韦格纳肉芽肿病和其他血管炎

第三十一章　韦格纳肉芽肿病和其他血管炎

韦格纳肉芽肿（Wegener granulomatosis，WG）是一种原因不明的中、小血管的坏死性肉芽肿性炎性疾病，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，也可同时累及其他脏器。病变损害小动脉、静脉及毛细血管，偶尔损及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床上分为只有呼吸道受累的局限型和包括肾脏在内的多系统受累的系统型。该病男性略多于女性，从儿童到老年人均可发病，但中年人多发，40～50岁是本病的高发年龄。不同人种易感性存在差异，根据美国的文献报道，97%的患者是高加索人，2%为黑人，1%为其他种族。我国发病情况尚无统计资料。韦格纳肉芽肿是免疫介导的疾病，和抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）密切相关，免疫抑制治疗（糖皮质激素和环磷酰胺）构成治疗基础。变应性肉芽肿性血管炎、显微镜下多血管炎等是其他较常见的血管炎。

一、定义和分类

血管炎分为原发性和继发性两类。原发性血管炎表现为一组异质性的综合征，其临床表现多样，常重叠，病因不明，对免疫抑制治疗的反应不肯定，近来免疫介导的发病机制被逐渐阐明，使更特异的免疫调节治疗成为可能。继发性由其他原发病引起或与原发病密切相关，并表现为临床主要问题，如系统性红斑狼疮中的肺部毛细血管受累导致的肺泡出血；也可作为非主要的临床表现，如坏死性结节性肉芽肿病仅在组织病理学检查时血管炎才被发现。

分类和定义的目的是为使临床和实验室的联系得到清楚表达，便于交流，并力求标准化。理想的分类和定义应反映不同种类血管炎在临床表现、组织病理学特征、预后、治疗、发病机制方面的差别。目前广泛使用的有两套分类标准和定义。其中之一的诊断标准采用1990年美国风湿病学会（ACR）关于WG的诊断标准（表31－1），很大程度上依据Fauci的标准，其分类基础是患者临床表现。符合2条或2条以上时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。其主要缺点是：①当时ANCA检测尚未开展；②很难用于以坏死性肉芽肿为主要表现而无明显血管炎的韦格纳肉芽肿患者；③未接受在欧洲普遍使用的显微镜下多血管炎的概念。在美国文献中，显微镜下多血管炎病例被归为“超敏性血管炎”或混淆于经典的结节性多动脉炎。另一分类为1992年Chapel Hill关于系统性血管炎的命名和分类，其基础是病理标准，特别是累及的血管大小（表31－2）。随着临床表现的变化，ANCA的检测可阳性或阴性，而疾病的分类可能产生变化。在临床表现发生变化的特定患者需要改变诊断，例如最初诊断显微镜下多血管炎者若出现特征性的坏死性肉芽肿，即应该诊断韦格纳肉芽肿；皮肤白细胞破碎性血管炎的患者以后可能被诊断为显微镜下多血管炎或韦格纳肉芽肿。此分类取消了“超敏性血管炎”，但具争议的是结节性多动脉炎和显微镜下多血管炎的鉴别仅仅基于前者无小血管累及，而后者可有中等血管累及。也有学者认为显微镜下多血管炎的范围过大。按此标准，累及呼吸道的非肉芽肿性小血管炎就要归入显微镜下多血管炎，从而缩小了韦格纳肉芽肿的范围。这是目前最实用的标准。

表31－1　1990年美国风湿病学会（ACR）WG界定和诊断标准

注：确诊一般为符合2条或2条以上。

表31－2　Chapel Hill系统性血管炎命名

目前系统性血管炎少见。在英国巨细胞（颞）动脉炎最常见，成人年发病率为13/100万，而超过60岁年发病率为40/100万。有文献报道显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿发病率有上升趋势。韦格纳肉芽肿在20世纪70年代和80年代早期，年发病率为0.5/100万～0.7/100万，至80年代后期年发病率为2.8/100万。同样的，显微镜下多血管炎的年发病率从0.5/100万增加为3.3/100万。而1992年至1997年的数据表明，这些疾病的发病率升高更明显，显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿的年发病率分别为8.9/100万，3.7/100万，10.3/100万。发病率上升的原因仍不明了。诊断上应用ANCA可能是原因之一，分类标准和定义的改变对发病率变化有影响。显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿的发病率随年龄而上升，65～74岁年发病率为60/100万。

二、病因和发病机制

小血管炎的病因和发病机制未全部阐明。韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎和变应性肉芽肿性血管炎均为自身免疫性疾病。遗传易感性、ANCA、感染或其他刺激激活炎症细胞，特别是中性粒细胞和单核细胞可能是易感患者发病和复发的触发因素。有报道韦格纳肉芽肿一般都有感冒样症状，冬季易发病，而且活动性韦格纳肉芽肿的支气管肺泡灌洗液分析也提示最初的肺损伤为中性粒细胞肺泡炎。因此提示呼吸道感染或吸入过敏原可能是韦格纳肉芽肿的诱发因素。但无论是支气管肺泡灌洗液培养还是肺组织活检分析均未能证明细菌、真菌等病原体的存在。然而感染激发韦格纳肉芽肿的可能性仍不能除外，这种感染可能是一过性的，也可能目前还无法测定。

ANCA水平和疾病活动性相关，ANCA的持续出现或再次出现以及显著滴度上升是临床复发的独立危险因素。1985年发现胞质型抗中性粒细胞胞质抗体（cANCA）与韦格纳肉芽肿相关，对韦格纳肉芽肿具有很高的特异性。cANCA所识别的靶抗原为丝氨酸蛋白酶称为蛋白酶－3（proteinase3，PR3）。PR3－ANCA和血管炎并发症密切相关，局限于呼吸道的病理证实的韦格纳肉芽肿患者，如果PR3－ANCA阴性，预后良好，不需要有严重毒副反应的免疫抑制治疗。韦格纳肉芽肿是一种无免疫复合物沉淀的血管炎，因此至少可以肯定ANCA不是通过抗原－抗体复合物途径起作用的。现已发现韦格纳肉芽肿血清中促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子－α（TNFα）、白细胞介素－8（IL－8）和白细胞介素－1（IL－1）的水平明显升高，这些细胞因子能诱导黏附分子的表达，如血管内皮细胞表达大量的细胞间黏附分子、内皮细胞－白细胞黏附分子以及中性粒细胞表达白细胞功能相关抗原等。这使得中性粒细胞极易黏附于血管内皮。这些细胞因子还能上调中性粒细胞和血管内皮细胞内PR3的表达并诱导PR3从胞质内转移到细胞表面。ANCA与中性粒细胞表面的PR3结合后，可激活中性粒细胞，导致中性粒细胞脱颗粒释放氧自由基及溶酶体酶等，造成血管内皮损伤、坏死性血管炎和肉芽肿形成。此外，ANCA也可与内皮细胞表面的PR3结合，导致补体依赖性血管内皮细胞溶解。

ANCA对于中性粒细胞、单核细胞和内皮细胞的促炎症作用主要通过上调内皮细胞表达细胞黏附分子，然后促进中性粒细胞和内皮细胞的黏附；激活中性粒细胞释放氧自由基和酶，后者诱导内皮细胞凋亡；ANCA介导的中性粒细胞活化涉及Fcγ受体和表达在中性粒细胞表面的靶抗原的识别和结合；通过直接毒性作用或局部免疫复合物形成损伤内皮细胞，后者可引起局部补体激活；通过刺激中性粒细胞、单核细胞和内皮细胞释放趋化因子和趋化物质聚集更多炎症细胞至组织损伤的部位。

T细胞是否直接参与韦格纳肉芽肿的病理过程仍不清楚。韦格纳肉芽肿受累组织的活组织检查显示有T细胞浸润，主要为CD4＋细胞。最近还发现从肉芽肿组织中克隆出的T细胞主要表达和分泌Th1细胞因子，提示细胞免疫反应占优势。多数韦格纳肉芽肿患者外周血中存在针对自身抗原性PR3的自身反应性T细胞，但意义和作用尚不清楚。另外，韦格纳肉芽肿外周循环中可溶性IL－2受体及可溶性CD30的浓度均明显升高，且与疾病的活动性相关。两者都是T细胞活化的标志，这也间接说明T细胞活化并参与韦格纳肉芽肿的病理过程。

动物实验表明髓过氧化酶（MPO）－ANCA在发病机制中起作用，ANCA和靶抗原的结合是病变形成所需的。同时动物实验也证实了遗传因素的作用，并提示感染有重要的调节作用。

韦格纳肉芽肿中肉芽肿形成的机制与Th1型T淋巴细胞有关，韦格纳肉芽肿患者血清IL－1，IL－2，IL－6和TNF升高，外周血单核细胞分泌TNF升高；肾小球中IL－1，TNF升高；外周血CD4＋T细胞分泌INF－γ比健康者高10～20倍，分泌TNF高，而Th2细胞因子IL－4，IL－5，IL10和对照无差别；具有肉芽肿炎症的鼻黏膜活组织检查显示Th1型，支气管肺泡灌洗液（BA LF）也是如此（程度较轻）；外周血和BA LF的CD4＋和CD8＋T细胞都主要分泌INF－γ。

向Th1型倾斜说明IL－12调节异常。IL－12是T细胞分泌INF－γ的起始诱导因子。活动期患者单核细胞产生IL－12水平最高，然而非活动者水平也升高。这提示IL－12是原发性表现而非继发于炎症反应的表现。

综上所述可知，韦格纳肉芽肿患者在接触环境感染刺激因子和（或）自身抗原后可诱导过度的单核细胞IL－12反应，从而导致Th1型细胞因子分泌失衡，诱发肉芽肿性炎症行血管病变并使其持续发展。此过程进一步受到A NCA影响，加强中性粒细胞、单核细胞和内皮细胞的活化。这些发现对于治疗有重要影响。随着韦格纳肉芽肿的免疫机制的阐明，不破坏宿主防御机制的特异性靶因子治疗将成为可能。

三、组织病理学

1.韦格纳肉芽肿　病理改变为血管炎、坏死和炎症反应。血管炎典型累及中等大小和小血管，包括动脉、小动脉、毛细血管、小静脉、静脉。可以单纯是细胞浸润或纤维素性坏死。更常见的是坏死性肉芽肿性病变。毛细血管炎可以是中性粒细胞性，或肉芽肿性（后者罕见）。坏死一般是肉芽肿性的。小的微脓肿为起始病变，逐渐增大、联合形成典型的地图状坏死。坏死周围是组织细胞和散在的巨细胞。偶尔坏死以支气管为中心。肉芽肿性坏死和血管炎的炎症背景能够引起类似机化性肺炎的实变。有多种细胞浸润，包括淋巴细胞、浆细胞、巨细胞和嗜酸性粒细胞。不典型病变有不伴坏死或典型血管炎的毛细血管炎和出血、肺泡腔中性粒细胞性浸润、主要病变位于胸膜腔、纵隔或以支气管为中心、孤立的血管炎纤维素样坏死性血管炎、机化性肺炎或嗜酸性粒细胞浸润。

2.变应性肉芽肿性血管炎　病理特征包括伴嗜酸性粒细胞浸润的坏死、严重的“纤维素样”胶原病变和具有上皮样细胞和巨细胞的肉芽肿，Churg和Strauss将其命名为“过敏性”肉芽肿。这种肉芽肿性病变可见于任何器官的结缔组织和血管壁。大多数病例可见血管和血管周围组织以嗜酸性粒细胞浸润为主，伴以淋巴细胞、浆细胞和组织细胞的病变，以及小动脉、小静脉的坏死性血管炎。坏死行血管外肉芽肿和血管壁纤维素样坏死也常见。因为其特征是嗜酸性粒细胞性炎症，所以有时它和韦格纳肉芽肿的“嗜酸性粒细胞型”难以鉴别。

3.显微镜下多血管炎　没有独特的组织病理学特征。如果没有韦格纳肉芽肿的特征性肉芽肿病变或变应性肉芽肿性血管炎的嗜酸性粒细胞病变，无法将显微镜下多血管炎和这两种疾病鉴别。肺部毛细血管炎可引起肺泡出血。肾脏的毛细血管炎可导致典型的局灶节段性坏死性肾小球肾炎，这在显微镜下多血管炎和韦格纳肉芽肿常见，在变应性肉芽肿性血管炎较少见。直接荧光显微镜下发现很少或没有免疫复合物沉积。皮肤的白细胞分解性血管炎导致紫癜的发生。神经旁血管的坏死性血管炎导致神经病变。显微镜下多血管炎和结节性多动脉炎的鉴别：后者的坏死性血管炎影响中、小动脉，有时累及微小动脉，而前者主要累及小血管，但是也可累及小、中动脉。偶尔显微镜下多血管炎和肺纤维化有关，表现为间质性肺炎或类似特发性肺间质纤维化。

四、临床表现

（一）韦格纳肉芽肿

最常累及上呼吸道、肺和肾，是一个能累及几乎任何器官的系统性疾病。20世纪60年代，局限性韦格纳肉芽肿指不累及肾者。即使没有肾脏累及，仍可能发生危及生命的肺部或神经病变，需要积极的免疫抑制治疗。例如，不伴累及的肺泡出血绝不应该归入局限性韦格纳肉芽肿。因此，现在局限性韦格纳肉芽肿指：①主要为坏死性肉芽肿病变而无大量血管累及；②累及的器官不会发生不可逆性损伤。平均发病年龄40岁。WG在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有黏膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。

超过90%的韦格纳肉芽肿患者首次就诊的原因是上和（或）下呼吸道症状。鼻和鼻窦病变的特征为：黏膜脆性增加、溃疡和增厚导致的充血和鼻血，也可有慢性鼻窦炎和复发性或慢性浆液性中耳炎的特征。鼻中隔穿孔和（或）鞍状鼻可能是鼻软骨缺血引起的。口腔病变表现为牙龈增生和口咽部溃疡。接近20%的患者出现声门下狭窄，危及生命，常为首发表现，症状非特异（如呼吸困难、声嘶、咳嗽或喘鸣）。

下呼吸道常累及肺实质（咳嗽、呼吸困难、胸痛、咯血，或无症状）、支气管，很少累及胸膜。肺泡出血者常表现为咯血、呼吸困难和贫血。可迅速恶化、进展至呼吸衰竭，死亡率达50%。

累及肺者至少15%出现支气管内膜炎症和狭窄，表现为咳嗽、喘息、呼吸困难、咯血或肺实质塌陷、阻塞后炎症的相关症状。其他胸部病变包括胸腔积液或炎症性胸壁假瘤。肺门淋巴结肿大少见，如果出现应更多考虑感染、结节病或淋巴瘤。

肾小球肾炎可以在没有症状的情况下进展至肾衰竭。诊断常常通过异常的实验室检查结果，例如蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型、潜在的肾功能恶化。

眼部表现多样，可通过直接影响眼睛或其周围结构而影响视力，包括结膜炎、巩膜外层炎、巩膜炎、角膜炎、角膜溃疡、眼葡萄膜炎和视网膜血管炎。泪腺系统受累可导致、溢泪、泪囊炎和瘘管。球后软组织病变可累及单眼或双眼，并影响视力。一旦出现眼部疼痛或红肿、眼球突出、视力改变、复视或视野缺损，需要眼科急诊处理。

将近1/3患者累及神经系统，外周神经系统单神经炎和中枢神经系统病变。心脏累及最初表现为心包炎。皮肤表现多样，其中皮肤白细胞破碎性血管炎最常见。

（二）显微镜下多血管炎

目前资料有限。有许多类似韦格纳肉芽肿的临床症状，尤其是肺部毛细血管炎和肾小球肾炎。是否有上呼吸道病变尚有争议。一项研究认为13%显微镜下多血管炎患者有上呼吸道病变，而另一项认为有上呼吸道累及即排除显微镜下多血管炎的诊断。

很多1994年前报道的结节性多动脉炎病例按现在的标准应该是显微镜下多血管炎。然而有一些重要区别。显微镜下多血管炎中由肾毛细血管炎引起的快速进展型肾小球肾炎未见于结节性多动脉炎。结节性多动脉炎常累及肾血管，引起肾血管性高血压、微动脉瘤和肾梗死。同样，肺毛细血管炎引起的肺泡出血常见于显微镜下多血管炎，却不是结节性多动脉炎的特征。结节性多动脉炎时的肺出血是由于支气管或细支气管动脉受累。复发常见于显微镜下多血管炎，而罕见于结节性多动脉炎。ANCA被认为是区分显微镜下多血管炎和结节性多动脉炎的标志，它罕见于结节性多动脉炎。根据Chapel Hill分类诊断为结节性多动脉炎同时ANCA阳性的患者是否实际上是显微镜下多血管炎，或是否为重叠综合征仍有争议，只有确认其特异致病因子才能解决这个问题。

（三）变应性肉芽肿性血管炎

变应性肉芽肿性血管炎为罕见疾病，最初被定义为哮喘、发热、高嗜酸性粒细胞和系统性血管炎。出现哮喘的平均年龄为40岁；出现血管炎的平均年龄为48岁。男女分布相同。难以靠病理诊断，故临床表现很重要。

临床表现有3期：①前驱期为过敏性疾病，如过敏性鼻炎和哮喘。②第2期的特征是嗜酸性粒细胞血症和嗜酸性粒细胞组织浸润，最常累及肺、心和肝脏。③第3期血管炎累及神经、肺部、心脏、胃肠道和肾脏（不常见）。不是所有病人都有这3期的表现，并且通常不按顺序出现。缓解和复发可反复发生多年。肺部表现主要是哮喘和影像学显示为肺泡浸润。肺结节少见。和韦格纳肉芽肿及显微镜下多血管炎相比，肾小球肾炎不常见。心脏累及是死亡的主要原因，一旦出现预后差。

（四）其他血管炎的呼吸系统表现

1.巨细胞（颞）动脉炎　高加索人群中最常见的血管炎类型，主要见于老年人，累及大、中动脉。呼吸系统症状见于25%患者。表现为咳嗽、声音嘶哑或咽痛，治疗后很快缓解。X线胸片通常正常，肺功能改变较小。

2.Takayasu动脉炎　年轻人，主要累及主动脉及其主要分支。肺部并发症由动脉病变引起，其特征是动脉外膜进行性缺损和肉芽组织样毛细血管长入，肉芽组织样毛细血管和伴有内膜下平滑肌增生的内膜增厚有关。主要累及大、中肺血管。肺血管累及通常隐匿，但是血管造影和灌注扫描证实将近一半患者有肺动脉狭窄和阻塞。轻中度肺动脉高压并不少见。也可有肺动脉分支和支气管动脉分支之间的瘘管形成和非特异性间质性肺病变。

3.白塞病　白塞病是少见的慢性复发性疾病，其特征是复发性口腔溃疡以及至少以下2项以下表现：生殖器溃疡、眼葡萄膜炎、皮肤结节或脓疱，或脑膜脑炎。肺部并发症的表现有咳嗽、咯血、发热、胸痛和呼吸困难。咯血可为大量，一旦出现，39%致命。

白塞病的血管炎似为免疫复合物介导的，可累及各种大、小血管。静脉累及通常引起继发性血栓形成，导致大静脉阻塞，不能用抗凝剂预防。肺动脉弹力层破坏导致特征性的动脉瘤，支气管－支气管动脉瘘的继发性侵蚀可引起大咯血。黏膜炎症可引起反复肺炎和支气管阻塞。

在肺动脉瘤的诊断方面，CT已经取代了肺血管造影。活动性病变者均需使用免疫抑制治疗。单用糖皮质激素不足以控制血管炎，需加用其他药物，如秋水仙碱、苯丁酸氮芥（瘤可宁）、甲氨蝶呤、环孢素或硫唑嘌呤。可用阿司匹林80 mg/d预防继发性血栓形成，一旦肺动脉炎存在避免使用。肺部累及者的预后差，49例中16例死亡，大部分2年内死于致命的肺出血。

4.和结缔组织疾病有关的肺血管炎　肺血管炎最常见于类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。和A NCA相关血管炎相比，类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的小血管炎是由免疫复合物介导的。类风湿性肺部动脉炎可引起肺动脉高压，而无X线胸片异常。类风湿性小结节常有坏死性肉芽肿的特征和血管炎。如果活动性类风湿关节炎患者有肺部血管炎，后者通常是继发的现象，治疗根据疾病总体情况决定。

系统性红斑狼疮时的免疫复合物介导毛细血管炎是弥漫性肺泡出血的少见原因。它占了肺部并发症的22%和入院系统性红斑狼疮病人的3.7%。临床表现可以隐匿，一开始就有咯血者少于一半。合并狼疮性肾炎者肺泡出血的危险性上升。系统性红斑狼疮时肺泡出血的死亡率超过50%。存活者可能进展到肺纤维化。大剂量糖皮质激素疗效一般。有报道血浆置换联合静脉用环磷酰胺疗效好。然而，它不能预防狼疮性肾炎病人进展至肾衰竭。有研究发现，使用环磷酰胺是预后差的因素，因为出现感染或机械通气。

肺毛细血管炎和肺泡出血也见于抗磷脂综合征、多发性肌炎和混合结缔组织综合征。

5.坏死性结节性肉芽肿病　坏死性结节性肉芽肿病是仅累及肺部的少见疾病。特征性的肺部小结节通常是双侧性的。可以没有症状，或有咳嗽、呼吸困难或咳痰。遍及全身的系统性症状少见。组织病理学上的特征是坏死行上皮样肉芽肿形成，可聚集。和韦格纳肉芽肿相比，其肉芽肿边界清楚。血管炎是坏死性结节性肉芽肿病的中心特征，有3种类型：上皮样肉芽肿；类似巨细胞动脉炎，血管壁的炎症浸润中有显著的组织细胞和多核巨细胞；淋巴细胞为主，缺乏肉芽肿形成和巨细胞。

鉴别诊断包括感染，应做痰检查和组织染色、培养以排除结核或真菌。和结节病的鉴别有些争议。尽管血管累及常见于结节病，但是严重血管炎和坏死少见。而且，结节病X线胸片表现为肺结节或肿块者少。

坏死性结节性肉芽肿病的预后良好。治疗同慢性肺结节病。是否口服糖皮质激素需根据症状、肺功能和病程演变个体化判断。

（李华茵）

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