含钆磁共振对比剂与肾源性系统性纤维化

第二节　含钆磁共振对比剂与肾源性系统性纤维化

肾源性系统性纤维化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF）也称为肾源性纤维性皮肤病（nephrogenic fibrosing dermopathy，NFD），是一种少见的以多系统累及、广泛纤维化为特点的后天获得性疾病，具有慢性进展性，可伴发全身皮肤和结缔组织系统性纤维化。

此病于1997年3月首次由美国南加利福尼亚的肾移植中心报道，随后，加利福尼亚州、密歇根州、俄亥俄州、密西西比州共15例患者出现相似的以四肢皮肤变硬、变厚、颜色加深为特点的临床表现。2000年，Cowper将此病命名为“透析引起的硬化性黏液水肿样皮肤病”。随后，NSF曾以多个不同的病名报道过，包括肾病的苔藓样黏液水肿病变、血液透析的苔藓性黏液水肿样病变、透析相关的系统性纤维化或累及内脏器官的NSF和非典型性苔藓样黏液水肿。随着对疾病的进一步认识，研究者发现除皮肤损害外，本病还可累及肺脏、心脏、肝脏、食管、骨骼肌和膈肌等多个脏器。NSF现已作为一个内涵更广的病名来描述作用于全身的纤维化过程。

一、NSF概述

（一）流行病学

NSF在肾功能障碍患者中的发生率为3%～5%，男女发病比例相当，或男性发病率比女性稍高。文献所报道的病例年龄从8岁到87岁，大多数NSF为中年患者，文献报道平均年龄为46.4岁。目前报道未提示种族、地域、性别差异。

（二）临床症状和体征

临床上，NSF是一种以组织广泛进行性纤维化为特征的系统性病变，可为急性、亚急性或慢性病程，但通常起病隐秘，进行性加重，约5%的患者呈暴发性发病并迅速死亡。

1.皮肤表现　NSF最早出现的症状为四肢远端皮肤进行性粗糙、增厚，并伴感觉异常、皮肤瘙痒等症状，严重时患者主诉病变处灼痛或针刺样疼痛。部分病例可累及四肢近端。NSF表现不典型时患者可出现结节状皮肤颜色变深，形成红斑样丘疹，并进行性变硬，形成质韧的结节样橙色斑块。典型的皮肤表现为硬结、皮肤变厚变硬，伴随顽固性色素沉着。皮肤因为独特的丘疹和皮下小结变得有光泽或干燥。还可以表现为带有息肉样边界的橘子样皮肤表面突起及手掌皮肤伴有钙化沉着丘疹，多数影响腿、手臂、躯干。

2.骨骼肌受累　NSF也可累及骨关节，可表现为关节挛缩，肘关节向内下成角和身体过度屈曲是其具有的特征性表现，同时大腿和足也可向内成角；且病变可呈进行性发展，引起关节结构异常，出现肌无力、运动障碍，部分严重患者在本病开始后的几天或几周内即需依靠轮椅活动。足的跖侧屈曲可能会严重到使行走困难或不能行走。另外，本病也可表现为股骨或肋骨疼痛和肌肉性能的弱化。骨骼肌的表现需与钙过敏和苔藓性黏液水肿鉴别。

3.内脏及其他器官　NSF也可累及多种内脏器官（如横纹肌、胸膜、心包、脉管系统、心室、心脏隔膜），导致器官功能丧失，甚至危及生命。NSF也可伴有肝脏疾病或病理性钙化/血钙平衡失调。有些患者的巩膜可出现黄色斑。

（三）病理特点

早期（20周内）NSF病变表现为增厚的胶原束或者在皮肤裂口周围可见网状上皮样细胞或树突状细胞浸润，这些细胞可以在皮下脂肪小叶穿透和伸展。大多数的梭形细胞为CD34/溶胶原双阳性细胞并形成紧密的网状系统。浅表和深部淋巴细胞浸润不充分。CD68^＋的多核细胞和ⅩⅢa因子阳性的细胞在NSF中经常出现。晚期（20周后）典型的表现为胶原束周围裂口较少，黏蛋白也较少，和较少数的CD34/溶胶原阳性梭形细胞。

NSF的主要病理特征包括：广泛的皮肤纤维化增厚，伴结节样改变，可累及四肢、胸腹壁、颈部皮肤；壁脏腹膜、心包膜及膈也可发生纤维化；心脏房室壁有不同程度的纤维组织浸润，心脏大血管周围见大量高密度的纤维组织围绕。镜下可见深层皮下组织有随机排列的大量胶原蛋白束及纤维条索，纤维条索可穿过真皮深入皮下肌肉，并可见真皮层巨噬细胞和树突状细胞增多。有时还可看到形状异常的红细胞、黏液素和ⅩⅢa^＋因子增多。

（四）发病机制

目前NSF的发病机制尚未阐明。文献报道，与NSF相关的危险因素包括肾损害、高凝状态、血栓形成事件、近期血管手术、近期移植失败或突发肾脏疾病伴四肢重度水肿。

1.肾功能不全　迄今为止，NSF仅在肾功能不全的患者中有报道，特别是肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）＜30min/mL的严重肾功能损害的患者，且90%处于维持性透析阶段，但肾脏透析并不是NSF发生的必要条件。多种肾脏疾病（如急性间质性肾炎、急性肾小管坏死、急性链球菌性血管球性肾炎、变应性间质性肾炎、糖尿病、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化栓塞、环孢素中毒、肺出血性肾炎、产科并发症、HELPP综合征、肝肾综合征等）可能和NSF相关。此外，Cowper等通过对NSF患者的多年临床观察后发现：部分患者肾功能衰竭缓解后，NSF症状可随之消失；且NSF患者肾移植后，其症状可缓解或消失。可见，NSF的发生、发展可能与肾功能不全密切相关。

2.循环成纤维细胞的作用　Sadowski等分析了13例患者的资料，发现其除有肾功能不全外，还合并各种原因造成的组织损伤，如外科手术、数字减影血管造影（DSA）、栓塞缺血、全身感染等。据此，研究者认为各种组织损伤可能激活骨髓中循环纤维细胞（circulating fibrocyte，CF），CF离开血液循环后在真皮分化为功能和组织学类似正常皮肤成纤维细胞的细胞。CF沉积在四肢、关节等处皮下组织，合成释放大量细胞因子、生长激素、血管生成因子及胶原蛋白等，这些因子的作用导致组织纤维化。

3.促红细胞生成素的作用　Marckmann等在对19例NSF患者进行的回顾性研究中发现，发生NSF的危险因素还包括使用大剂量促红细胞生成素（EPO），提示EPO在NSF的发病过程中可起到一定作用。除外源性EPO外，应激和体内细胞因子亦可促使内源性EPO大量分泌。EPO具有多种生物学效应，理论上可影响NSF发病过程中的每个重要环节，包括内皮功能障碍、炎症、细胞增生、损伤修复等。EPO可促进血管内皮细胞、平滑肌细胞和血小板增生，促使单核细胞趋化蛋白－1、内皮素－1、血栓素－2和选择素等血管活性因子释放，同时尚可通过二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶促进对称性二甲基精氨酸浓度的升高，从而导致内皮功能障碍。

4.体内的金属离子置换　High等在NSF患者的病变组织中发现钆离子与铁离子共同沉积，提示铁在NSF发病过程中可起到一定作用。同时有资料显示，铁离子是潜在的对钆离子交换能力最强的金属离子，肾功能不全的患者可通过多项机制增加铁的动员。Swaminathan等报道，发生NSF的患者经注射含钆磁共振对比剂可使其总铁结合力明显下降，同时铁饱和度增加，从而使铁动员增加。其他促使铁动员增加的因素还包括静脉注射铁剂、营养不良和尿蛋白丢失以及脓毒血症、慢性炎症状态等。被动员的铁离子可进一步促使钆离子解离，解离的钆离子可与体内磷酸、碳酸等阴离子结合并在皮肤、肌肉、骨骼、肝脏或其他脏器沉积，促使NSF的发生。研究发现，铁离子还可通过氧化应激造成组织损伤，从而直接促进NSF发展。

（五）诊断、治疗和预后

确诊NSF的金标准是皮肤活组织病理学检查。部分患者实验室检查可具有高凝状态、碱性磷酸酶增高，少数可合并抗核抗体、抗心磷脂抗体等自身抗体阳性。此外，弥漫性皮肤增厚、变硬、水肿和色素沉着为特征的皮肤病变有助于本病的诊断。

目前NSF尚无确切有效的治疗方案，最基本的治疗原则是早期干预和保护肾功能。口服糖皮质激素是临床应用最多的治疗方法，传统经验认为其可有效抑制炎性细胞和纤维化相关的细胞因子（如TGF－β等）分泌，同时对改善肾功能也具有一定作用。

美国FDA最近认为，对使用钆对比剂的进展性肾功能不全的患者及时进行透析是一个谨慎的做法。尽管早有相关文献报道，在注射钆后连续进行3次血液透析后体内钆的清除率可达到98%，但Broome等认为，一方面血液透析并不能有效阻止NSF的发生，因为很多NSF患者在发病前就在进行血液透析，另一方面血液透析只能除去螯合的钆，而自由Gd^3＋或钆的无机物并不能从体内排出，而后者更有可能是致病原因。此外，含钆磁共振对比剂可能对NSF只起触发作用，NSF在渐进性发展过程中不需要钆维持。还有研究者认为血液透析有可能促使钆与其他金属离子发生交换作用，使更多钆沉积体内，反而增加NSF的发病。

此外，控制甲状旁腺激素水平、减少EPO剂量、造影前后避免使用静脉铁剂、控制感染、减少全身炎症状态等措施有利于减少NSF的发生。其他疗法，如体外光分离置换、血浆置换、物理治疗及高剂量静脉免疫球蛋白治疗在一些患者中显示有一定疗效。其他治疗方法有应用环磷酰胺、环孢素、镇静剂、γ－干扰素，光动力学治疗，理疗，大剂量应用免疫球蛋白等。另外，早期运动治疗对延缓出现运动障碍也有一定作用。

改善肾功能可阻断或使本病病程逆转，因此应及时采取各项措施以改善其肾功能，必要时可行肾移植。移植成功后NSF常可得到缓解，且移植后使用小剂量环孢素和他克莫司对控制纤维化也具有潜在治疗作用。但对计划进行肾移植的患者应尽早进行治疗，因本病患者尚存在发生凝血时间延长的可能。

NSF的自然病程未明，Sadowski等报道NSF的病死率为31%。但从本质上讲，NSF不是患者病死的直接原因，患者可能死于急性呼吸窘迫、脓毒血症伴呼吸衰竭、室颤引起的心脏停搏、呼吸衰竭导致缺氧及CO₂潴留。

二、钆对比剂与NSF

含钆磁共振对比剂（gadolinium based MR contrast agent，GBMCA）的安全性得到各方面广泛认同，一般认为其肾毒性低于CT常用的碘类对比剂，特别适用于终末期肾功能不全的患者。但最近文献报道显示，GBMCA与NSF的发生具显著相关性。Kuo等统计超过90%的NSF患者曾使用过GBMCA，其他不到10%的患者多数由于资料不全而不能确定是否使用过钆的螯合物，故认为几乎100%的患者在发病前都使用过GBMCA。因此，GBMCA的应用与NSF发生的相关性引起越来越多学者及研究机构的重视。美国耶鲁大学医学院的Dr.Shawn Cowper成立的肾源性纤维性国际研究中心（ICNSFR）（http：//www.icNSFr.org/）和FDA的MedWatch项目（http：//www.fda.gov/medwatch）都在对全球NSF发病、治疗及预后等情况进行实时跟踪。笔者尚未见国内医学文献有关NSF的报道，但这种钆对比剂的可能严重不良反应应该引起国内放射学工作者的广泛关注。

（一）不同种类GBMCA与NSF的相关性

目前有5种FDA认证通过的钆对比剂，分别为钆喷替酸葡甲胺（马根维显，magnevist）、钆贝葡胺（莫迪司，multihance）、钆双胺（欧乃影，omniscan）、钆弗塞胺（optimark）和钆特醇（prohance）。这5种对比剂已得到FDA批准可作为中枢神经系统和体部成像的顺磁性MR对比剂，但没有一种被批准用于MRA成像。文献报道的NSF仅发生于这5种对比剂中的3种（欧乃影、马根维显和钆弗塞胺），但FDA认为使用任何一种对比剂都有可能发生NSF。

据美国FDA通过其MedWatch（http://www.fda.gov/medwatch/）统计的100多例NSF患者，与欧乃影、马根维显、钆弗塞胺及莫迪司相关病例数分别为85，21，6和1例，尚未发现与钆特醇相关的病例。因此，与不同对比剂相关的NSF病例数与其临床应用量明显不成比例。但是，临床上倾向于将非离子型的MR对比剂（如欧乃影）用于肾功能不全的患者，目的是降低对比剂对患者的影响。

有学者进行了不同类型的钆对比剂在体内引发肾源性系统性纤维化样病变的临床前期研究，其使用42只健康的雄性大鼠多次静脉注射6种不同类型的以钆为基础的能引发严重肾功能不全的大剂量对比剂，进行皮肤的组织病理学及免疫组织化学分析，并用原子发射光谱法测定了一些组织中钆、锌及铜的浓度。结果发现，与肾源性系统性纤维化患者类似的皮肤大体及组织学变化仅在注射欧乃影的大鼠中发生。此外还发现，注射欧乃影的大鼠体内钆的浓度非常高，并且在注射钆弗塞胺大鼠体内钆的浓度也很高。经过离子药物治疗后钆的浓度会显著减低，若经过周期性的治疗，钆的浓度会更为减低。

（二）高剂量GBMCA与NSF的相关性

根据钆对比剂的产品包装说明书，钆对比剂的标准剂量为0.1mmol/kg，其已在健康和肾功能衰竭患者显示了它的使用安全性，只有较少的不良反应出现，3%～4%的患者出现较少的反应，少于1%的患者出现严重的反应。Broome等报道当GBMCA注射剂量大于0.2mmol/kg时，NSF发病率明显升高。虽然现在还不清楚GBMCA与NSF的确切因果关系，但可以肯定的是过量钆在体内的沉积是发生NSF的一个必要因素，一般认为这与GBMCA的注射剂量及其在体内的代谢速度有关。

（三）GBMCA与NSF相关的证据

肾源性纤维性皮肤病国际研究中心（the International Center of Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Research，ICNFDR）发现，在所有可查证的NSF临床症状出现前2～8周至少有一个已知暴露因素，即钆对比剂。Grobner的研究发现，5例NSF患者在出现症状前的2～4周内接受了使用钆对比剂的MR检查；Marckmann等报道的13例患者在出现NSF症状以前全都使用过GBMCA，患者在2～75d后出现NSF症状。随后其他研究也证实了钆的应用与NSF的发生有时间上的联系。

此外，有作者使用扫描电子显微镜和X射线能量色散谱在NSF患者受累皮肤的活检标本中能检测到钆沉积，也是GBMCA导致NSF发生的有力证据。

（四）GBMCA引起NSF的可能原因

NSF发生于中、重度肾病接受钆对比剂患者中的原因可能是：肾功能衰竭患者钆清除的时间延长，可引起钆与配体复合物解离，内源性的金属如锌、铜、铁以及钙和内源性酸加速了该解离过程，使得出现更多的游离钆离子，游离的钆离子有高度毒性，可溶性差，可与阴离子（如磷酸盐、碳酸盐和羟基）结合形成沉淀，堆积于肌肉、骨骼、肝脏、皮肤及其他器官，并可能引起转换生长因子β表达的炎性细胞浸润，从而导致纤维化。Marckmann等则推测NFS源于在组织中沉积的从螯合物释放的游离钆离子，由于肾功能不全而不能充分排泄的游离钆导致NSF。还有学者推测NSF是由钆螯合剂的不稳定以及活体状态下的去螯合而引起的。迄今，究竟是钆离子还是螯合物配体或是两者共同作用与NSF的发生有关，有待进一步研究。当然，还应该注意到，NSF在1997年之前未见报道，而此前GBMCA已大量应用于临床，且并非所有肾功能终末期的患者应用GBMCA后都出现NSF，是否还存在其他未知触发因素导致此病的发生，有待进一步深入研究。

（五）GBMCA的临床应用指导

通常，为评价移植的可能性和移植后的并发症，观察血管解剖或术后评估等，晚期肝病和肾病患者通常需要进行MRI/MRA检查。这些患者中多数有肾功能不全，尽管GBMCA对引起NSF的确切机制尚未明确，但现有的数据显示两者间很可能存在相关性，这就必须引起放射及临床医师的重视，即对某些患者要谨慎使用钆螯合物，特别是对第4，5期肾功能衰竭的患者。

有鉴于此，美国放射学院提出了相应的指导意见，主要包括：①并没有必要对所有即将使用GBMCA的患者计算GFR，因为90%的NSF患者在接触GBMCA时已出现明显肾功能异常的临床表现，但询问所有MRI增强检查的患者有无肾脏病史是非常必要的；②对慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）Ⅰ～Ⅱ期［GFR＞90ml/（min·1.73m²）或GFR＝60～89ml/（min·1.73m²）］的患者应避免使用欧乃影，而选用其他GBMCA，尽管所有的GBMCA都有致NSF的可能，但相对而言，欧乃影危险性可能更大；③目前所报道的NSF患者只有极少数为CKDⅢ期的患者［GFR＝30～59ml/（min·1.73m²）］，但应明确告知患者有发生NSF的潜在危险，尤其对老年患者；④对所有CKDⅣ期、Ⅴ期（终末期）肾功能衰竭患者［GFR≤30ml/（min·1.73m²）］或急性肾功能不全或正在进行透析者应评估其利益与风险，除非明确必须增强MRI或MRA且不能用其他方法代替，否则应避免对这些患者使用GBMCA。

（六）FDA对于GBMCA的规定

目前，美国FDA要求对临床上有疑似NSF症状或已确认为NSF的患者，应首先核实患者是否在最近的数周或数个月内使用过GBMCA，并记录商品名和所用剂量，且尽早向FDA的司访问药品监视（MedWatch）（http://www.fda.gov/medwatch/）报告。

2006年6月，FDA发布了关于含钆对比剂的公共卫生忠告：对于严重肾功能不全患者使用含钆类对比剂时，仅限于确定必须使用时方可应用，而且使用后可以考虑进行透析。2007年5月，FDA要求所有GBMCA制造商在其产品包装上添加显眼的黑色警示标签，提示相关医师对急性或慢性重症肾功能衰竭患者使用GBMCA存在导致NSF的危险。当肾功能不全患者使用GBMCA时不应超过推荐剂量，再次给药前要有足够的时间间隔使该对比剂从人体清除。

（七）结语

NSF常见于肾功能不全患者，但多种危险因素均可诱发NSF。现有的文献报道显示GBMCA与NSF的发生具显著相关性，但鉴于现今NSF和GBMCA相关性的文献有限，其发病机制仍有待于进一步深入研究。