而发生异常，即形成气管食管瘘。现亦有认为是分离后的两管间异常的上皮连续所致。常见于气管的下部和隆突部位，与食管的下半部沟通。有4种主要类型：①食管狭窄，食管与气管间形成瘘管；②食管闭锁，气管与远端食管间形成瘘管，此型最常见；③食管闭锁，气管与近端食管形成瘘管；④食管闭锁，食管近端与远端皆与气管形成瘘管。

4.气管、支气管巨大症　本症是一种少见的以气管及主支气管异常扩大，伴有慢性呼吸道感染为特征的综合征，但有时可累及支气管。病因主要是由于气管支气管的结缔组织或弹性纤维发生先天性缺陷，使肌层变薄，软骨间膜也常呈囊状扩大，致使管腔过度扩张。属常染色体遗传，常伴有胶原合成障碍引起先天性结缔组织发育不良综合征。治疗主要是对症、排痰和抗感染，预后欠佳。

5.气管憩室（tracheal diverticulum）　为比较少见的畸形，又称副支气管，为气管壁上的闭锁性、痕迹性支气管，憩室壁同气管壁的结构相同。男性较多见，可单发或多发，常见于第17～22气管软骨间，向下斜行，呈支气管样。可有反复呼吸道感染表现，须行纤支镜检查或气管造影确诊。

6.气管性支气管 除左右总支气管外，从气管上直接生成的小支气管被称为气管性支气管。通常见于气管右侧，极少见于左侧。这些异常支气管斜行向下与右上叶支气管部分沟通。气管性支气管可分为多余支气管和异位支气管两种，后者多见于右总支气管上方。

7.先天性支气管软骨缺损综合征　本征多发生于儿童，成人病例很少。主要特点是分布于主支气管、叶支气管，直到小叶支气管（相当于第7级分支前后）壁上的软骨缺损，因此吸气时扩张，呼气时萎陷，两肺广泛的囊性支气管扩张，支气管黏膜活检无明显炎症。本征在新生儿期一般没有异常发现，多于2～3岁时发病，主要症状有咳嗽、双期喘鸣音，反复呼吸道感染，随年龄增长病情加重，到8～10岁呼吸困难成为主要症状。主要为对症治疗，预后不佳。

8.支气管树转位　本症肺段及亚段支气管位置变异较多见。常见于两上叶及下叶的内侧和前侧基底段。这些支气管走行异常常引起呼吸系疾病，如局部的肺炎、肺不张、婴儿的先天性大叶性肺气肿等。

9.气管缺如（agenesis of trachea）　当气管缺如时，支气管以盲端开始于分叉处，或支气管发自食管，再分支入肺。

（六）先天性肺缺如

肺发育不全是一组少见疾病，发生率约为1/10 000。有不少因素可以影响支气管、肺的发育，如先天性膈疝时肺被压迫而发育受限，胸廓畸形、羊水过少、染色体异常、先天性心血管畸形等，其中先天性心血管畸形是最常见的合并因素。按照Boyden分型法可分为3种：①肺缺如（agenesis）。一侧或双侧肺完全缺如，既无血管也无支气管。两侧肺缺如常伴有无头畸形（acephalic）。②肺发育不全（aplasia）。支气管可见残盲端，无肺及血管发育。③肺发育不良（hypoplasia）。支气管有发育但较正常者小，肺泡发育不良致支气管之末端连接为肉质而不见肺泡。肺发育不全者易合并其他器官畸形，特别在伴有心血管、脊柱及肢体异常时，说明先天性因素与发病有关。伴有先天性心脏病者右肺缺如多见。在胎儿发育过程中机械性因素也可引起肺缺如，有人报告主动脉弓、肺动脉和动脉韧带所形成的血管压迫也影响支气管肺发育。由于支气管生长停滞，数量减少，肺泡总量减少，肺动脉分支总数量亦减少，且肺小动脉肌层增厚，阻力增加，造成新生儿肺高压。肺高压导致卵圆孔和未闭动脉导管的右向左分流，出现低氧和高碳酸血症，由此又促使肺血管痉挛，形成恶性循环，临床上称为新生儿持续肺高压（persistent pulmonary hypertension of the new－born，PPH N），本病重症者病死率高。

（七）副肺

副肺（accessory lung）为较少见的先天异常，发生于左肺基部。它不与支气管树相连，而连于食管。

（八）肺分叶异常

肺分叶异常（abnormal fissures and lobes of lung）较为多见，但无临床症状，肺叶可多可少，相应肺裂也有变化。1%的人右肺上叶底部含有奇静脉，其内侧出现奇叶，其次还有背叶、心叶等异常分叶。

（九）新生儿肺叶气肿

新生儿肺叶气肿（neonatal lobar emphysema）发生率男高于女，男女比例约为3∶1，小儿时期的肺气肿按病因可分为代偿性肺气肿和梗阻性肺气肿两类。其发病与支气管软骨先天发育障碍或缺乏，以及病变肺叶弹性纤维缺如或发育不良有极大关系。黏稠的分泌物被吸入堵塞支气管；支气管因缺乏软骨或（和）弹性纤维以致支气管内膜下垂形成活瓣；肺内异常或畸形的血管或肿物压迫支气管；病变肺叶的肺泡数量异常增多等都有一定关系，但相当一部分病例查不到明确的病因。早在20世纪60年代，Stovin就提出将病因分为三大类：①血管发育异常（如未闭动脉导管、异常的肺动脉和肺静脉等），压迫支气管致成狭窄，阻碍通气，形成单叶性肺气肿。②支气管软骨发育不全或缺如，导致气管软化，或软骨畸形合并黏膜赘生脱垂，或黏液栓形成等，引起活瓣作用。③急性支气管炎。支气管发生部分梗阻时，吸气时由于膈肌与其他辅助呼吸肌的强烈收缩，使肺内压力与外间气压的差距增大，同时，支气管因反射作用而致管腔暂时扩张，空气较易流经梗阻部位而进入肺泡。呼气时，支气管呈收缩状态，加之压缩肺部的力量不甚强烈，且较缓慢，因此，肺泡内的气体受阻而不能排出。如此交替进行，肺泡容积因积气而逐渐增加，终致肺泡壁失去弹性，严重者肺泡壁破裂而形成局限性肺气肿。

（十）先天性肺囊肿

先天性肺囊肿（congenital cyst of lung）是由于胚胎发育过程中，肺芽分支发育畸形，气管和支气管异常萌芽造成一段或多段支气管完全或不完全闭锁，远端逐渐扩张形成盲囊，囊内细胞分泌的黏液不能排出而积聚膨胀形成的。囊肿发生于支气管为支气管源性，大多位于纵隔内；发生于近肺泡的细支气管为肺泡源性，多在肺实质内。囊肿可单个亦可多个，双肺发生率相等，囊肿内含气体或液体或两者兼有之，常在婴儿期出现症状，亦可于新生儿期发病。

（十一）新生儿肺透明膜病

新生儿肺透明膜病（hyaline membrane disease）常发生于未成熟早产儿或患有糖尿病母亲的产儿。在胚胎第6个月末，Ⅱ型肺泡细胞开始生成表面活性物质。若Ⅱ型肺泡细胞发育不良，肺泡表面缺乏活性物质，则肺表面张力升高，在呼气中肺泡将发生萎缩，导致呼吸窘迫综合征。此病约占新生儿死亡率的20%。萎缩肺泡表面的液体中含有较多的蛋白质，可形成一层透明薄膜，覆盖在肺泡腔面，阻碍肺的气体交换，肺泡萎缩，导致肺不张，呼吸极度困难，可使早产儿致死。

（十二）肺隔离症

肺隔离症（sequestration of lung）是一少见的先天性肺发育异常，在先天性肺畸形中占0.2%～6.4%。其特征为发育异常的肺组织与正常支气管、肺动脉相分离，肺组织的血供来自体循环的异常分支。本病分为叶内型及叶外型，前者与正常肺组织有共同的胸膜，叶外型肺组织有独立的脏胸膜包裹为副叶或副段。本病系先天性前肠发育异常所致，各种学说说法不一，大致有血管牵拉，肺动脉供血不足，机械因素，巧合性、获得性及特发性等学说。在这些学说当中，前两种学说被广泛接受。血管牵拉学说认为在胚胎发育早期，胚肠由一个背主动脉和腹主动脉相通的血管丛供应。当胚胎发育至3～4mm时，胚肠演化为前肠和后肠，前肠产生喉气管沟并演化成为支气管和肺芽，通常背主动脉和肺内血管的交通支随胚胎发育而逐渐萎缩退化。但在某种原因作用下交通支继续存在并逐渐发育成为供应一部分肺组织的异常血管，随着胎龄增长肺组织发育增大，这种异常血管的存在对肺芽就产生一种牵拉力量，因而形成肺隔离症。肺动脉供血不足学说认为在胚胎期肺动脉发育不全，影响到远离肺门区肺组织的血液供应从而由主动脉分支代替肺动脉供应该区域的肺组织而形成肺隔离症。隔离的肺组织多数以囊肿形式存在，其原因有两种解释：①隔离肺组织远端支气管内分泌的黏膜不能排出，积聚而形成囊肿；②主动脉异常血管分支的血压是肺动脉压力的6～8倍，压迫隔离肺组织使之产生囊性及纤维性变。

（十三）先天性膈疝

先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CD H）是因一侧或两侧膈肌有缺陷，腹部脏器进入胸腔所致。据国外统计发生率在活产婴为1/5 000，包括死产婴则为1/2 000。在胚胎期，膈由4种主要结构形成，过程甚为复杂，若在胚胎早期膈发育停滞，各部分出现闭合不全，腹腔脏器就可通过膈肌缺损形成疝。CD H好发部位有3处：①后外侧疝，最多见，往往也是最严重的类型，占80%～90%，其中又以左侧多见。腹腔脏器疝入胸腔程度可不一，重者胸腔内充满腹腔脏器，伴肺萎陷。②胸骨后疝，常见于右侧或双侧。③食管裂孔疝。CD H病理改变不仅限于膈肌，常存在不同程度的肺发育不良及其他系统畸形（占20%～30%）。

（邵长周　何礼贤）

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