第二十七章 慢性阻塞性肺病发病机制的 研究进展
慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以进行性不完全可逆性气流受限为特征的一类疾病的总称。患病率逐年增高，发达国家为5%～15%。病情恶化导致劳动力丧失、生活质量降低，最终发展为呼吸衰竭和肺源性心脏病。在全世界范围内COPD成为主要的死亡原因之一，死因顺位从1990年的第12位上升至第5位。COPD包含3种主要病理损害：肺气肿、大气道黏液腺增生以及小气道炎症反应和纤维化。不同患者3种病理改变严重程度不均衡。由于活体评估肺气肿程度和诊断小气道疾病相当困难，COPD主要通过肺功能指标FEV1反应气流受限程度。FEV1与病程严重程度相关，是COPD患者除年龄以外最佳的预后指标。COPD的发病机制尚不十分明确，目前认为COPD是在环境和遗传因素共同作用下，气道壁和肺实质的慢性炎症以及由此引起的组织结构的破坏，气道重塑，最终导致气道管腔狭窄和进行性气流受限。遗传因素和基因多态性增加机体对环境因素的敏感性，对COPD发病机制更深层次的探索有助于寻找新的干预治疗的方法。
一、COPD发病的危险因素
多种因素可引起COPD，主要有吸烟、感染、职业接触粉尘和有害气体以及大气污染，其他可能的影响因素还有年龄、性别、气道高反应性和变态反应、较低的社会经济水平、饮食和幼年接触有害因素等。
（一）吸烟与COPD
大量研究证实吸烟量与气流受限程度密切相关，但存在较大的个体差异。Fletcher等对西方人一项为期8年的前瞻性研究表明吸烟者FEV1平均下降60毫升/年，明显高于正常人（30毫升/年）。戒烟后FEV1下降率减慢至正常人水平。但这并不意味着吸烟量相同的人在相同的时间里发展成COPD，大量吸烟者FEV1可以正常，仅有15%～20%的吸烟者患COPD。
（二）感染与COPD
COPD患者支气管内正常菌群失调，引起慢性咳嗽、咳痰，黏液腺增生。有人据此提出慢性反复感染引起COPD。一些研究提示慢性腺病毒感染与COPD炎症反应密切相关。而Peto等的研究发现气道慢性黏液腺增生与慢性支气管炎急性发作次数有关，并不影响FEV1下降率，可能与他们研究的对象是相对年轻健康的人群而不是COPD。对COPD患者的研究显示慢性黏液腺增生对预后的影响虽不如FE V1，但可使COPD患者死亡的危险性增加3～4倍。进一步研究发现慢性黏液腺增生对预后的影响与FEV1严重程度有关，当FEV1占预计值80%时，黏液腺增生使COPD死亡的危险性增加1.2倍，而当FEV1下降至预计值的40%时，黏液腺增生使死亡的危险性增加到4.2倍。
（三）气道高反应性与COPD
一些研究表明FEV1下降与气道高反应性有关，有人据此提出气道高反应性是COPD致病的危险因素。皮肤过敏原试验阴性的吸烟者血清IgE和血嗜酸性粒细胞轻度升高，且升高程度与年龄和吸烟量有关，提示吸烟患者的气道高反应性可能是获得性的。烟草可能是直接的过敏原，也可能通过增加气道上皮的通透性增加气道对其他过敏原的敏感性。哮喘与COPD病理特征有明显的不同提示两者是不同的疾病，但哮喘的反复发作导致气道的重塑可引起不可逆气流受限，最终发展成COPD。
二、肺气肿的形成
肺气肿是指终末支气管远端部分（包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡）膨胀，并伴有气腔壁的破坏。肺气肿的诊断依据病理改变，因此生前评估肺气肿程度有困难。高分辨薄层CT显示肺气肿最早表现为肺泡壁小孔数量增加，这种改变发生在肉眼可见的肺气肿形成前。反应气流受限的肺功能指标FEV1主要与附着于小气道的肺泡壁的破坏程度相关，而与肺气肿严重程度不成比例。形态测定的肺气肿的程度与肺顺应性增加以及一氧化碳弥散量降低有关。肺气肿根据病变的分布分为小叶中央型和全小叶型肺气肿。尽管前者主要发生在吸烟者，而后者在α1抗胰蛋白酶（α1－AT）缺乏患者更明显，目前认为两种类型在吸烟引起的阻塞性肺气肿中都可存在。小叶中央型和全小叶型肺气肿是两种不同的病理过程还是同一种病理改变的不同程度目前还有争议。阻塞性肺气肿不包括肺间质纤维化牵拉引起的肺气肿，但人肺气肿和吸烟引起的肺气肿动物模型中均有肺泡壁胶原增生，提示肺气肿的发生与肺泡外基质的破坏和合成有关。
三、COPD的发病机制
（一）炎症反应
众多研究表明COPD气道壁和肺实质内存在不同程度的慢性炎症反应，急性发作期较稳定期更为明显。
1.炎症细胞 研究表明，COPD患者痰液和肺泡灌洗液中中性粒细胞增加，而支气管活检标本中单核巨噬细胞和CD8＋淋巴细胞浸润超过中性粒细胞，提示中性粒细胞可能从气道壁迅速迁移至气道腔内。CD8＋淋巴细胞在气道阻塞的主要部位周围气道壁中较明显，吸烟患者戒烟后活组织检验标本中仍然显示相似的炎症反应过程，提示炎症反应一旦建立可能长期存在。中性粒细胞在气道腔内的作用尚不十分明确，可能与释放蛋白酶如中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶引起的组织破坏有关。COPD患者肺泡灌洗液中巨噬细胞增加5～10倍。进一步研究表明，肺实质的破坏程度与肺泡腔内巨噬细胞和T淋巴细胞而并非与中性粒细胞数相关，巨噬细胞可能引起肺气肿患者肺内蛋白分解活性增加。嗜酸性粒细胞在COPD炎症反应中的地位有待进一步评价，一般认为不起主要作用。由于哮喘患者气道中嗜酸性粒细胞及其释放产物与气道高反应性和对糖皮质激素的疗效有关，提示对COPD患者中嗜酸性粒细胞的研究有可能筛选出对糖皮质激素有效患者，并加以防治。
2.炎症介质 COPD中性粒细胞炎症反应的机制尚不十分清楚，很可能与被激活的巨噬细胞、上皮细胞或CD8＋T淋巴细胞释放的化学趋化因子有关，其中最主要的中性粒细胞趋化因子有IL－8（Interleukin－8）、白三烯B4（leukotriene B4，L TB4）和肿瘤坏死因子T NFα（tumor necrosis factor－α）。IL－8是最主要的中性粒细胞趋化因子。Mikani等报道IL－8占中性粒细胞化学趋化活性的43%。IL－8在COPD患者中明显增高，且与中性粒细胞释放的髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）正相关。IL－8释放的调节是复杂的。T NFα能增加IL－8基因的表达。吸烟能通过激活转录因子NF－κB刺激气道内皮细胞释放IL－8。细菌感染也能引起IL－8的表达，但其机制是直接作用还是通过刺激T NFα分泌尚不肯定。L TB4是细胞因子C－X－C家族中的一员，是支气管上皮细胞、单核－巨噬细胞甚至中性粒细胞合成和分泌的一种分子量为16×103的蛋白质，在5－脂氧化酶（5－LO）作用下从花生四烯酸合成。L TB4是中性粒细胞和巨噬细胞产生的一种主要趋化因子，能引起中性粒细胞、单核细胞、内皮细胞以及淋巴细胞的募集和激活，其趋化作用通过促进中性粒细胞与血管壁的黏附实现。T NFα在COPD患者气道中增高，它由被激活的巨噬细胞、肥大细胞和气道上皮细胞等炎症细胞产生。T NFα能引起气道高反应性，刺激IL－8的分泌，是中性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋化因子。其趋化作用可以是直接的，也可通过激活血管内皮细胞黏附分子和促进血管渗漏产生。然而，也有体内实验表明，T NFα能抑制中性粒细胞趋化，因此它在COPD患者肺部炎症中的作用是复杂的，有待进一步研究。其他化学趋化因子如补体C5a，α1－抗胰蛋白酶（α1－A T），白细胞弹性蛋白酶－抑制剂复合物，受损细胞外基质如胶原、弹力蛋白和基膜的蛋白或多肽成分，抗原－抗体复合物，细菌因子如甲酰基多肽、脂多糖、内毒素等在COPD患者以中性粒细胞为主的炎症反应中也可能起一定的作用。上述化学趋化因子与中性粒细胞之间存在复杂的相互作用。被激活的中性粒细胞能分泌IL－8和L TB4，从而加强中性粒细胞聚集。中性粒细胞释放的弹性蛋白酶还能刺激上皮细胞产生更多的IL－8，并促进巨噬细胞释放L TB4。其作用可通过减少中性粒细胞弹性蛋白酶内源性抑制物如分泌型白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）的产生而加强。此外机体对弹性蛋白酶所致损伤的修复能促进细菌定植，细菌释放的内毒素也能刺激IL－8的释放和中性粒细胞的募集。这种复杂的作用有待在活体实验中证实。
3.炎症细胞在肺内的募集 肺有丰富的毛细血管床，在大约3×108个肺泡壁上有3×1011个毛细血管节段，每个肺泡周围有大约1 000个毛细血管节段，估计一个中性粒细胞从动脉段到静脉段要经过6个相互连接的肺毛细血管节段。中性粒细胞从循环进入气腔的第一步是在微循环中的滞留。通过对核素或荧光标记的中性粒细胞形态学动态观察发现COPD患者肺微循环内滞留或缓慢移动的中性粒细胞与红细胞的比例超过周围循环中的比例，而正常人两者相似，提示肺内含有大量不参加循环的中性粒细胞。在炎症反应过程中，这些滞留在肺微循环中的中性粒细胞与毛细血管内皮黏附继而穿过毛细血管膜迁移至肺间质或气腔。中性粒细胞变形能力、化学趋化和与毛细血管内皮黏附能力是影响肺内炎症反应的主要因素。中性粒细胞平均直径为7μm，而肺毛细血管节段的平均直径为5μm，中性粒细胞变形后方能通过肺毛细血管，进入循环。中性粒细胞内微丝聚合引起细胞硬化（cell stiffening）可使变形能力降低，变形能力的降低将导致炎症细胞在肺微循环内的滞留增加。中性粒细胞与毛细血管内皮的黏附受中性粒细胞和血管内皮细胞表面的黏附分子的调控。烟草或其他有害物质如空气污染物的吸入使肺内一些细胞如肺泡巨噬细胞、上皮细胞和内皮细胞释放细胞因子，激活肺微循环内的中性粒细胞并影响其在肺毛细血管床内的迁移。烟草中的氧自由基能改变肌动蛋白的聚合从而降低中性粒细胞变形能力，这种作用能被抗氧化剂阻断。吸烟也能上调中性粒细胞和血管内皮细胞表面的黏附分子并增加中性粒细胞化学趋化活性。
（二）蛋白酶和抗蛋白酶
1.α1－AT缺乏与肺气肿 尽管150多年前Laennec已提出肺气肿的概念，但直到1963年，Laurel和Erikson发现1 500例血清蛋白电泳中有5例缺乏α1带，提示α1－AT缺乏，其中3例患有肺气肿。该项研究表明对肺气肿发病机制的研究有了突破性进展。进一步的研究肯定了α1－AT缺乏与早期发生肺气肿有关。但5例α1－AT缺乏患者中2例并无肺气肿，其中一位女性随访到70岁仍无肺气肿证据，提示α1－AT缺乏与肺气肿的发病还可能受其他因素影响。
α1－AT是分子量为52×103的糖蛋白，属丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族，该家族中有30%以上的同源序列，且与α1－AT有相似的分子结构。α1－AT有广谱的抗丝氨酸蛋白酶活性，但与中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）有特别强的亲和力，提示α1－AT主要是NE的抑制剂。α1－AT由肝脏分泌，正常情况下血浆浓度为2g/dl，受刺激后可迅速反应性增加。支气管肺上皮细胞液中存在α1－AT，虽然单核细胞和巨噬细胞能合成α1－AT，但上皮细胞液中的α1－AT主要从血浆中获得。
α1－AT蛋白被14号染色体上一条12.2kb的基因编码。该蛋白是由连接到3条糖类侧链上的394个氨基酸组成的一种糖蛋白，酶抑制活性部位位于蛋氨酸358－丝氨酸359，该位点可与靶酶的活性部位结合从而发挥酶抑制作用。α1－AT具基因多态性，氨基酸的变异产生70多种等位基因，其中大多数不改变蛋白质的结构和功能，但影响蛋白质的电荷从而影响电泳。α1－AT等电点（Pi）基因多态性决定了α1－AT Pi表型系统。
α1－AT Pi型通常是M型，有两种常见的变异，即Z变异（342 Glu→Lys）和S变异（264 Glu→Val）。PiZZ型个体在北欧人中较多见，在南欧、亚洲和黑人中很少见，只占肺气肿患者的1%～2%。其α1－AT含量仅为正常人的10%，较早地发生严重的肺气肿。PiMM型个体有正常的α1－AT含量。PiMS和PiMZ型α1－AT含量下降至正常人的60%～80%。PiSZ型很少，其α1－AT含量降至正常人的40%，也有研究认为PiSZ表型与COPD无关。体外实验α1－AT 3和5端的变异可能下调核因子NF－I16的表达，降低α1－AT反应性上调，但在体内实验中未得到证实。
α1－AT缺乏的机制已基本明确。PiZZ型个体α1－AT蛋白积聚在肝脏粗面内质网上，对取自PiZZ患者单核细胞的研究发现这些细胞产生正常数量的α1－AT mRNA并被翻译成正常数量的蛋白质，因此α1－AT在肝细胞内的积聚提示PiZZ个体能合成但不能分泌α1－AT。进一步对蛋白质结构的研究表明α1－AT由一个主要的Aα折叠和9个α螺旋形成一个暴露的、活动性的环形多肽，这种结构可以作为假性底物与靶蛋白酶结合从而抑制其活性。α1－AT活性部位是P1端的甲基残基，它可与弹性蛋白酶结合形成无活性的复合物继而从循环中被清除。α1－A T环的活动性是发挥抑蛋白酶活性的关键，但如果另一个α1－A T分子插入环的Aα折叠形成环－层链状多聚物，则能阻止α1－A T通过内质网从而阻断蛋白质的分泌。α1－A T Z变异位于近P1活性中心的17残基，该残基位于Aα折叠的头部和活动环的底部，这种变异有助于Aα折叠打开从而自发形成环－层链状多聚物。生理状态下Z型α1－A T多聚体的形成是浓度依赖性的，当体温升高到41℃时聚合加速。S变异引起α1－A T缺乏的机制与Z变异相似，但形成多聚体较慢导致较轻的表型。
α1－A T是下呼吸道中性粒细胞弹性蛋白酶主要的抑制剂，循环中α1－A T的缺乏引起气腔上皮细胞液中α1－A T减少，当感染或炎症反应引起弹性蛋白酶负荷增加时，弹性纤维分解，肺泡壁破坏从而形成肺气肿。吸烟引起的氧化应激可使α1－A T部分失活从而进一步削弱抗蛋白酶屏障。
2.肺气肿动物模型 利用蛋白酶对肺弹性纤维的破坏作用制成几种肺气肿动物模型。Gross等首先尝试在兔气道内灌注木瓜蛋白酶，成功制备了肺气肿的动物模型。但这种模型不能完全模拟人肺气肿，因为木瓜蛋白酶引起的肺气肿短时间内形成，多伴有急性肺损伤，而人肺气肿为慢性逐步形成，两者形态学改变并不完全一样。随后Janoff等用人中性粒细胞弹性蛋白酶诱导动物肺气肿也获得成功。为了更好地模拟肺气肿形成的生理过程，可用内毒素使大鼠、狗和猴等动物肺内中性粒细胞增加而制成肺气肿模型，内毒素诱导的肺气肿在α1－A T缺乏动物中更明显。这些动物模型的成功制备进一步肯定了蛋白酶抗蛋白酶失衡在肺气肿发病机制中的作用。
3.COPD与蛋白酶－抗蛋白酶失衡 COPD患者存在多种蛋白酶。中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）是由中性粒细胞产生的一种中性丝氨酸蛋白酶，能引起肺弹性纤维破坏，是COPD患者体内最主要的蛋白酶。NE还能刺激黏液分泌，增加基膜通透性，刺激内皮细胞释放IL－8和巨噬细胞释放L TB4，加重炎症反应。中性粒细胞分泌的蛋白酶还有组织蛋白酶G和蛋白酶3。组织蛋白酶G蛋白溶解作用较弱，可能协同NE起作用。蛋白酶3在酸性p H时蛋白溶解作用较中性p H强，当肺部存在炎症反应导致p H降低时有可能引起弹性纤维的破坏。巨噬细胞能分泌组织蛋白酶B，L和S。基质金属蛋白酶是一组由中性粒细胞、巨噬细胞和气道内皮细胞分泌的内源性多肽酶，能降解肺实质细胞外基质的所有成分如弹性蛋白、胶原、糖蛋白、基膜和纤维蛋白。已经发现肺气肿患者肺泡灌洗液中胶原酶（如基质金属蛋白酶M MP－1）和明胶酶（M M P－9）增加，肺气肿患者肺泡灌洗液中的巨噬细胞较对照细胞分泌更多的M M P－9和M MP－1。肺泡巨噬细胞还能表达一种独特的M M P－12，敲除M MP－12的小鼠长期吸入香烟并不引起巨噬细胞增加和肺气肿。
COPD患者蛋白酶负荷增加引起纤维蛋白降解，肺弹性纤维破坏。纤维蛋白在NE作用下降解成21～22个氨基酸组成的多肽Aα－1－21，早期研究显示吸烟患者这种多肽增加提示纤维蛋白降解产物可作为蛋白酶活性的一种指标，但其继续降解的不稳定性限制了Aα－1－21反应NE活性的精确性。锁链素（desmosine）或弹性纤维多肽是弹性纤维特异性降解产物，肺气肿动物模型、吸烟者和COPD患者血内锁链素和弹性纤维多肽均增高，尿锁链素是否能反映肺弹性纤维的破坏尚有争议。
抗蛋白酶缺乏或不足可能产生COPD。α1－A T是主要的对抗NE活性的抗蛋白酶。遗传性α1－AT缺乏症患者较早发生肺气肿。其他蛋白酶抑制剂在COPD发病机制中的作用还不完全清楚。除α1－AT主要由肝脏合成外，其他的蛋白酶抑制剂大部分在肺局部产生。分泌型白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）是一种分子量为12×105的蛋白质，在浆液腺和上呼吸道内的浓度高于α1－AT，也存在于Clara细胞和周围气道中，但浓度低于α1－AT。SLPI是气道内最主要的弹性蛋白酶抑制剂，体外实验中显示重组SLPI较α1－AT更能有效地抑制中性粒细胞介导的蛋白分解。COPD患者肺泡灌洗液中还发现一种弹性蛋白酶特异性抑制物Elafin，它是由受炎症刺激的内皮细胞合成和分泌的。组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）是基质金属蛋白酶的内源性抑制物，主要存在于肺泡上皮液中，已有4种TIMP被鉴定。α2－巨球蛋白是肺泡上皮液中另一种金属蛋白酶抑制剂，由于分子量较大（725×103），弥散至肺内的浓度较低。α1－抗糜蛋白酶（α1－Ach）分子量为68×103，和α1－AT一样是一种急性反应相蛋白，主要由肺内的上皮细胞和巨噬细胞合成并分泌，是一种组织蛋白酶G抑制剂，但也有研究认为α1－Ach体内不能抑制组织蛋白酶G，其主要作用可能是抑制中性粒细胞趋化从而降低肺内的蛋白酶负荷。肺内还发现几种半胱氨酸蛋白酶抑制剂（cystatin A，C，S），它们在肺气肿发病机制中的作用还不清楚。
抗蛋白酶失活是COPD患者蛋白酶－抗蛋白酶失衡的原因之一。早期研究表明吸烟者血α1－AT活性较非吸烟者降低40%，这种降低主要与烟草中的氧自由基引起的α1－AT失活有关。体外实验进一步证实氧自由基和烟草能使蛋白酶活性位点失活。
大量证据表明，COPD患者体内存在蛋白酶和抗蛋白酶失衡。蛋白酶能分解弹性蛋白和其他肺实质结构蛋白，而抗蛋白酶能对抗蛋白酶作用，保护肺组织免受损伤。COPD患者气道和肺实质慢性炎症时，中性粒细胞、巨噬细胞、CD8＋淋巴细胞等炎症细胞增加，产生蛋白酶增加、活性增强，超过抗蛋白酶的数量和活性时，引起弹性纤维破坏，促使肺气肿形成。这可能是COPD患者慢性炎症引起组织损伤的一种重要途径。
α1－AT缺乏患者蛋白酶－抗蛋白酶失衡是吸烟引起肺气肿的主要发病机制。α1－AT量正常患者蛋白酶－抗蛋白酶失衡的可能机制有：①肺内白细胞增加引起的弹性蛋白酶负荷增加。②α1－AT失活或不能随炎症反应反应性增加引起的α1－AT功能性缺乏。③其他抗蛋白酶缺乏或其他蛋白酶含量或活性增加。④对蛋白分解损伤的修复机制受损。
一些证据表明弹性纤维合成和修复的异常在肺气肿发病机制中起一定作用。在气道内滴入弹性蛋白酶引起的肺气肿动物模型中发现滴入弹性蛋白酶后数小时至几天即有弹性纤维的破坏，几周后弹性纤维合成增加，但形态异常，不能恢复肺的正常结构。严重营养不良可使动物肺气腔扩大，但程度较轻的营养不良在肺气肿发病机制中的作用尚不完全清楚。某些结缔组织病如hlers－Danlos综合征和cutis laxa产生肺气肿与弹性蛋白基因表达缺陷有关。一种常染色体显性突变引起多种结缔组织代谢异常的紧皮鼠（tight－skinned mouse）自发产生肺气肿。进一步研究将该鼠与一种缺乏中性粒细胞弹性蛋白酶的小鼠杂交的子代仍产生肺气肿，提示肺气肿的产生可能与结缔组织代谢异常有关。
（三）氧化应激
有相当多的证据证明，吸烟者和COPD急性发作期患者中氧化剂负荷明显增加，表现为呼出冷凝气中H 2O2和NO增高，异前列腺素F2α－Ⅲ增加，后者为花生四烯酸通过非酶性的自由基氧化反应而形成的前列腺素的一种同分异构体。另外一项人群研究显示，采用硫代巴比妥酸反应性物质检测方法检测的氧化应激水平与第1秒用力呼气量（FEV1）占预计值百分比负相关，提示氧化应激可能是COPD发病机制之一，对部分COPD，如吸烟引起的COPD而言可能是主要的致病机制。COPD患者肺部氧化剂来源有外源性和内源性。外源性主要来源于烟草烟雾和空气污染。研究表明，在每一口烟草烟雾中含有1017个氧化剂分子。内源性氧化剂主要是巨噬细胞和中性粒细胞等炎症细胞释放的氧自由基。细胞线粒体电子转运系统中黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶系统能产生超氧化物阴离子和H 2O2，与正常受试者相比，COPD患者去细胞的肺泡灌洗液中黄嘌呤酶活性明显增高。COPD患者气道壁中自由铁数量增加也会促进吸烟者黏膜上皮分泌液中氧化剂的产生。氧化应激引起气道上皮损伤主要是由于自由基与细胞膜或脂蛋白上的多价不饱和脂肪酸侧链发生反应形成脂质过氧化，该反应又能产生新的自由基，形成链式反应，导致对细胞膜的持续性损害。另外氧化应激还能导致抗蛋白酶的失活、黏液的过度分泌、移行至肺部的中性粒细胞数量增加和变形能力降低导致在气腔中潴留增多、促炎介质（IL－6，IL－8和NO）的基因表达增多以及各种转录因子的活化。机体有一套完善的酶性或非酶性的抗氧化系统来保护机体免受氧化剂的攻击。已知最主要的抗氧化剂是谷胱甘肽，它广泛存在于上皮细胞和黏膜上皮分泌层内。同时起作用的还有气道以及上皮细胞内的氧化还原酶类。在体外实验中，当气道上皮接触烟草烟雾冷凝物后，细胞内的谷胱甘肽含量首先降低，12～24 h之后又重新升高。体外实验的这种表现在大鼠体内也得到重现，而谷胱甘肽的氧化型（GSSG）则同时升高。谷胱甘肽的量与谷胺酰半胱氨酸合酶（GSH合成中的限速酶）密切相关。一些体外实验和动物体内实验提示其可能机制为氧化剂激活了促炎基因和抗氧化剂保护性基因的上调。T NFα或氧化剂作用于线粒体产生反应性氧核数（ROS），参与NF－κB和氧化还原敏感性转录因子活化蛋白－1（AP－1）的活化。NF－κB的活化包括磷酸化和泛醌形成，以及随后的N F－κB抑制因子蛋白溶解性降解。自由N F－κB进入细胞核并与其共有位点结合。同样地，C－Jun N－蛋白激酶的磷酸化能导致c－Fos/c－Jun的c－Jun/c－Jun的活化，导致AP－1的活化，然后与其TRE共有区结合。细胞内谷胱甘肽降低量与氧化型谷胱甘肽的比值能调节NF－κB和AP－1的活化。NF－κB与AP－1的活化能导致抗氧化剂保护性基因以及促炎性基因的共同表达，当氧化剂作用超过抗氧化剂作用时导致组织损伤。目前已经证明氧化应激反应在机体对烟草烟雾的炎症反应中可能是非常关键的。值得探讨的问题是：①氧化应激的标志与COPD病情进展之间有何关系？②氧化应激与COPD炎症反应之间有何种关系？③抗氧化剂治疗是否能通过减轻氧化应激而防止COPD的进展？
（四）气道重塑及其机制
气道壁和肺实质的慢性炎症引起组织破坏，对损伤的修复使其结构改变，最终导致气道壁增厚、管腔狭窄、弹性减弱和进行性气流阻力增加，这一过程称气道重塑。气道重塑机制尚未完全阐明。CD8＋T淋巴细胞在气道阻塞的主要部位——周围气道壁和肺实质中含量增高，除参与炎症反应外，还与气道平滑肌相互作用，促使后者DN A合成明显增加，导致平滑肌增殖，直接参与气道重塑。
细胞外基质（ECM）和成纤维细胞在气道重塑中起关键作用。ECM蛋白通过表面刺激促使炎症细胞活化并抑制其凋亡。ECM又是细胞因子和生长因子的贮存库，多种IL－s、趋化因子和黏附分子须以ECM蛋白成分为配基方可发挥作用。而成纤维细胞的生物活性受多种细胞因子和生长因子的调控，其在气道重塑过程中数量剧增，极为活跃，能产生胶原、网状纤维及蛋白多糖等无定形ECM，促使气道壁纤维化。其自身具有生长和再生能力，成肌纤维细胞不仅能产生ECM，也能分化成平滑肌细胞。
基质金属蛋白酶（MMPs）及其内源性组织抑制剂（TIMPs）的作用受到广泛关注，是调节ECM更新和重塑的重要因素。MMPs参与介导炎症细胞的浸润，通过分解ECM、在血管内皮和气道上皮基底膜上打孔，促使炎症细胞游出和聚集于靶器官。降解的ECM片断具有趋化作用，诱导炎症细胞浸润。MMPs通过自分泌又可促使成纤维细胞和平滑肌增殖。TIMPs可由多种结构细胞表达，与MMPs高度亲和，抑制MMPs的活化，其主要作用为促使ECM沉积和抑制其降解，并类似生长因子，促使平滑肌细胞和上皮细胞等增殖。目前认为，MMPs/TIMPs失衡可能是ECM合成增多和降解减少的主要原因。MMPs反映组织的炎症过程，TIMPs反映修复过程。
生长因子是一类调节细胞有丝分裂增殖的活性多肽，由上皮细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞等多种细胞合成分泌。生长因子在气道重塑，特别是平滑肌细胞增殖及ECM沉积中起重要作用。生长因子平时多无活性，在COPD等炎症环境中，炎症细胞释放的蛋白酶或化学因子可将无活性生长因子前体转为活性型。与气道重塑关系较密切的生长因子有转移生长因子－β（TGFβ）、表皮生长因子（EGF）、基本的成纤维细胞生长因子（bFGF）及胰岛素样生长因子（IGF）等。生长因子的释放与炎症因子几乎同步，提示组织细胞和ECM的增殖在疾病过程中不断进行。机体对损害的修复是正常的防御反应，但矫枉过正可损害其功能。对重塑机制的研究和调控有可能减轻和延缓COPD患者肺功能的损害。
（五）COPD与遗传
众所周知，只有大约15%～20%的吸烟者患COPD。流行病学调查显示COPD的子代和同卵双胞胎中COPD发病率高于一般人群。提示COPD与遗传有关。参与COPD发病的多种炎症因子、蛋白酶、抗蛋白酶、氧化还原酶和解毒酶等的遗传表型和基因多态性决定COPD易感性。COPD分子遗传的研究刚刚起步，比较活跃。已知与COPD可能有关的基因主要有以下几种，但除α1－AT的ZZ型与肺气肿以及肺功能的下降肯定有关外，其他均存在不同程度的争议，有待进一步研究。
1.α1－AT基因 α1－AT基因有两种常见的变异，即Z变异（342 Glu→Lys）和S变异（264 Glu→Val）。ZZ型个体在北欧人中较多见，在南欧、亚洲和黑人中很少见，只占肺气肿患者的1%～2%。其α1－AT含量仅为正常人的10%，较早地发生严重的肺气肿。MM型个体有正常的α1－AT含量。MS和MZ型α1－AT含量下降至正常人的60%～80%。SZ型很少，其α1－AT含量降至正常人的40%，也有研究认为SZ表型与COPD无关。体外实验α1－AT 3′端和5′端的变异可能下调核因子NF－I16的表达，降低α1－AT反应性上调，但在体内实验中未得到证实。
2.维生素D结合蛋白基因 维生素D结合蛋白是一种由肝脏分泌，能与维生素D结合，增强C5a对中性粒细胞趋化的血浆蛋白，有3种基因型，即1S型，1F型和2型。1S型，1F型与COPD及肺功能下降可能有关，但研究结果不一致。2型可能保护患者不患COPD。
3.T N Fα基因 日本和中国台湾地区的两项研究显示T NFαG－308A在COPD患者中较对照组增高。但另外一些研究认为无关。
4.线粒体环氧化物水解酶（m EP H X）基因 mEPH X是一种分解吸烟引起的环氧化物中间产物的酶。其慢代谢型与COPD有关。
5.谷胱甘肽－S－转移酶（GSTs）基因 GST M1，GSTP1可能与COPD有关。
6.细胞外超氧化物歧化酶（EC－SOD）基因 EC－SOD基因变异（213 Arg→Gly）可能与COPD有关。
7.基质金属蛋白酶基因 M M P1基因变异（G→1607GG）和M MP12基因变异（Asn357Ser）可能与COPD有关。
综上所述，COPD是由多种病因如吸烟、慢性反复感染等引起，环境和遗传因素共同作用，多种机制如慢性炎症、蛋白酶－抗蛋白酶失衡、氧化应激等参与的一类疾病。不同类型的COPD如PP型，BB型或慢性喘息型等，其发病机制可能有所不同。对COPD发病机制的比较和各种不同机制间的相互作用及其分子调控的研究，有助于寻找新的防治途径。
（顾宇彤）
参考文献
1.李红梅，崔德健，马楠，等.细胞外基质重塑在大鼠慢性阻塞性肺疾病模型气流阻塞中的作用.中华结核和呼吸杂志，2002，25：403～407
2.Beeh K M，Kornmann O，Buhl R，et al.Neutrophil chemotactic activity of sputum from patients with COPD：role of interleukin 8 and leukotriene B4.Chest，2003，123：1 240～1 247
3.Domagala－Kulawik J，Maskey－Warzechowska M，Kraszewska I，et al.The cellular composition and macrophage phenotype in induced sputum in smokers and ex－smokers with COPD.Chest，2003，123：1 054～1 059
4.Biernacki WA，Kharitonov SA，Barnes PJ.Increased leukotriene B4 and 8－isoprostane in exhaled breath condensate of patients with exacerbations of COPD.Thorax，2003，58：294～298
5.Reid PT，Sallenave JM.Cytokines in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease.Curr Pharm Des，2003，9：25～38
6.Fabbri L M，Romagnoli M，Corbetta L，et al.Differences in airway inflammation in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med，2003，167：418～424
7.Cosio M G，Majo J，Cosio M G.Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD：role of T cells.Chest，2002，121：160～165
8.Turino GM.The origins of a concept：the protease－antiprotease imbalance hypothesis.Chest，2002，122：1 058～1 060
9.Rahman I，van Schadewijk A A，Crowther AJ，et al.4－Hydroxy－2－nonenal，a specific lipid peroxidation product，is elevated in lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med，2002，166：490～495
10.van Beurden WJ，Dekhuijzen PN，Harff GA，et al.Variability of exhaled hydrogen peroxide in stable COPD patients and matched healthy controls.Respiration，2002，69：211～216
11.MacNee W.Oxidative stress and lung inflammation in airways disease.Eur J Pharmacol，2001，429（1～3）：195～207
12.Atkinson JJ，Senior RM.Matrix metalloproteinase－9in lung remodeling.Am J Respir Cell Mol Biol，2003，28（1）：12～24
13.Churg A，Wright JL.Airway wall remodeling induced by occupational mineral dusts and air pollutant particles.Chest，2002，122：306～309
14.Kranenburg AR，de Boer WI，van Krieken JH，et al.Enhanced expression of fibroblast growth factors and receptor FGFR－1during vascular remodeling in chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Cell Mol Biol，2002，27：517～525
15.Churg A，Wright JL.Airway wall remodeling induced by occupational mineral dusts and air pollutant particles.Chest，2002，122：306～309
16.Sandford AJ，Silverman EK.Chronic obstructive pulmonary disease.Susceptibility factors for COPD the genotype－environment interaction.Thorax，2002，57：736～741
17.Joos L，Pare PD，Sandford AJ.Genetic risk factors of chronic obstructive pulmonary disease.Swiss Med Wkly，2002，132：27～37
18.Silverman EK.Genetic epidemiology of COPD.Chest，2002，121：1～6
19.Hill A，Gompertz S，Stockley R.Factors influencing airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease.Thorax，2000，55：970～977
20.Repine JF，Bast A，Idalankhorst，et al.Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med，1997，156：341～357
21.Macnee W.Oxidants，antioxidants and COPD.Chest，2000，117：303～317
22.Macnee W，Rahman I.Oxidative and antioxidative as therapeutic targets in chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med，1999，160：58～65
23.GOLD.Global strategy for the diagnosis，management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease（2006）.http://www.goldcopd.com/Guideline List.asp
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