药物的消除

（五）药物的消除

药物作用的终止取决于药物的消除。药物的消除包括药物的代谢（生物转化）及排泄。绝大多数药物经生物转化失去药理活性，同时其水溶性和极性增加，有利于最终被排出体外。机体中不少脏器和组织含有某些非特异酶系参与药物代谢，但以肝脏转化外源性化合物最为重要。吸入全身麻醉药在人体内代谢率低，对其药效学影响不明显，与其毒性作用有关。

机体代谢药物的方式有氧化、还原、分解和结合等方式。药物代谢的过程以不同的方式在不同组织中同时或先后进行（图3-2）。一般分为两个时相。第一时相包括氧化（羟基化、脱烃基、脱氨基、脱卤素）、还原或分解。经第一时相代谢，多数药物失活，分子极性增加，易于排泄；某些药物经第一时相代谢后，代谢产物具有母体样药理活性，如氯胺酮的代谢产物去甲氯胺酮；某些药物原无药理活性，经代谢后表现药理活性，如环磷酰胺代谢为醛磷酰胺；或形成毒性代谢物，如氟烷在肝内代谢为三氟乙酰氯（半抗原）。第二时相将第一时相的代谢产物或药物原形与体内一些物质（葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、乙酰基等）相结合，使药物失去活性，分子量增加，极性和水溶性增加，利于排泄。

图3-2　药物代谢过程

药物代谢有赖于体内各种酶系的催化作用。催化药物代谢的酶系大致可分成三类：①微粒体酶系；②非微粒体酶系，如线粒体（如单胺氧化酶降解儿茶酚胺等）、细胞质（如醇脱氢酶、醛氧化酶以及黄嘌呤氧化酶等）和血浆中的多种酶（如瑞芬太尼和琥珀胆碱为血浆酯酶所水解）系；③肠道菌丛的酶系统。

微粒体酶系在肝外某些组织细胞中也存在，但以肝脏中的最重要。药物以及其他外源性物质的代谢主要是经肝脏细胞光面内质网的微粒体酶催化完成的。目前已知200多种药物的代谢与此酶有关，故又称肝药酶，即肝脏微粒体的细胞色素P450酶相系统。细胞色素P450是一个含铁的酶，是一个大的家族，人类有50~200种，目前对其中30种有所了解。其中细胞色素P450-2E亚家族与吸入麻醉药的代谢密切相关，细胞色素P450-2E1最为重要。它也可存在肝外组织，如肾、肺以及结肠内皮细胞。苯巴比妥的代谢与P450-2B亚家族有关，这一家族也代谢甲氧氟烷及氟烷。在人类肝中细胞色素P450-3A含量最高，约占细胞色素P450的60%，它与非极性药物（阿芬太尼、利多卡因、咪哒唑仑等）代谢有关。肝药酶作用的选择性不高，活性有限，达到极限后数种药物之间可产生竞争性抑制现象。此酶个体差异大，除先天遗传差异外，还受生理、病理、性别、年龄、药物伍用及营养等因素的影响。例如新生儿、早产儿缺乏此酶，肝病病人的肝药酶活性也下降。一些药物可诱导肝药酶的数量或活性增加，称为酶诱导作用（enzyme induction），例如苯巴比妥、苯妥英等。另一些药物可抑制酶的活性，称为酶抑制作用（enzyme inhibition），例如西咪替丁、氯霉素、保泰松等。与酶诱导药伍用可加快药物的代谢，使药理作用减弱，作用时间缩短，例如苯巴比妥使双香豆素血药浓度下降及凝血酶原时间缩短。与酶抑制药伍用可使药物代谢延缓，药理作用增强，作用时间延长，例如氯霉素可使苯妥英或甲糖宁血药浓度上升，甚至可引起毒性反应。与酶诱导药伍用，虽可出现药物作用减弱，但停用诱导药可产生对药物敏感性增加的现象。苯巴比妥自身诱导酶的作用可能是其产生耐受性的机制之一。

药物的排泄是药物作用彻底消除的过程。肾脏是主要排泄器官，某些药物也可由胆系、肺、乳腺、汗腺排泄。药物的肾脏排泄与肾小球滤过、肾小管主动分泌和重吸收有密切关系。肾功能欠佳时，可根据病人的肌酐清除率调整一些药物的剂量和给药时间的间隔。肾小管的重吸收可使药物在肾小管部位浓缩，药物浓度增加，有利于一些药物治疗泌尿系统的感染。但有些药物浓度增加后，可加重肾小管的损害。脂溶性高的药物，因肾小管浓缩作用可增加重吸收，减慢排泄。近曲小管有转运有机弱酸性药物、有机弱碱性药物两类系统，有机弱酸转运系统分泌乙酰唑胺、氢氯噻嗪、呋塞米、青霉素类、丙磺舒、吲哚美辛等；有机弱碱转运系统主要分泌吗啡、美加明、普鲁卡因胺等。如伍用经同一通道分泌的药物，可产生竞争性抑制，例如丙磺舒抑制青霉素类在近曲小管的分泌而使青霉素排泄减慢。碱化尿液可加速弱酸性药物的排泄，例如巴比妥、水杨酸类药物。酸化尿液则加速弱碱性药物排泄，如哌替啶、氨茶碱等。由于尿液碱化的范围比酸化窄，所以在临床实际应用中，酸化尿液加速弱碱性药物的排泄较为有意义。吸入麻醉药主要从肺脏排出，N₂O部分可经皮肤排泄。

药物经胆汁排泄时，一些药物被小肠重吸收进入血液循环，称为肝肠循环。这一循环可延缓药物的排泄，例如红霉素、洋地黄毒苷等。

清除率（clearance，CL）是药代动力学中一个重要参数，用以衡量机体对药物消除的能力。

全身清除率（systemic clearance，CLs）系指机体在单位时间内能将多少体积的血浆中的药物全部清除，单位为ml/min，它等于全身各器官清除率之和，即CLs = CL肝+CL肾+CL其他；符合一室模型的药物，CLs =V_d□K；二室模型药物CLs=Vc□K₁₀。

消除半衰期（elimination half-life）系指机体药物消除一半所需的时间，又称终末半衰期（terminal half-life）。血浆半衰期系指血浆药物浓度下降一半所需时间。对于一房室模型药物来说，消除半衰期与血浆半衰期是等同的。对于多房室模型药物，由于药物在机体中存在着再分布，两个半衰期则存在差异。即使是同一个药物，静脉输注持续的时间不同，停药后血浆浓度下降一半的时间也不同，不同药物差异更大。为此，提出输注即敏感半衰期（context-sensitive half-time）的概念，其含义为静脉输注维持血浆药物浓度恒定时，任一时间停止输注，血浆药物浓度下降50%所需时间。