肺炎的发病机制

第二十一章　肺炎的发病机制

肺是人体与外界环境密切接触的场所，它有广大可供气体交换的表面面积，这些表面也就有可能成为病原菌侵入和引发感染的部位。机体有许多防御机制保护肺免受感染。呼吸道病原菌也可产生各种毒力因子破坏此种防御机制。下呼吸道在正常情况下一般无菌，如有感染发生则表明宿主防御机制的缺陷或是有有毒力微生物的存在。鼻咽腔中寄住有各类微生物，而且可被吸至下呼吸道导致疾病发生。引起肺炎的微生物的种类甚多，如表21－1所示。

表21－1　引起社区获得性肺炎的病原体

一、细菌性肺炎的发病机制

人类中社区获得性肺炎的最为常见的病因为肺炎链球菌，10%以上的人鼻腔黏膜上带有肺炎链球菌，但是发生侵袭性感染而导致疾病者并不多见。针对肺炎链球菌的天然免疫主要是抗荚膜多糖抗体。这些抗体是IgM型的，在T细胞依赖性上不及抗肽类抗体那么严格，但是也需要有脾脏中B细胞的协助，所以在脾切除后肺炎感染的危险性增加。根据荚膜血清型分类共有90种菌型，而且表现不同异质性的不同菌型具有不同水平的致病性。最近对两株肺炎球菌的基因组序列进行的译解有助于了解控制细菌致病性的因素。在菌体表面已发现有69种可作为设计型疫苗和诊断工具的蛋白质。如用108种新式的毒力因子免疫小鼠，可发现其中的6种具有保护性。因此对常见的，有时甚至是致命性的疾病必须致力于促进发展新的疫苗和有效的治疗。

（一）肺炎链球菌肺炎的分子发病机制

为了了解细菌性肺炎的发病机制，必须应用疾病的动物模型，如此方法可了解病原体和宿主两方面的复杂的分子相互关系。肺炎链球菌所致的肺炎在人类中较为多见，即令是抗生素治疗能有效地消灭细菌，但此疾病仍有5%～22%的死亡率，这可能是由在感染的早期所致的损伤导致的。这种情况目前更由于对抗生素耐药菌株的出现和扩散而复杂化。肺炎链球菌肺炎疫苗（Pneumovax）是用23型纯化荚膜多糖进行免疫接种，在健康成年人中能显示对此23种血清型的细菌有保护力，但对未包括于疫苗中的23个血清型以外的细菌（在世界上某些地区可达细菌分离物中的40%以上）则无保护力。因为此种疫苗是以多糖为基础的，而多糖是2型的T细胞非依赖性抗原，故在年幼的儿童中无免疫原性，也不能产生良好的免疫记忆性，因此急需发展较好的治疗和预防制剂。近年来发展了联合疫苗，即将几种多糖抗原（目前已获注册使用者为7价疫苗）连接于肽骨架（无毒性白喉毒素类似物）上。这种疫苗能诱发T细胞依赖性免疫力，对婴儿的全身性疾病有保护力，也能对中耳炎提供一定的保护力。然而引起侵袭性肺炎链球菌疾病菌株表现明显的地区异质性，且可因时而异，所以保护性并非普遍性的。其他的疫苗则是用所有肺炎链球菌菌株所共有的表面多肽制备，或用DN A疫苗。

（二）肺炎链球菌的毒力因子

肺炎链球菌产生许多与其引起肺炎和败血症有关的毒力因子，包括荚膜多糖、肺炎球菌溶解素毒素、介导炎症的细胞壁成分、细胞表面蛋白（肺炎链球菌表面蛋白A、胆碱结合蛋白、肺炎球菌表面黏附素以及几种酶类，如神经氨酸酶、透明质酸酶等）。

1.荚膜　共有90型荚膜多糖可以作为血清分型系统的基础，其中有些血清型与人类疾病有关。据PH LS中央公共卫生实验室链球菌和白喉参比单位报告，1993～1995年内最常见的血清型为6，9，14，19和23型。这些荚膜型占每年细菌分离物的69%～74%。荚膜在肺炎链球菌的致病上是必需的，在肺炎链球菌的动物模型中证实，无荚膜的菌株无毒力。当因插入了一转座基因元件至荚膜生物合成的染色体基因而受到阻抑时，3型血清型菌株的毒力可下降百万倍，肺炎链球菌荚膜生物合成的分子生物学研究表明，基因位点中有一操纵子基因。有的基因是“所有血清型所共有的”，且与共有的途径有关，如将多糖转运至细胞以外，另外的一些基因则是血清型特异的。特异性基因编码多糖中特异性化学连接合成所必需的酶类。分子流行病学研究证实，特异性荚膜基因可以由肺炎链球菌的某一菌株转移至另一菌株。因此很有可能肺炎链球菌的基因型获得新的荚膜基因，从而改变其血清型。此种情况在所谓“西班牙菌株”中就有所发现，它是通过荚膜基因的重组交换而使原始的23F型克隆转变成为19F突变荚膜型。

荚膜在肺炎发病机制中的功能仍不清楚。纯化的多糖本身并无毒性，现仅知荚膜能保护细菌不被吞噬细胞吞噬，但其确切机制不明，如有抗荚膜抗体存在，则细菌可被调理，而很快地被消灭。

2.细胞壁　肺炎链球菌细胞壁组分可以产生一些导致组织损伤的宿主炎症反应。细胞壁组分在炎症中起关键性作用，包括炎症细胞移往肺部、增强上皮细胞的通透性、刺激细胞因子产生以及血小板活化因子（PAF）的产生。肺炎链球菌细胞壁中的磷壁酸可增强细胞壁组分的致炎活性。肺炎链球菌磷壁酸的另一特征为其中含有PAF活性的重要成分——磷酸胆碱。已证实肺炎球菌可黏附至人类活化细胞上的PA F受体，而此种相互作用则是由肺炎球菌细胞壁中的磷酸胆碱所介导的。

（1）细胞表面蛋白和黏附。肺炎链球菌表面蛋白介导细菌与细胞间的黏附，有的表面蛋白为酶类，如肺炎链球菌的神经氨酸酶和透明质酸酶。肺炎链球菌黏附于呼吸道细胞是一种动态的过程，其中肺炎链球菌的相变和宿主活化状况的变化均起作用。肺炎链球菌至少有4种类型的受体，而且与这些受体的相互作用取决于细菌的表型。肺炎链球菌至少也有3种可以相互改变的突变株，可根据其菌落形态而区分为混浊、半透明和透明3种菌落。相变的分子基础不清楚，但是这些表型在其定居于鼻咽部的能力上有所不同。鼻咽部上皮细胞上带有受体GlcNAcβ1－3Gal，这种受体可为透明菌落相变突变株所识别。静止状态的肺细胞则带有另外两种受体，即GalNcβ1－4Gal和GalNcβ1－3Gal，可同时为混浊和透明菌落菌株识别。细胞因子活化的肺细胞也表达这些静止期受体，但也可表达PAF受体。透明相变突变株能黏附于PAF受体。而混浊突变株则不能。因此，细菌与上皮细胞的黏附应视为一种动态状况，其中由于细菌分离部位或活化状态的不同，细菌和宿主细胞上的受体都有所不同。PavA是新近发现能与纤连蛋白结合由55个氨基酸组成的细胞表面蛋白。PavA基因的缺失虽对细菌的生长或生活力无影响，但其在小鼠模型中的毒力可降低100倍。另外在肺炎链球菌中尚可分离出胆碱结合表面蛋白，并且共有与此性质有关的共同重复元件。

（2）肺炎链球菌表面蛋白A（PspA）。PspA的作用机制尚未完全阐明。这一蛋白质存在于所有的肺炎链球菌，并且是毒力完全表达所必需的。曾有人报告，PspA是一种乳铁蛋白结合蛋白，它也可抑制肺炎链球菌所致的补体活化，其氨基末端部分含有高度带电的绕线式螺旋功能区。这一序列的变异可引起在此分子中所见的异质性。此区中也含有相当保守的表位。使之应用单一的PspA型的免疫接种即可获得对许多其他PspA型别的保护性免疫力。

（3）胆碱结合蛋白（CbpA）。CbpA存在于肺炎链球菌的表面，并可与患有菌血症肺炎球菌肺炎病人的恢复期混合血清发生反应。如果CbpA基因由于插入－复制诱变而受到破坏时，则此种肺炎链球菌的突变株与细胞因子活化的Ⅱ型肺细胞和上皮细胞在体外的结合能力下降，提示这一蛋白质在细胞黏附上起作用。此外，这种突变菌株结合至含有lacto－N－neotetraose和涎酸的糖偶合物能力降低，这些物质是在一些活化细胞上的受体。而且突变菌株不易定居于年幼大鼠的鼻咽部。肺炎链球菌的另一表面蛋白SpsA则可与分泌性IgA的分泌片相结合。序列分析证实SpsA和CbpA是同一蛋白质的变异体。因此，CbpA在肺炎链球菌疾病的发病机制上至少有两种功能，即与IgA分泌片的结合可以干扰IgA的保护性功能，并可直接地促进细菌的黏附活性。CbpA介导黏附至细胞因子活化肺细胞上的机制，并不依赖于其与分泌片的结合，因在体外检定结合于这些细胞时，并未发现有此种蛋白质存在。最近尚发现有6种新的胆碱结合蛋白家族成员（CbpD，CbpE，CbpF，CbpG，CbpH，CbpI）。CbpD和CbpE也和黏附有关，而CbpG则是一种丝氨酸蛋白酶。

（4）肺炎链球菌表面黏附素A（PsaA）。PsaA是根据其与其他链球菌黏附素的序列同源性而被认为是一种表面黏附素者。不表达PsaA的肺炎链球菌在疾病的动物模型中表现为无毒力，体外试验中也表现为黏附于Ⅱ型肺细胞的能力下降。PsaA基因是含有3个基因的操纵子的一部分。这种操纵子具有ATP－结合系列（ATP－binding cassette，ABC）转运系统的特征，可能是一钟锰转运蛋白。PsaA分子已被结晶，其三维结构已达到2A分辨力，并且具有新型ABC－型结合蛋白的结构。PsaA蛋白可能是一种黏附素或者反映了对锰质的需要，它在体内可作为一种生长因子或黏附素表达的调节蛋白。

3.与发病机制有关的肺炎球菌酶类

（1）自溶素（LytA）。自溶素是存在于肺炎链球菌细胞膜中的降解酶。它在正常情况下无活性，但当生物合成停止时，如在营养缺乏或在青霉素治疗时，此酶活化并引起细菌自溶，释放细胞壁的降解产物，包括肽聚糖和磷壁酸。这些降解产物能引起炎症反应。自溶素亦可引起细胞内组分的释放，如肺炎链球菌溶解素之类的毒素。

应用插入－复制诱变法构建的自溶素－阴性突变株进行研究时证明，此种突变株的毒力较之野生型亲代为低。当此种突变菌株注入小鼠肺部时，能很快被清除于肺组织以外，因而不能引起肺炎。自溶素阴性突变株感染动物时，也不能引起肺部的炎症反应。

一般认为自溶素在毒力上起作用是因为它可使肺炎链球菌的其他活性成分释放，如肺炎链球菌溶解素，但是并非全部如此。另外还发现有两种对细菌定居和毒力起作用的自溶素——Lyt B和LytC。已知Lyt A是酰胺酶，LytB是氨基葡糖酶，LytC是溶菌酶。

（2）神经氨酸酶。这种酶可裂解细胞表面或体液中的许多糖脂、糖蛋白和单糖中的涎酸。它也可显示肺炎链球菌黏附素的可能细胞受体。肺炎链球菌新近临床分离的肺炎球菌中的研究表明，所有的检查菌株都有神经氨酸酶活性。腹腔接种部分纯化神经氨酸酶而死亡小鼠的组织化学检查显示，动物肝脏和肾脏中涎酸的含量较之对照动物下降明显。如果肺炎链球菌脑膜炎病人脑脊髓液中N－乙酰神经氨酸浓度上升，则病人出现昏迷和菌血症者较多。肺炎球菌至少能产生两种具有神经氨酸酶活性的酶（Nan A和NanB），而且有些蛋白质的基因都已克隆。应用这些基因可以构建肺炎链球菌不表达nan A的同基因（isogenic）突变株。此种菌株在肺炎球菌动物模型中的毒力较低。肺脏中突变菌株的数目在3天以上的感染过程中都是相同的，而野生型菌株在动物死亡的前2天中4 log的方式增殖。这种现象提示神经胺酸酶使肺炎链球菌能在肺中生存和复制，Nan A在脑膜炎动物模型中的炎症和听力丧失上并不起作用。至于NanB在肺炎发病机制中的作用尚有待确定。

（3）透明质酸酶。肺炎链球菌产生降解结缔组织成分透明质的透明质酸酶。曾认为透明质酸酶可使细菌进入组织，并且在肺炎链球菌的移位上起作用，例如由肺脏进入血流。透明质酸不但在组织完整性上起作用，而且在炎症反应的发生上也起作用。透明质酸的产生能影响肺中的炎症反应。

肺炎链球菌透明质酸酶基因已被克隆。基因序列可用插入－复制诱变法构建透明质酸酶阴性突变菌株。透明质酸酶基因的破坏能在动物模型中引起毒力的下降。透明质酸酶阴性突变菌株虽在血流中出现的时间与野生菌株相同，但是血中细菌水平只有10³/cm3，而野生型为10⁸/cm3。直接将肺炎链球菌注入血流时，突变和野生菌株的生存能力并无任何差异，故透明质酸酶与细菌侵入血流有关。

4.肺炎链球菌溶解素及其在肺炎发病机制中的作用　肺炎链球菌溶解素是单一的分子量为53×10³的多肽，由所有临床分离的肺炎链球菌产生。它是存在与细菌胞质内而不被分泌的巯基活化毒素家族中的唯一成员，研究人员对此种毒素在肺炎链球菌发病机制中的作用已进行了较为详尽的研究，并已证明它有许多在细菌性肺炎的发病机制上较为重要的生物学活性，包括在高浓度毒素浓度下的溶解所有真核细胞的能力、活化经典补体途径的能力，以及在低浓度下由免疫细胞中释放细胞因子的能力等。

肺炎链球菌溶解素对人类呼吸道黏膜的作用曾在器官培养中进行研究，发现这种毒素能引起人的鼻上皮细胞的纤毛波动减慢，在高浓度下则可破坏组织的完整性，它也可使大鼠灌流肺脏肺泡通透性增加，对大鼠Ⅱ型肺泡上皮细胞有毒性作用。肺泡毛细血管屏障对于肺泡的水和溶质的转运是必需的，也可构成对感染的屏障。毒素对此种屏障的破坏在肺炎球菌肺炎的发生上起重要作用。

（1）肺炎链球菌溶解素阴性突变菌株。肺炎链球菌溶解素基因的克隆和测序可构建血清2型和3型肺炎链球菌的同基因肺炎球菌溶解素阴性菌株。血清2型肺炎链球菌溶解素阴性菌株称为PLN－A，它是用以研究肺炎链球菌溶解素在肺炎球菌肺炎发病机制作用中的关键，在小鼠支气管肺炎模型中，PLN－A注入小鼠肺中时只能诱发轻微的炎症反应。这一发现与以往认为肺炎球菌所致的炎症反应是由于炎性细胞壁成分释放结果的认识是不一致的。由PLN－A的研究结果显示，多数的炎症反应是由毒素诱导的。毒素阴性菌株在肺中复制的能力亦下降。PLN－A感染中细菌由肺脏侵入血流的时间亦延迟。

细菌感染发病机制中毒素与宿主间的相互作用也受到宿主基因状态的影响。曾经研究补体基因缺陷小鼠与肺炎链球菌溶解素之间的相互关系。补体缺陷小鼠的大叶性肺炎表现若干有别于补体正常小鼠的特征，例如全部补体系统的缺乏与肺中细菌数目和早期高水平菌血症相关。补体缺陷动物中PLN－A，尤其是野生型肺炎链球菌由肺中的清除下降。PLN－A感染小鼠补体缺陷肺脏中的细菌总数增加，而补体正常小鼠则能清除细菌。应用补体缺陷小鼠时，肺炎球菌溶解素表达的清除部分逆转，表明在这些模型系统中肺炎球菌溶解素与补体系统的相互作用是很重要的。肺炎链球菌溶解素缺陷的前细菌也可引起中性粒细胞流入肺脏者减少，这与细菌数量的减少有关。

（2）纯化肺炎球菌溶解素的研究。由上述可知，肺炎球菌溶解素为一种多功能性的蛋白质，其各种活性取决于蛋白质的不同部分。蛋白质的结构功能资料可用以确定毒素的各种活性在体内的作用。多数研究多集中于对感染发病机制的补体活化和裂解活性上的相对作用。Feldman等将纯化的肺炎链球菌溶解素注入结扎的大鼠肺叶内，发现这一分子能诱发类似肺炎的炎症反应。应用缺少裂解和补体活化活性的肺炎球菌溶解素突变菌株可以证实这两种活性在炎症过程中起作用。Rubins等应用大鼠大叶性肺炎模型发现，共同注入野生型毒素时可以恢复PLN－A菌株的全部毒力。共同注入毒素的突变型时证实，毒素的裂解活性在促使细菌能在肺中生长和在感染的早期（12h）侵入肺组织上都很重要。毒素的补体活化活性只是在晚期时重要。

（3）表达肺炎链球菌溶解素的同基因突变体的研究。为了明确肺炎球菌的各个不同组分在整个细菌毒力上的关系，可以构建一系列带有各种氨基酸替代以及能影响毒素活性的2型肺炎球菌同基因突变体。这些突变体可在几种肺炎链球菌感染模型中使用。表21－2列出用以研究肺炎球菌溶解素不同组分在感染发病机制上作用的肺炎链球菌同基因突变株。

表21－2　肺炎链球菌的同基因突变株

对经鼻腔接种肺炎链球菌后的支气管肺炎的研究证实裂解活性和补体活性都很重要，因为在同基因突变株中这些活性降低时即同时有毒力的降低。如用H3－/C＋，H＋/C－和H3－/C－突变株作实验时都有毒力的降低，不论是裂解活性还是补体或活性的降低都可发生这种现象。这两种突变在效应上并无相加性。此系统相加效应的缺如表明毒素的裂解活性涉及发病机制中的几个步骤，而其补体活性在降低肺部细菌的清除上的作用有限。毒素的裂解活性与急性肺部损伤和接种6 h后的细菌生长相关。毒素的补体活化活性则与接种24 h后的细菌生长和菌血症相关。

（三）与社区获得性肺炎有关的宿主因素

当宿主免疫力与细菌毒力浆的平衡失调时即可发生肺炎。这和许多与细菌致病性有关的因素有关，但是宿主的因素也很重要。不过对此所知不多。抗荚膜蛋白抗体在宿主防御上起重要作用。脾摘除或免疫球蛋白患者感染的危险性明显地增加。补体缺陷以及能抑制免疫的一般因素，如营养不良、老年人、吸毒者和HIV感染都能增加对感染的危险性。但是，多数的社团获得性肺炎亦可发生于完全健康的个体，而且宿主防御丧失在疾病发生上起作用并不明显。在小鼠系统中发现，诱发的白细胞减少促使对肺炎球菌和肺炎克雷伯菌感染的危险性增加，而且不同品系小鼠对肺炎链球菌感染的易感性是由于中性粒细胞移动上的差异所致。决定白细胞向肺部移动的两个黏附受体LFA－1和Mac－1有缺陷的小鼠对肺炎球菌的免疫力也有缺陷，这种情况与经化疗后白细胞减少病人患细菌性肺炎危险性增高是一致的。肺炎球菌以及其他呼吸道致病菌对支气管上皮细胞纤毛层的黏附能力很弱，这点在防止肺炎球菌及支气管感染上很重要。纤毛上皮细胞的损伤，如长期大量吸烟、病毒感染或胃液的吸入（证实可上调PA F的表达）都可导致继发性感染。

二、病毒性肺炎的发病机制

能在呼吸道上皮细胞复制的病毒有以下几种。

（1）呼吸道融合病毒。包括：①A型和B型流感病毒；②Ⅰ型，Ⅱ型和Ⅲ型副流感病毒；③腺病毒（某些型别）；④鼻病毒；⑤冠状病毒和急性呼吸道窘迫综合征（SARS）冠状病毒；⑥Sin nombre病毒。

（2）可在呼吸道复制但主要引起其他处所疾病的病毒。包括：①麻疹病毒；②水痘－带状疱疹病毒；③腺病毒（某些型别）。

（3）在免疫缺陷宿主中引起呼吸道疾病的病毒。包括：①巨细胞病毒；②Ⅰ型和Ⅱ型单纯疱疹病毒；③水痘－带状疱疹病毒；④腺病毒（某些型别）。

这些病毒引起的实质性感染虽不多见，但下呼吸道感染则较为常见，最为常见的临床表现为气管炎、细支气管炎和喘息。

（一）病毒与呼吸道黏膜的相互作用

呼吸道病毒通过吸入的飞沫进入呼吸道或通过手而直接传播，通过手的传播在鼻病毒所致伤风的传播上据说是很重要的，但是尚无其他病毒也可通过这一途径传播的事实存在。鼻病毒和冠状病毒多引起上呼吸道感染，因为其适宜复制温度为33℃，虽有时也可发生下呼吸道的感染，但即使在伤风普遍的情况下，它们多不是肺炎的病因。

对于多数呼吸系病毒与上皮细胞初期接触情况的了解并不清楚。只是知道某些病毒与特异性受体的结合，如鼻病毒与ICAM－1、流感病毒与涎酸残基、Sin nombre病毒与β3－整合素间的结合。呼吸道合胞病毒（RSV）嗜好纤毛上皮细胞。在流感病毒和副流感病毒中已知表面糖蛋白的蛋白质裂解是病毒成功复制的先决条件，上皮细胞能提供此种蛋白酶活性，如流感病毒可在单个存在的上皮细胞中生长。在大鼠中发现Clara细胞产生能有效地裂解流感病毒血凝素的蛋白酶，因为Clara细胞只在呼吸道而不在其他处大量存在，故可解释此种病毒对呼吸道细胞的嗜向性。

呼吸道病毒一旦在细胞内复制，它们就像其他的病毒一样，可以作为宿主生化机制的分子破坏者。其器官水平上的效应在不同病毒之间各不相同。A型流感病毒引起支气管、气管和喉部基底层以上的弥散性炎症，也可与其他病毒一样引起纤毛损伤。鼻病毒则不能引起上皮细胞的细胞病理变化，但在上呼吸道可以发现有上皮细胞的斑状损失。多数的呼吸道病毒是在急性感染发生后由宿主免疫系统清除的。但腺病毒和丙型疱疹病毒却可持续存在。腺病毒可引起慢性肺部疾病和阻塞性细支气管炎，但疱疹病毒持续性对肺部上皮细胞的长期生物学效应尚不清楚。损伤的机制可能是直接和间接性的，并不是所有的这些效应都在直接肺部损伤上起作用。SARS冠状病毒则引起严重的间质性肺炎，有弥散性的肺泡损伤，发展很快，可导致呼吸衰竭而死亡。

（二）病毒的直接细胞病理效应

病毒感染后常可引起细胞功能改变，表现为结构变化、毒性作用，但其由细胞中爆出时即可引起细胞裂解（细胞溶解）。细胞功能改变但不破坏细胞的情况可见于感染了巨细胞病毒（CMV）的巨噬细胞，从而导致对细菌的吞噬作用降低。RSV和A型流感病毒也可引起功能改变，如IL－1和IL－1受体诱生的下降，特别是前者表现更为明显。虽然尚未证实由此种效应所引起的直接致病性，但在以后细菌重复感染所致的损伤上是很重要的。

巨细胞病毒能引起细胞融合，对此过程分子水平的了解全然无知，但是这种现象有可能亦可在体内出现，有损于肺上皮细胞层的完整性。A型流感病毒诱导肺泡巨噬细胞表面血凝素的表达，而且病毒抗原，如核糖核蛋白可在细胞表面与主要组织相容性复合体（MHC）蛋白一起被呈递至T细胞。这样亦可引起免疫致病的机制。

病毒产物对细胞功能尚可表现直接毒性效应。这种情况发生于HIV对巨噬细胞的感染，此时病毒蛋白gp120附着于CD4细胞时可产生许多产物，如对细胞有毒性作用的神经毒素。在HSV－1肺炎时有许多巨噬细胞被活化，因而产生大量一氧化氮（NO）。高水平的NO能引起组织损伤。不过在多数呼吸道病毒感染中NO是有保护性的。因为在体外发现它能使病毒的复制减弱。NO也是自由基诱发的损伤中的一种关键性分子。实验性A型流感病毒感染时可因在肺部生成了超氧阴离子O－₂而发生氧化应激。这可能是免疫应答的结果，毒性作用的发生是因为与NO相互作用后产生毒性极强的过亚硝酸盐（ONOO－）所致，并且可发生于病毒感染的组织内。鼻病毒所致的损伤也可能是由于氧自由基的增强所致。ICAM－1受体的阻抑能引起IL－1β事先处理的上皮细胞中H2O2诱导的电导和3 H－甘露醇流入增加的消失。

在流感病毒和腺病毒感染中尚可发现由病毒所致的细胞破坏。此种腺病毒感染表现较为严重，有时并可致死。可见有多病灶的坏死性支气管肺炎，并有细支气管和小的支气管组织破坏。坏死细胞表现有毛玻璃样细胞核形态和嗜碱性的核内包含物。电镜下可见有许多病毒颗粒。现已证实SARS冠状病毒（SARS－Co V）的M，S，E和N蛋白在病毒的复制、装配、与宿主细胞的结合以及侵入细胞等过程都起重要作用。

（三）病毒感染的间接效应

下呼吸道病毒感染的间接效应多见于喘息和细支气管炎，而且这种效应在肺炎的发病机制上也是起作用的。病毒所致的呼吸道上皮细胞感染时常可诱生许多细胞因子和其他可溶性介质，如表21－3中所示。

表21－3　呼吸道病毒诱生的细胞因子和可溶性介质

一般均知诸如发热和全身不适之类的症状是这些病毒感染的结果，但其在发病机制上的作用不明。不过其中有些与所诱生的免疫介导损伤有关。

（四）免疫系统在发病机制上的作用

宿主对呼吸道病毒感染的应答是多样性的，而且也比较复杂。研究较多者为针对流感病毒和RSV的感染，其中多可诱发细胞和体液免疫应答，它们在清除感染上都很重要。但有时这些应答反应也可引起损伤，如小鼠中的实验性RSV感染中的CD4＋和CD8＋淋巴细胞就和肺脏中的损伤有关，特别是CD8＋淋巴细胞对此起更为重要的作用。此外，Th1（保护性）和Th2（损伤性）应答的分化性诱发也可根据诸如初次感染的年龄之类的因素而发生于同一个体之中。免疫介导的损伤并不仅限于在实验动物中，早期应用的组织培养来源的疫苗时也可发现有肺部免疫病理的临床事实存在。RSV中的研究也证实了“正常”体液应答的作用。RSV感染中病毒特异性Ig E的产生与天然感染中组胺的释放和支气管痉挛相关。

多数病毒也有诱生自身抗体的能力，但自身免疫病并不多见。实验证实抗原－抗体复合物能活化多形核白细胞中的花生四烯酸和氧化性代谢，但并未证实其在肺部损伤上的直接作用。

理论上异常免疫应答的改变和诱生能引起组织损伤。例如，CM V可通过改变T淋巴细胞的功能而影响免疫力。A型流感病毒、RSV和CM V多都可改变巨噬细胞功能。Epstein－Barr病毒（EBV）则能诱发B淋巴细胞的多克隆活化。可能是因为其基因组能编码IL－10的功能性同源物。与Th1应答进行比较，IL－10更易于增强Th2应答。在骨髓移植病人的CM V肺炎中，免疫病理生成甚为重要，它只发生于同种异体的移植物中，此时常有T淋巴细胞流入肺部的炎症，从而形成间质性肺炎。

（余传霖）

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