减缓炎性反应的药物

（一）减缓炎性反应的药物

麻醉和气道管理中经常遇到气道高反应性的情形，如气道痉挛、哮喘发作等。以往普遍认为哮喘是气道平滑肌异常所致。但近来研究显示哮喘和气道高反应性疾病是一种慢性炎性疾病，炎症导致反复气道阻塞、炎性介质释放引起气道平滑肌收缩（图3-9）、炎症反复发作导致气道壁增厚、气道狭窄以及气道平滑肌肌纤维缩短。炎性反应在哮喘发病过程中的重要作用使我们将哮喘的治疗策略从使用支气管扩张药松弛气管平滑肌转换为用药物控制炎性反应。

哮喘患者气道

图3-9　正常人和哮喘患者气道解剖结构。可见哮喘患者气道炎性细胞浸润和炎性介质释放，伴随平滑肌和黏膜下层增厚

1.色苷酸钠和奈多罗米

（1）作用机制：色苷酸钠（disodium cromoglycate）和奈多罗米防止与哮喘有关的多种细胞释放炎性介质。其中最主要的是抑制肺巨噬细胞释放IgE-激活介质。预先使用该药物可减少巨噬细胞激活产生的趋化因子，抑制抗原或运动引起的支气管痉挛。

（2）药代动力学及毒性：药物多呈粉末状，可经定量吸入器吸入且很少被吸收。药物吸收后在体内很少代谢，经尿液和胆汁排出体外。副作用和毒性包括由于药物粉末直接刺激导致的口咽部激惹和咳嗽等症状，发生率很低。过敏反应少见。

（3）临床应用：由于这两种药物的作用机制，其仅用于预防支气管痉挛而非治疗。临床用于运动或抗原暴露前的预防性治疗及慢性治疗。疗效是判断患者是否有效的唯一方法，但治疗效果存在很大的个体差异。理论上奈多罗米预防某些急性支气管收缩作用较强，但临床中并未发现其明显优于色苷酸钠。这两种药物均未作为围术期气道管理的辅助用药。

2.皮质激素

（1）作用机制：皮质激素是治疗哮喘最有效的一类药物。因其能在多个位点阻断炎性反应故可用于各种哮喘。皮质激素与细胞质中的受体结合，被转运到细胞核，调节类固醇-反应基因的功能（图3-10），进而增加或减少特异性蛋白的形成。此外，它可抑制某些细胞因子（重要的炎性反应介质）的产生，这对T淋巴细胞尤为重要；减少巨噬细胞数量、降低中性粒细胞生存率；减少肺血管的血浆渗出，抑制黏多糖的分泌。基于以上作用，皮质激素可缓解抗原引起的即刻或后期反应，长期用药可减少非特异性反应。支气管活检提示长期使用皮质激素可改善气道壁的炎性反应。另外皮质激素可增加β受体的数量及增强其对β2受体激动剂的敏感性。

图3-10　皮质类固醇治疗哮喘的可能机制：皮质类固醇与胞质受体结合，被其转运至细胞核调控多种炎性细胞的活性和基因表达

（2）药代动力学：皮质激素可口服、肠外或吸入给药。口服给药吸收快且完善。患者不能口服用药时可经肠外给药，但用量较大。吸入皮质激素是哮喘治疗方面的一个进展，它能在气道局部维持药物高浓度而减少全身用药所致的副作用。局部用药使局部抗炎作用加强（与糖皮质激素受体亲和力高有关）而全身作用减少（在肝脏快速转化成无活性代谢物）。该类药物包括倍氯米松（dipropionate）、氟羟泼尼松龙、氟替卡松和氟尼缩松（表3-1）。目前认为这些药物的临床疗效差异不大。该类药物由肺和肠道快速广泛吸收，由肠道吸收的药物经肝脏首过效应大量灭活；而经肺吸收的药物具有全身活性。皮质激素给药可用多种设备，如不使用氟碳化合物推进器的吸入器。

表3-1 皮质类固醇药物的气雾剂

这些药物像内源性可的松一样蛋白结合率很高，在肝脏减弱或结合成水溶性化合物由尿排出。

（3）副作用：长期全身使用皮质激素可引起体重增加、肌肉萎缩、生长迟缓、水潴留、糖尿病、骨质疏松、髋关节坏死和其他副作用，而吸入小剂量可的松无副作用。小剂量皮质激素可导致下丘脑-垂体-肾上腺素轴功能异常，如24h尿中游离可的松排出量，但其临床意义尚不明确。使用大剂量皮质激素对肾上腺功能影响更大，可引起早晨血浆可的松浓度和外周血嗜伊红细胞计数减少。各种药物剂量“低”或“高”的界定不同。如果用公式来算，某种药物每天用量少于定量吸入器吹入16~20次的药量则为低剂量（如倍氯米松600~800μg/d）。目前不主张吸入低剂量皮质激素的患者术前需全身额外补充皮质激素。吸入皮质激素局部可发生口咽部念珠菌病和发声困难。

（4）临床应用：对新诊断的哮喘患者，吸入皮质激素是慢性治疗的一线治疗。较严重的哮喘需长期全身使用皮质激素，先口服60mg泼尼松等效剂量药物，耐受后药物逐渐减量；也可吸入大剂量皮质激素（>1mg/d倍氯米松等效剂量），后者全身副作用很少。急性加剧的哮喘需肠外全身用药。虽然目前尚无哮喘加剧或哮喘持续状态时使用皮质激素的量效关系，但也无证据表明大于60mg/6h泼尼松等效剂量药物疗效更好。给药后几小时药物起效。如果患者由肠外用皮质激素转换为吸入给药，则需慢慢转换，以免发生激素撤药症状和严重哮喘发作。

3.甲基黄嘌呤

（1）化学结构和作用机制：咖啡因、茶碱和可可碱是天然的甲基黄嘌呤，其溶解度很低，需与其他化合物结合增加溶解度。氨茶碱是茶碱和茶碱乙烯双胺的复合物。临床存在其他制备方式，如茶碱的盐化（如胆茶碱）或共价衍生物（喘定）。

茶碱及其他甲基黄嘌呤有多种作用机制：抑制磷酸二酯酶；拮抗腺苷；刺激内源性儿茶酚胺释放；抗炎作用；改善黏膜纤毛的清除能力；刺激通气；增强膈肌收缩力；利尿；心脏的正性肌力作用；降低心脏前后负荷。但其初始作用机制仍有争议。以往普遍认为茶碱通过抑制磷酸二酯酶代谢环单磷酸腺苷（cAMP），增加细胞内cAMP ，引起支气管扩张。但下列研究结果不支持该说法：产生此效果的离体药物浓度超过在体治疗浓度、其他磷酸二酯酶抑制剂对哮喘无效以及离体实验中茶碱扩张气道平滑肌时并不伴有细胞内cAMP水平的改变。另有研究证实茶碱可抑制环单磷酸鸟嘌呤（cGMP）磷酸二酯酶、拮抗腺苷酸和释放内源性儿茶酚胺，但这并非其临床作用的机制。有证据支持茶碱在哮喘治疗中的抗炎作用，提示黄嘌呤可减少与哮喘发病有关的很多炎性细胞的活性；茶碱增加抑制性T细胞的活性和数量，后者在气道炎症中起重要作用。

除扩张气道平滑肌外，甲基黄嘌呤还有以下作用：改善黏液清除、刺激通气驱动和增加膈肌收缩，利于反应性气道疾患患者。此外该类药物的心血管效应明显，包括对心脏的正性变时变力作用、减少前后负荷和利尿，对心血管疾患患者有利。

（2）药代动力学：甲基黄嘌呤口服吸收很快。氨茶碱（按重量计算包括85%无水茶碱）水溶性较高故静脉使用。甲基黄嘌呤主要经肝脏代谢。健康人血浆清除率个体差异较大；半衰期从3h（小儿）到8h（成人）。肝病或低心排血量的患者半衰期延长，吸烟者半衰期缩短。

（3）毒性：毒性主要包括中枢神经系统毒性和心血管系统毒性。前者包括兴奋、失眠和震颤，中毒剂量（>20μg/ml）可导致抽搐。后者包括室性和房性心律失常。甲基黄嘌呤也可导致上腹部不适、恶心和呕吐等胃肠道反应。

（4）临床应用：正确持续使用甲基黄嘌呤治疗反应性气道疾病安全有效。

临床可见多种甲基黄嘌呤制剂。药物多为改变茶碱的物理特性而非对其进行化学修饰。微晶体形式吸收迅速、可靠；缓释给药剂量方便且（可能）血药浓度波动小。但不论使用何种剂型，均应监测茶碱的血药浓度以确保其在治疗范围（大概5~20μg/ml）。

需经肠外途径给予甲基黄嘌呤时常用氨茶碱。初始负荷量为5mg/kg，给药时间大于30min以将毒性降至最小。此后，多数给予0.7mg/（kg□h）以维持疗效。吸烟者负荷量和持续给药速度增加，而肝病或充血性心衰患者相应减少。以上推荐量为指导原则，临床使用必须监测血药浓度。

4.白三烯抑制剂

（1）作用机制：在炎性反应中，花生四烯酸被5-脂氧化酶转化为白三烯等一系列化合物，引起平滑肌收缩和气道水肿，发生哮喘。两类复合物经该途径发挥作用。白三烯受体拮抗剂〔孟鲁司特（singulair）、扎鲁司特（accolate）〕作用于细胞上的受体，5-脂氧化酶抑制剂〔齐留通（zyflo）〕抑制白三烯合成。

（2）药代动力学：口服给药吸收好是这类药物的主要优势。它们被制备成咀嚼制剂用于儿科。其半衰期长，多数剂型均可每天给药1~2次。

（3）毒性：该类药物发生中毒和药物过量的概率较小，但大剂量使用时仍可引起肝酶增高。

（4）临床应用：虽然该类药物不用于急性恶性哮喘的治疗，但对轻、中度哮喘持续状态有效，是轻度哮喘尤其是口服用药时的一线药物。该类药物可和其他毒性大的药物合用。