药物的分布

（四）药物的分布

药物被吸收入血液循环后，随血液输送到各组织、器官。药物在各组织、器官的分布常具有选择性，即药物在体内的分布是不均一的，但处于动态平衡，随药物的吸收与消除不断变化着。虽然药物的分布并非完全与药理作用平行，但药理作用强度取决于药物在效应部位的浓度。一般的，药物血浓度或剂量与药物效应成正比。研究药物在血液中的分布、血药浓度或效应部位的浓度随时间变化的规律是药代动力学的主要目的。了解药物分布，不但可指导合理用药，而且可警惕不良反应的发生。

1.表观分布容积（apparent volume of distribution） 表观分布容积（V_d）系指给药后，体内总药量（X₀）与零时间血药浓度（C₀）的比值。

V_d = X₀/ C₀

它是一个计算值，在多数情况下，并非药物在机体内分布的真实生理容积，只是表示药物在体内分布广窄程度，故称表观分布容积。V_d 是药代动力学中一项重要的基本参数。某药的V_d 大小取决于该药的理化性质（如pKa等）、药物在各组织中的分配系数、与血浆蛋白或组织蛋白结合率等。如果药物的V_d 与体液数据相比较，也可大致推测药物在体内分布情况。70kg的人体，总含水量为40~46L，其中血浆3~5L，细胞外液和细胞内液分别为13~16L和25~28L。如果算得某药V_d =5L，则提示药物基本分布在血液中；如为10~20L，则主要分布在细胞外液中；如为40L，主要分布在细胞内、外液中；如为100~200L，则提示药物大量分布或贮存在组织内或某些器官中。

中央室分布容积（the central vo1ume of distribution，Vc）包括心、血管、肺、肝、肾等组织、器官容积。这些组织、器官也可摄取某些药物，如肺组织对阿芬太尼摄取量小于芬太尼和舒芬太尼，其原因与阿芬太尼的脂溶性低、pKa小有关，所以阿芬太尼的Vc小于芬太尼和舒芬太尼的Vc。此外血管内给药，某些药物给药后药物在血管内代谢，这些药物的Vc也小。Vc主要用来计算静脉注射后药物的峰浓度。对于脑组织来讲，脂溶性高、极性小、分子量不大的药物，容易跨过血-脑脊液屏障，脑组织则属于中央室，否则属于外周室。

外周室分布容积（the perpheral vo1umes of distribution，Vp）反映药物在组织中的溶解能力，它比Vc大。某药的Vp大小取决于药物的理化性质，在人群中它的数值可以说是一常数，但受年龄、疾病等因素的影响。例如老年人脂肪增加、瘦体重（leanbody mass）减小，总体水减少，脂溶性大的药物Vp增加。

稳态分布容积（the vo1umes of distribution at steady state，Vdss）为药物静脉输注达稳态时，血浆药物浓度与体内药物总量的比值。它等于此时的中央室和外周室容积之和。

2.影响药物在体内分布的因素 影响分布的因素很多，诸如药物本身的理化性质，组织、器官的血流量，组织的亲和力等。

（1）药物与血浆蛋白结合：大多数药物进入血液循环后，不同程度地与血浆蛋白（清蛋白、α球蛋白）结合，不同药物与清蛋白上的不同位点相结合。除少数药物以共价键的方式与血浆蛋白结合外，大多数药物的结合是可逆的，呈动态平衡。只有游离型的药物（未结合的）才能跨过细胞膜进一步被转运，或与靶细胞结合，或被代谢，或被排泄等。所以与血浆蛋白结合后，药物暂时失去活性，是一种暂时贮存形式。药物与血浆蛋白的结合使游离型药物相对减少，增加细胞膜两侧的浓度差有利于吸收，但不利于进一步转换。

蛋白结合率系指治疗剂量下血浆蛋白与药物结合的百分率。血浆蛋白与药物的结合有一定的限量。药物与血浆蛋白结合达到饱和后，继续增加剂量，游离药物浓度会迅速上升，其作用增强，但毒性也增加。血浆清蛋白减少或变性时，虽常用剂量也可因游离型增加，而引起药物逾量的效应，甚至中毒。此外，如两种药物与相同的血浆蛋白位点结合，与血浆蛋白结合力强的药物可以置换与血浆蛋白结合力弱的药物。尤其是结合率高、V_d 小及消除慢的药物，彼此间可出现明显的竞争性抑制，从而增强药物的效应，甚至导致毒性反应。

（2）组织器官的贮积作用：体内脂肪总量相对较多，脂溶性高的药物分布到脂肪组织后往往有相当部分被贮存，从而影响药理作用。例如弱酸性药物硫喷妥，其脂溶性高、pKa=7.6，在血浆中非解离型多，易通过细胞膜，由于脑的血流量〔70ml/（min·100g组织）〕比脂肪血流量〔1ml/（min·100g组织）〕高，静脉注射后硫喷妥迅速分布到脑组织而产生麻醉作用。但由于脂肪组织的量大，又能摄取脂溶性药物，所以药物逐渐从脑中向脂肪中转移，并被贮存起来，这一过程称为再分布（redistribution）。此后脂肪组织释放的硫喷妥可出现血浆浓度的第二次峰值，虽不足以产生深度的麻醉作用，但是可使病人长时间不能苏醒。芬太尼单次静脉注射，虽其消除半衰期长，但由于有再分布，故其作用时间短暂。

肺、胃的pH比血液低，往往是弱碱性药物贮存的场所，例如芬太尼单次静脉注射后约有75%的药物被肺所摄取，同时胃壁也有摄取，当通气改善后大量药物从肺转移到血液中，引起血药浓度升高。

（3）各种屏障对药物分布的影响：①血-脑脊液屏障：脑毛细血管内皮细胞连接紧密，外表又被星形胶质细胞包围，这就在血浆与脑细胞外液之间形成一道屏障，脉络膜丛也相仿，将血浆与脑脊液分开。只有脂溶性高的非解离型物质才容易通过血-脑脊液屏障。大分子或极性高的药物很难进入中枢神经系统。延髓催吐化学感受区及下丘脑处血-脑脊液屏障薄弱，易受一些药物的影响，不少药物的不良反应（如恶心、呕吐）与此有关。②胎盘屏障：是由胎盘将母体与胎儿血液隔开的屏障。胎盘对药物的转运与一般细胞膜无明显差异。妊娠后期比前期更有利于药物的转运。因此应注意一些药物对胎儿的作用，防止引起胎儿中毒及畸形的可能。

（4）体液pH对药物分布的影响：体液pH直接影响一些药物的解离度，弱酸性药物在酸性条件下解离型少，非解离型多，有利于药物转运，在碱性条件下解离型多，不利于转运。因此弱酸性药物一般趋向于集结在pH较高的一侧。弱碱性药物则与弱酸性药物相反，多集结于pH低的一侧。细胞内液pH（7.0）低于细胞外液（pH=7.4），所以弱酸性药物在细胞外液浓度较高，而弱碱性药物在细胞内浓度较高。例如，弱酸性药物苯巴比妥（pKa=7.3）在细胞外液的药物浓度是细胞内的2倍。当苯巴比妥中毒时，口服或静脉输注碳酸氢钠碱化血液，可促进药物自细胞内转运到细胞外，有利于排泄。