中毒性中枢神经系统疾病

第一节　中毒性中枢神经系统疾病

中枢神经系统包括脑与脊髓。人脑重量仅及体重的2%，但其所需要的血含量占心输出量的15%，所消耗的氧占人体总利用氧量的20%。人脑至少由10¹¹个神经元和10¹⁴个突出以及神经胶质细胞所构成，是人体最复杂的器官。中枢神经系统也是人体最易受多种职业有害因素损害的部位。

一、病因

许多化学毒物因选择性的损害神经系统被称为神经毒物。很多神经毒物作用于中枢神经系统，可引起急性或慢性中毒性脑病。还有一些职业有害因素可作用于包括神经系统在内的多个脏器系统，或首先作用于其他系统，然后继发地损害神经系统，使神经系统的症状和体征成为所致职业病的临床表现之一。此外，一些生物因素和物理因素也可以引起职业性神经系统损害。

化学因素:

1．直接影响脑组织代谢、酶或神经递质的毒物

(1)金属及其化合物:铅、四乙基铅、锰、有机汞、三烷基锡、铊等。

(2)类金属基化合物:砷及其化合物、磷化氢、硫化氢、硼烷。

(3)溶剂:汽油、苯、甲苯、二硫化碳、三氯乙烯、甲醇、乙醇、氯乙醇、四氯化碳、醋酸丁酯、二氯乙烷。

(4)农药:有机磷类、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯、溴甲烷、氟乙烷、毒鼠强等。

2．导致脑组织缺氧的毒物

(1)吸入的空气中含过多的甲烷、二氧化碳、氮气等，使氧分压过低。

(2)影响血红蛋白携氧能力的毒物:一氧化碳(形成碳氧血红蛋白)、苯的氨基和硝基化合物、亚硝酸盐类和氧化型毒物(形成高铁血红蛋白)。

(3)刺激性气体:光气、氯气、氨气、氮氧化物、有机氟裂解气等(引起重度急性中毒时引起急性肺水肿、ARDS，损害肺的通气和换气功能，引起呼吸性缺氧)。

3．导致组织中毒性缺氧的毒物

硫化氢、氰化物、丙烯腈等。

二、病理

脑水肿为急性中毒性脑病的主要病理改变。可见大脑及脑膜血管明显扩张、充血;脑体积增大，脑回变宽，脑沟变浅，脑室变小;脑白质部位水肿较灰质明显，或呈海绵状变化;有的部位可见点状或片状出血。中毒缺氧48小时后死亡者、大脑皮层或白质，以及海马、苍白球中可见缺血性软化灶。光镜下见神经元多呈缺血性变性，细胞固缩，尼氏小体消失，核深染，核内微细结构消失;血管周围间隙扩大，或见环状出血。白质中呈不同程度的髓鞘脱失，细胞外间隙扩大，积聚富有蛋白质的水肿液。实验研究中，于电镜下则见星形胶质细胞最早出现肿胀，脑浆充满水分，其围绕神经元和毛细血管的突起亦肿胀，表现不同于反应性胶质增生时出现的肥大星形细胞，后者在中毒性脑病1～5天后出现;脑浆中充满胶质原纤维酸性蛋白阳性的中间微丝(Intermediate Filaments);严重者可见肿胀的星形胶质细胞突起挤压脑毛细血管壁，白质有髓纤维出现髓鞘内水肿(Intramyelinic Edema);神经细胞则见胞浆中溶酶体及线粒体先后相继肿胀，高尔基复合体破碎。

有些急性中毒性脑病可出现双侧苍白球软化(如CO中毒)，或豆状核坏死(如叠氮化钠及3－硝基丙酸中毒)。软化灶的中心部分不仅神经细胞坏死或消失，胶质细胞及血管内皮细胞亦可坏死，局部髓鞘脱失;坏死区的边缘部分星形细胞及小胶质细胞增生，并可见到吞噬细胞残骸的格子细胞。急性中毒性脑病存活时间较久而死亡者，或慢性中毒性脑病时，常见脑实质萎缩，神经细胞大量减少，胶质细胞增生。

职业性森林脑炎者可见脑膜及脑内血管周围单核细胞浸润，脑实质内散在灶性胶质细胞增生与神经细胞减少消失。减压病所致脑或脊髓病变，表现为小血管气体栓塞后供血部位的缺血性软化。

三、发病机制

损害中枢神经系统的毒品众多，其发病机制复杂。对于急性中毒性脑病，脑水肿常为其共同的病理改变，脑衰竭常为其共同的严重结局。许多毒物可直接影响中枢神经组织能量代谢和递质传递，如三乙基锡可抑制星形胶质细胞和神经元轴索中的三磷酸腺苷酶;四乙基铅经肝脏转变为三乙基铅后，抑制脑内葡萄糖的代谢过程，减少高能磷酸键化合物的合成;氟乙酰胺进入体内后生成氟柠檬酸，抑制乌头酸，干扰三羧酸循环;溴甲烷通过强烈的巯基甲基化作用，抑制多种含巯基的酶等。这些毒物引起急性中毒时，可导致以星形胶质细胞肿胀为主的细胞内水肿，称为细胞毒性脑水肿(Cytiotoxic Brain Edema)。有些毒物(如铅)急性中毒时，因破坏血—脑屏障致溶质和水分漏出血管外，则可产生以细胞外水肿为主的血管源性脑水肿(Vaso—Genic Brain Edema)。K1atzo加对脑水肿的上述分类，自1967年提出后沿用至今。但其后的研究表明，细胞毒性脑水肿并非中毒时所特有，宜改称为细胞性脑水肿(Cellular Brain Edema)。上述两类脑水肿亦仅在早期分别存在，而多数情况下，两类脑水肿常同时或先后伴存。如在一氧化碳、氰化物、硫化氢等毒物直接和间接造成的中毒缺氧性脑病、急性中毒性肺水肿后缺氧性脑病，以及急性中毒因呼吸循环停止复苏后出现的缺血性脑病等，皆产生细胞内外混合性脑水肿。

归纳起来，急性中毒性脑水肿的发病机制可能与以下环节有关:

1．细胞膜纳—钾离子泵功能障碍

正常脑组织依靠细胞膜Na⁺，K⁺－ATP酶(钠、钾离子泵)维持细胞内、外的钠、钾离子梯度，使细胞外钠浓度高于细胞内约10倍。当中毒致缺氧后，脑中三磷酸腺苷(ATP)于10分钟内消耗完毕，依赖于ATP的钠—钾离子泵的能量迅速衰竭，钠离子顺其电化学梯度由细胞外流入细胞内，使细胞内渗透压增高，水及氯离子因此流入细胞内引起细胞内水肿。在脑组织的各类细胞中以星形胶质细胞最为敏感，其原因尚有待研究，故细胞性脑水肿主要是由于脑内星形胶质细胞的水肿。

据实验观察，脑灰、白质中的星形胶质细胞，在中毒、缺氧、缺血或损伤数分钟后即发生肿胀，这种细胞性脑水肿可使细胞外间隙相对容量由19%减至14%。当血管壁持续受到周围肿胀的星形细胞突起的挤压，可使脑血流阻力增大。继之，脑毛细血管内皮细胞亦肿胀，进而使血流减慢。膜Na⁺，K⁺－ATP酶活性消失后，细胞外钾离子浓度增高，PH值降低，一磷酸腺苦(AMP)及二磷酸腺苷(ADP)因不能转变为ATP亦储积增多，致红细胞聚集，阻滞血流，严重的脑血液可以“断流”。当脑血流量每分钟低于15m1/100g时，神经元活动即停止。

2．血脑屏障功能障碍

脑毛细血管内皮细胞的连接形式不同于全身其他部位，除了少数特殊区域外(如垂体、松果体、正中隆起、极后区等)，几乎都属于紧密连接形式。在电镜下显示，紧密连接处两胞质膜的相应表面各自长出相互配对的隆起嵴，很多这种嵴状物排列成行，在切面上形成绑鞋带样的结构，成为血—脑屏障的重要结构基础。血—脑屏障结构还包括包绕于毛细血管内皮细胞外的星形胶质细胞的突起，以及介于毛细血管内皮细胞与胶质细胞及神经元之间由规则的纤维状粘蛋白组成的细胞外基底膜。血—脑屏障具有特殊的通透性。脑血管壁上还存在着一些酶，能在若干物质逸出血管时，选择性地进行破坏，参与屏障作用。另一方面，与其他生物膜内外两边物质转运规律一样，血脑之间物质转运的速度也取决于该物质的分子量、电荷、离解度、与血浆蛋白结合的多少以及是否有特异的转运系统等。不同毒物对中枢神经系统作用的差异，显然与其穿透与破坏血脑屏障的能力不同有密切的关系。一般而言，分子量小的、不易离解的、脂溶性的弱电解质容易进入脑内，如金属汞、四乙基铅、苯、二硫化碳等。反之，水溶性物质特别是与血浆蛋白结合的物质，则很难入脑。

但不少毒物由于直接损害脑毛细血管内皮细胞，增加内皮细胞紧密连接处的通透性(如铅);或通过不同的机制造成脑缺氧(如一氧化碳)，可使血脑屏障迅速受到破坏。一旦血脑屏障破坏，血清蛋白渗出血管外，细胞外液胶体渗透压增高，水分随即流至细胞外间隙，细胞外间隙因积聚水肿液而逐渐扩大，形成血管源性脑水肿。细胞外脑水肿往往以白质为重，因脑白质的组织结构不如灰质致密。血管源性脑水肿出现后，脑组织的压力首先增加，使颅内压升高，脑灌注压降低。当脑灌注压由正常的10．7kPa(80mmHg)降56．7Da(50mmHg)或更低时，脑血流量下降，有可能继发造成脑组织的进一步缺氧，引起恶性循环。

近年来Young等研究发现，血脑屏障尚未破坏时，由于其上的转运系统被激活，如脑血管内皮细胞处的Na⁺，K⁺－ATP酶转运体、Na⁺/H+及Cl^－/HCO^－的交换、Na⁺/HCO^－等辅转运体(Cotransporter)在酸碱平衡失调或损伤等作用下激活，亦可导致水分由血管内流入细胞外，产生第三类脑水肿称为离子性脑水肿(Ionic Brain Edema)。

3．脑及脑脊液PH值降低

脑缺氧后，脑中葡萄糖进入无氧代谢，乳酸作为其最终代谢产物逐渐增多聚集，使脑PH值下降，引起乳酸性酸中毒，膜离子运转酶随之受抑制，使细胞内钠离子增多，水肿加剧。脑脊液PH值降低后，细胞外液增多的H+可使脑血管失去自我调节而扩张，因刺激延髓表面化学受体使呼吸增强，病人大多有自发的过度通气。

脑脊液具有参与酸碱平衡的化学功能，在动脉二氧化碳分压(PaCO₂)为5．3kPa(40mmHg)时，正常脑脊液的PH值为7．3。由于二氧化碳很容易通过血—脑屏障，而带电荷的H+通过血—脑屏障非常缓慢，故呼吸性酸中毒或碱中毒时，脑脊液的PH值较动脉血PH值更能反映脑的酸碱平衡，而且与判定意识水平有关。缺氧时脑脊液中的氧分压如未达到特别低的水平，对指导治疗并无意义，但脑脊液中的乳酸浓度或PH值则与预后有关。脑脊液乳酸高于15μmol/m1(比正常高10倍)时，很少见到意识的恢复。

4．细胞内钙离子超载

细胞内游离钙(Ca²⁺)的升降对神经细胞的许多生理活动如神经递质释放、膜内外信息传递、膜兴奋的控制以及酶活性的调节等均有决定性的作用。在生理条件下，细胞内(Ca²⁺)浓度维持在0．1～lμmol/L，而细胞外钙浓度则比细胞内高逾万倍。钙泵(Ca²⁺，Mg²⁺－ATP酶)、Na⁺－Ca²⁺交换、胞内线粒体、内质网以及胞浆钙结合蛋白(CaBP)、钙调蛋白(Camodulin)等皆参与对Ca²⁺的调控。在中毒及缺氧后发生钙泵能量供应障碍，大量Ca²⁺，流入细胞内，激活膜磷脂酶A₂和磷脂酶C，产生多价不饱和脂肪酸。花生四烯酸释放出来后，通过环氧酶的作用，产生前列环素(Prostacyclin)及血栓素A₂(Tbromboxane A₂)，血栓素A₂可致血管收缩及血小板聚集，引起脑血管痉挛。细胞内Ca²⁺的剧增，还可引起氧化磷酸化过程断偶联，使线粒体ATP能量生成减少。脑血管平滑肌细胞中也增加了K⁺的流出，引起血管平滑肌细胞的去极化和持续收缩。脑血液灌流量因而减少，加剧脑组织的缺血缺氧，进一步加重脑水肿。

5．自由基所致损害

神经细胞膜的磷脂含有较多的多价不饱和脂肪酸，易产生超氧化物并导致细胞膜的蛋白质、酶及磷脂交联失活和膜通透性改变等损害。中毒及缺氧时，脑细胞氧化还原代谢障碍，黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，后者在ATP缺乏的情况下可使Fe²⁺从铁蛋白(Ferritin)中释放出来，并催化O－转化为OH－自由基。细胞内Ca²⁺超载因激活脂加氧酶诱发脂质过氧化，亦可导致超氧化物阴离子自由基引起的细胞损害。近年来研究发现，内毒素和外毒素等可激活不依赖于Ca²⁺和钙调蛋白的诱导型一氧化氮合酶(Inducible Intric Oxide Synthesae，INOS)，在体内诱导产生大量而且持续时间长的内源性一氧化氮自由基(NO^·)。NO^·具有细胞毒性，能与酶蛋白中的巯基和二价铁离子结合，使Fe²⁺转变为Fe³⁺及巯基亚硝酰化，致线粒体中含〔4Fe－4S〕中心活力位点的非血红素铁硫酶类在细胞能量代谢中的作用受到抑制;NO^·还使三磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)发生内源性修饰，因而能抑制糖酵解;NO^·并对DNA分子具有脱氨基作用，能影响DNA结构及合成。由于自由基的组织损伤作用，使神经细胞膜及脑血管内皮细胞也遭受损害，加重血—脑屏障的障碍。

6．兴奋性氨基酸释放

实验研究发现，缺氧后脑内谷氨酸等兴奋毒性物质释放，通过激动细胞的代谢型兴奋性氨基酸受体，启动钠、钙离子通道开放，引起钠、钙离子内流，导致星形胶质细胞水肿，以及神经细胞的肿胀或死亡。

7．由调质介导的继发损伤

许多不同毒物引起的急性中毒性脑部损害，最后都产生脑水肿，提示可能存在有引起相同继发损伤的致病机制，如引起某些调质(Mdiator)在脑内释放等。有人观察到前列腺京PGE₂和PGF_2α。以及激肽释放酶—激肽原—激肽系统与血—脑屏障破坏有关，可能属于脑中引起继发损伤的调质。机体在应激反应中因β－内啡肽释放使正常循环功能的有关介质如儿茶酚胺等受到抑制，可导致心搏出量下降乃至休克，以及脑循环障碍。5－羟色胺、游离脂肪酸和上述的自由基，也可能部分地起到调质的作用，引起继发性脑损伤。

慢性中毒性脑病的发生，亦与一些毒物在长期低浓度作用下使中枢神经组织发生细胞代谢及神经递质功能障碍有关。如慢性锰中毒因使苍白球、纹状体、黑质神经细胞变性减少，多巴胺含量降低，产生类似帕金森病的临床表现。慢性有机汞化合物中毒时因抑制细胞内的巯基，使细胞色素氧化酶失去活力，并抑制神经细胞内核糖核酸和蛋白质的合成，造成中枢神经组织的器质性损害。严重的慢性中毒性脑病患者还常见脑实质的萎缩。但职业性中枢神经系统损害的发病机制仍有许多问题迄今未能阐明，尚有待今后进一步的研究。

四、症状与体征

急性中毒性脑病常见以下症状与体征:

1．意识障碍

意识是中枢神经系统对内、外环境中的刺激所做出的有意义的反应能力。急性中毒时，这种反应能力受到减损，可产生意识障碍。

轻度的意识障碍如意识模糊、嗜睡、朦胧状态;中度意识障碍如谵妄状态;重度意识障碍包括浅昏迷、中度昏迷、深昏迷及植物状态。正确判断不同程度的意识障碍，对患者的监护和抢救至为重要。

(1)意识模糊:表现为短暂的一过性意识清晰度降低，注意力不集中，定向力完全或部分发生障碍，多伴有情绪反应。

(2)嗜睡:患者处在病理性睡眠状态，给予较强刺激后可以清醒，基本上可以对答，但注意力不集中，停止刺激后又陷入睡眠状态。

(3)朦胧状态:对外界精细的刺激不能感知，仅能感知外界大的刺激并作出相应反应，定向力常有障碍，可有违拗行为、梦游或神游。

(4)谵妄状态:意识严重不清晰，常有大量错觉与幻觉。幻觉中幻视占优势，也可出现幻听或触幻觉。幻视内容多为野兽、鬼怪等恐怖性场面。病人会因此恐惧不安、紧张、喊叫，甚至出现冲动行为。注意力及定向力均有障碍。自身确认尚可，但对疾病自知力不佳。可出现片断的迫害妄想和精神运动性兴奋。中毒性谵妄状态可以持续数日至数周，有时幻觉存在可长达数月。

(5)浅昏迷:意识丧失，但对强烈的疼痛刺激仍有防御反应，各种反射均存在，可以出现病理反射。大小便失禁或潴留。呼吸、血压、脉搏一般无明显改变。

(6)中度昏迷:意识丧失，对强烈刺激有痛苦表情，瞳孔对光反射及角膜反射迟钝，喷嚏和吞咽反射可消失，健反射迟钝，出现病理反射。大小便失禁或潴留。呼吸、血压和脉搏可有改变。

(7)深昏迷:意识丧失，对外界刺激无任何反应。各种反射包括瞳孔对光反射、角膜反射、吞咽反射均消失，病理反射亦消失。大小便失禁，可伴有呼吸、循环衰竭。

(8)植物状态:患者可以睁眼，睡眠—醒觉周期存在，但无意识，表现不语、不动、不主动进食或大小便，呼之不应，推之不动，并有肌张力增高。

中毒性脑病的意识障碍可持续数日至数周，当患者从上述意识障碍中清醒后，对病中体验均有遗忘。植物状态存活长者可达数年，一般预后欠佳。

2．精神障碍

轻型者表现为类神经症，重者可出现精神病样症状，或智能减退。

(1)类神经症(neurosis－like syndrome):一般神经症的发生与心理、社会因素有关，无器质性病变基础，有多种临床类型，病程较长。由急性中毒的早期和慢性中毒或其他职业有害因素引起的中枢神经功能障碍，可产生类似神经症的症状，称为类神经症。其中以脑衰弱综合征或神经衰弱样症状、癔症样表现以及自主神经功能障碍较为多见。患者的神经系统检查无明确的病理性体征，脑电图、脑诱发电位、脑脊液、脑影像学等检查亦多属正常。在脱离毒物接触并经治疗后，可以减轻或痊愈，但在附加的精神因素影响下，常易发生波动或加重。

①脑衰弱综合征(asthenic syndrome)或神经衰弱样症状:大脑皮层抑制过程常先减弱，致皮层兴奋性相对增高，患者出现睡眠障碍。表现为入睡困难、早醒、多梦、噩梦。与此同时，常有烦躁易怒、情绪不稳、头胀痛、周身不适感。大脑皮层功能进一步衰弱后，兴奋过程亦减弱，出现精神不振、嗜睡、头脑昏沉、周身无力、易于疲劳、注意力不集中、记忆力减退、工作效率降低等症状。有的患者既易兴奋，又易疲劳，并可伴随出现轻度焦虑、抑郁等情绪障碍或疑病观念。

②癔病综合征(hysteric syndrome):出现类似癔症的精神症状或躯体障碍。其精神症状具有情感色彩浓厚、夸张做作和易受暗示等特点，表现如闭目流泪、哭笑喊叫、意识朦胧、屏气不语、全身僵直、两手如鸡爪样搐搦或手足不规则舞动等。检查时，可出现故意逃避、违拗等动作，也可出现短暂的智能缺损或假性痴呆。在苯、甲苯、汽油、四乙基铅的急性中毒以及四乙基铅或二硫化碳的慢性中毒时较为常见。

躯体障碍多表现为肢体或躯干出现不符合神经解剖分布的感觉障碍，常不伴有周围神经病相应的运动、反射或自主神经体征，感觉障碍的范围亦常有变化。运动障碍多表现为运动增多，如粗大的震颤、肢体不规则抽动，检查时加重，安静或设法分散其注意力时，则可减轻。亦可表现为类似癔症性轻瘫或黑朦和神经性厌食。

(2)精神病(Psychosis)样症状:包括错觉、视幻觉或听幻觉、妄想、精神运动性兴奋或躁狂状态、抑郁状态等精神症状。患者对现实检验的能力可严重受损，自知力不完整，往往伴有不同程度的意识障碍，多见于四乙基铅等引起的急性中毒性脑病。

(3)智能障碍:记忆力、计算力、理解力、判断力及抽象概括能力均明显减退，掌握词汇量减少，难以解释成语、谚语，不能理解抽象意义的词汇，对同类事物的共同特征或差别判断有困难，致生活部分或完全不能自理。急性一氧化碳中毒迟发性脑病及少数严重的急、慢性中毒性脑病恢复不全者，可因智能障碍表现为器质性痴呆状态。

3．抽搐(Convulsionsion)

急性中毒性脑水肿和一些兴奋中枢神经的毒物中毒时，抽搐为常见的临床表现。可出现癫痫样惊厥发作、四肢抽搐或角弓反张，常伴意识丧失、紫绀或尿失禁，每次发作数分钟。严重者可表现为癫痫持续状态，或去大脑强直。

4．自主神经功能紊乱

因职业有害因素导致大脑皮层功能弱化者，皮层下中枢的功能也常发生障碍，可出现自主神经功能失调。交感神经功能亢进者可出现心悸、胸闷、心动过速、血压不稳、多汗、易惊、两手震颤、面色苍白、肢端发冷、麻木或腹胀便秘;以迷走神经功能亢进为主者，可有眩晕、唾液分泌增多、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、心动过缓、尿意频数，也可兼有迷走及交感神经亢进的表现;性功能障碍包括性欲减低，阳痿及早泄颇为常见，女性患者可出现月经不规则或闭经。

严重的急性中毒性脑病者，自主神经中枢功能紊乱可导致大汗、大小便失禁、呕吐咖啡样物质、中枢性高热、瞳孔改变，甚至呼吸或循环中枢抑制。

5．中枢神经限局性体征

急性中毒性脑病一般缺乏特殊的定位体征，限局性中枢神经损害比较少见。部分患者出现两侧浅反射(如腹壁反射、提睾反射)迟钝、消失，或双例病理反射阳性，多说明病变为弥漫性脑损害并累及两侧锥体束。急性中毒患者如果出现轻偏瘫、运动性失语、皮层性失明等局灶性脑损害，多因继发的或伴发的脑血管病变所引起。

锥体外系统易在一些能引起缺氧性脑病的急性中毒(如一氧化碳、丙烯腈、丙酮氰醇等急性中毒)或在锰、二硫化碳等引起的严重的慢性中毒性脑病时受损，并因发生苍白球和中脑黑质病变而出现肌张力增高、震颤、运动迟缓等帕金森综合征的表现。急性3－硝基丙酸中毒因导致不可逆的豆状核损害，还可引起终身不愈的迟发性肌张力不全。

有机汞中毒时则可发生枕叶皮层或脊髓侧索的限局性损害。婴儿型水俣病(慢性甲基汞中毒)可主要表现为脑性瘫痪，减压病因发生血管气栓可导致明显的中枢神经系统限局性体征。急性有机汞、碘甲烷或丙烯酰胺中毒损及小脑时，可出现小脑共济失调。

6．颅内压增高表现

颅内压因中毒性脑水肿而增高时，患者可出现剧烈头痛、频繁呕吐、躁动不安;或精神萎靡、意识障碍加重;或反复出现抽搐、双侧瞳孔缩小、血压上升、脉搏呼吸变慢;眼球结合膜水肿或眼球张力增高;但仅部分患者眼底出现视神经乳头水肿。当小脑幕切迹疝形成时，海马回和钩回向下移位压迫脑干，患者出现深昏迷，眼球固定，双侧瞳孔不等大或病灶侧瞳孔散大，光反应消失，呼吸不规则，多呈去大脑强直状态;当发生枕骨大孔疝时，小脑扁桃体疝出到颈椎管内，可导致双侧瞳孔散大及呼吸突然停止。

五、实验室检查

在详细进行神经系统检查和精神科检查的基础上，可采用以下实验室检查辅助确定中枢神经系统的损害部位、程度或进行脑功能监护。

1．脑电图(electroencephalogram，EEG)及脑电信号的二次处理

按照国际脑电图学会建议的10/20系统法将表面电极安置于头皮上，应用脑电图仪放大和记录脑电信号，可无创性地观察到大脑皮层细胞在安静时的自发电活动变化。通过各种诱发方法如过度换气、闪光刺激、药物或睡眠诱发等，可发现在稳态情况下不易发现的异常脑电。应用上述EEG技术，曾观察到在急性溶剂、窒息性气体和农药中毒出现中枢神经症状时，EEG可呈弥漫性异常，主要见θ波(4～7次/s)及δ波(1～3次/s)等慢活动增多，α波减少。急性中毒性脑病伴有意识障碍或抽搐时，EEG可见弥漫或限局的高波幅δ波或棘波。更严重的患者脑电波幅明显降低，由慢波型转为平坦波型，此类患者往往预后不良。但不少急、慢性职业中毒患者脑电图并无明显改变，或与临床表现及转归不尽一致，且EEG特异性不高，个体差异较大，正常人群中10%～15%可出现异常，因此限制了它在职业医学中的应用价值。

近20余年来，EEG的应用技术取得一些进展，相继出现了遥测脑电图、多导睡眠脑电图(Polysomnogram，PSG)。将脑电图与迅速发展的计算机技术相结合进行脑电信号的二次处理，不仅可对脑电频谱、振幅积分以及功率谱(Power Spectrum)等进行自动分析，近年还出现了脑电地形图(Brain Electrical Activity Mapping，BEAM)，可将经计算机二次处理后的脑电信号转换为一种能够定量和定位的脑波图像，提高了EEG的应用价值和研究水平。

2．脑诱发电位(Evoked Potential，EP)

对周围感觉器官或感觉神经通路进行刺激，应用计算机叠加技术，可在人脑皮层的特定部位测出刺激所诱发产生的电位变化(EPs)。这些诱发电位的波形极性在重复刺激后不变，波峰向上为负波，用N表示，波峰向下为正波，用P表示。诱发电位与刺激呈锁时(time～locked)关系，即总在刺激后的固定时间内出现，故以潜伏时的ms数为主波命名。根据感觉刺激的形式分类，目前实际常用的有三种诱发电位:①体感诱发电位(Somatosensory Evoked Potential，SEP):一般选择正中神经于腕部或肘部给予电刺激，在对侧大脑皮层感觉区部位的头皮安置记录电极，可记录到体感诱发电位。少数情况下可选择刺激其他神经。②视觉诱发电位(Visual Evoked Potential，VEP):应用黑白棋盘格翻转或闪光刺激，于枕区皮层可记录到一个潜时为100ms的正相视觉诱发电位。③脑干听觉诱发电位(Brainstem Auditory Evoked Potential，BAEP):即用短声刺激听觉感受器，于顶部用头皮电极记录包括脑干各水平听觉通路的电活动。

根据刺激后诱发电位的潜伏期，可分为短、中、长潜时EPs三类。短潜时EPs指正中神经SEP＜25ms、BAEP＜10ms，多属皮层下起源;长潜时EPs指正中神经SEP＞120ms、BAE2P＞50ms，多起源于大脑皮层，如P₃₀₀及N₄₀₀等又称为大脑诱发认知电位(Cognitive Potential)。

迄今，中、短潜时EP测定已在临床中普遍应用。正常时，正中神经SEP依次出现N₂₀，P₂₅，N₃₂，P₄₅和N₆₀诸波;VEP呈现主波P₁₀₀;BAEP共7个主波(I～VII波)，各波的起源是:I波为耳蜗神经，II为耳蜗核，III为上橄榄核，IV为外侧丘系，V为下丘，VI为内侧膝状体，VII为听放射。这些检查因无创伤性，可重复检查，进行动态观察。除意识障碍者不能配合进行VEP检查外，一般结果比较可靠。如有关主波的潜时延长或波幅减低或不对称，常反映相应感觉通路的异常。同时观察记录SEP、VEP及BAEP，往往可提高病变的发现率。在急性一氧化碳中毒及其迟发脑病患者中，SEP及BAEP的异常与临床病情及意识障碍程度相关，可辅助监护脑功能及判断预后;在急性中毒昏迷苏醒后多次复查，亦有利于预测迟发脑病的发生。本类检查对上述感觉通路的器质性损害可辅助定位诊断。

长潜时EPs中，以P300的测定应用较多，采用听觉、视觉或体感刺激均可诱发。以听觉刺激为例，给予两种不同频率的声刺激，其中随机的不经常出现的靶刺激(20%)夹杂在非靶刺激(80%)中，让受检者辨别靶刺激，用表面电极在头皮上记录，可观察到一个诱发电位的正相晚成分即P₃₀₀，其潜伏期(ms)反映认知(信息处理)的时间，其波幅(μV)取决于特定事件迫使人改变策略的程度，故P₃₀₀又称为事件相关电位(event－related potentials)。认知功能障碍者可出现P₃₀₀潜时延长或波幅降低。P₃₀₀的测定对观察职业接触铅、二硫化碳的工人和乙醇中毒、一氧化碳中毒患者的脑功能有一定意义。

3．脑成像检查

近年来脑成像技术的临床应用迅速发展，其中结构性脑成像技术包括电子计算机断层扫描(Computed Tomography，CT)和磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI);功能性脑成像技术则已有正电子发射扫描(Positron Emission Tomography，PET)、局部脑血流(Regional Cerebral Blood Flow，RCBF)、单光子发射电子计算机扫描(Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT)和PLAIR(Fluid Attenuated Inversion Recovery Pulse Imaging)等。

这些技术可以对活着的脑灰、白质组织与血管结构及功能进行成像显示，提高了脑病变的诊断水平，促进了有关神经生物学的研究，在职业医学中也开始了应用。如MRI可清楚地显示急性中毒性脑病时的脑水肿;氰化物中毒后出现肌张力不全及帕金森综合征时，CT及MRI皆见基底节、小脑和大脑皮层的限局病变和脑萎缩;一氧化碳中毒出现迟发脑病临床症状约两周后CT及MRI多可发现大脑皮层下白质及苍白球损害，后期并见脑室系统扩大。但这些结构性脑成像技术的灵敏度较低，无助于对接触低浓度神经毒物伴有轻度脑症状者的检查。现已发现功能性脑成像技术可早期发现脑功能的异常，如应用RCBF发现溶剂中毒者额、颞叶皮层脑血流减少;采用PET观察到接触四溴乙烷者、慢性锰中毒患者大脑皮层及皮层下区的葡萄糖摄取量降低，而这些受检者的CT及MRI均正常。Callender等用SPECT对33名因接触有机溶剂、硫化氢等神经毒物被诊断为中毒性脑病者进行检查，发现94%的受检者99mTc HMPAO(technetium－99m hexanemethyl－propyleneamine oxime)脑扫描成像异常，以顶叶(67．7%)、额叶(61．4%)、基底节(45．2%)、丘脑(29%)等处的脑局部血流量减低较为多见。该组患者的SPECT异常率超过其他检查如神经行为学检查(79．3%)、睡眠脑电图(85．7%)，同时CT及MRI的异常率相比也甚低，分别为7．1%和28．6%。应用SPECT亦曾发现重度有机磷中毒者顶叶的血液灌注缺陷。显然，功能性脑成像技术具有优越性，但因价格昂贵，目前推广应用尚受到限制。

4．脑脊液检查

中毒性脑病时，脑脊液常规化验多为正常，或有轻度蛋白增高。但铅、汞引起的急性中毒性脑病者，脑脊液中铅、汞毒物含量可增高。出现中毒性脑水肿的患者，脑脊液压力可以增高，但也可在正常范围内。有脑疝形成迹象的患者，禁忌腰椎穿刺。减压病所致脑损害时，脑脊液多属正常。森林脑炎时，脑脊液出现相应炎性改变对临床具有诊断意义。

5．神经行为学检查

接触职业有害因素后出现高级中枢神经功能失调，其症状一般缺乏特异性，且常不具客观体征，所表现的神经行为改变难以用一般神经精神检查方法加以定量分级。近20年来，国外结合心理测试和神经生理学的方法，推广应用一些成套的神经行为测试组合，在职业流行病学研究中作为职业有害因素对中枢神经系统早期效应的评价指标，其中包括世界卫生组织推荐的神经行为核心测试组合(WHO Neu-robehavioural Core Test Battery，WHONCTB)，以及若干计算机化的神经行为评估系统。这些方法经过汉字化后，已在我国应用，对接触化学物、高度紧张作业或单调作业者等的感知、情绪、记忆、智力、操作能力等神经行为功能改变进行评价，并与对照人群比较，显示这些方法比较灵敏方便。但由于人的精神活动和神经行为功能非常复杂，这类方法易受混杂因素(如文化程度、社会环境)的影响，需与其他检查指标结合分析。此项检查目前尚不宜用于个体的疾病诊断。

六、诊断及鉴别诊断

职业性中枢神经系统疾病的诊断应包括定位诊断、定性诊断和病因诊断。首先依据中枢神经症状、详细的神经精神检查及有关的实验室检查，确定中枢神经系统的受累。在排除可以引起中枢神经系统疾病的其他疾病后，按照职业病诊断原则，明确中枢神经系统的受损由哪种职业性有害因素所引起。特别对职业性中枢神经系统损害的以下三种主要临床类型，应分别做好鉴别诊断，以利于治疗与处理。

1．急性中毒性脑病

本类型因多发生于接触较高浓度的神经毒物后，其发病常于急性中毒时迅速发生，以缺氧为主的急性中毒性脑病也多无潜伏期。早期症状常见头痛、头晕、恶心、呕吐、周身软弱、乏力、嗜睡或失眠等症状;有些患者尚可出现畏光、球结合膜充血等表现。病情发展后，患者多有不同程度的意识障碍，严重者陷入昏迷，伴双侧病理反射阳性，抽搐及精神障碍为常见症状。因发病较急，需与中枢神经系统感染、代谢障碍疾病、脑血管意外、脑外伤或精神病等相鉴别。调查毒物接触史，测定生物材料中有关毒物均有助于明确诊断及鉴别诊断。

但不少毒物如四乙基铅、有机汞、有机锡、甲醇、溴甲烷、碘甲烷等发生急性中毒时，往往经历数小时或数日，甚至两、三周的潜伏期后，才出现急性中毒性脑病的症状。诊断时应注意这一特点，并详细询问毒物接触史。

急性一氧化碳、氰化物等中毒者于昏迷苏醒后经历数日或两周的“假愈期”之后，还可出现迟发性脑病，表现为精神症状、帕金森综合征或轻偏瘫等。而在潜伏期或“假愈期”中，患者可以无明显症状，极易被人忽略。在潜伏期或“假愈期”中，详细检查病员，密切进行临床观察，对诊断有着重要意义。

2．类神经症

许多患者在轻度急性中毒、急性中毒恢复期，以及在慢性职业中毒或其他职业病时，经常出现类似神经症的大脑皮层功能或自主神经功能失调症状，而经系统检查一般未见病理体征，脑电图、大脑诱发电位、脑成像及脑脊液检查亦均无明显异常。由于部分患者起病缓慢，或症状易受精神因素的影响，故和社会心理因素引起的神经症有时不易鉴别。职业有害因素所致类神经症的许多症状，在其他躯体疾病包括脑动脉硬化、甲状腺机能亢进、肾上腺皮质功能减退、高血压病、冠心病、贫血、屈光不正、鼻旁窦炎、慢性肝炎等，以及某些精神病的早期亦可出现。因此鉴别诊断非常重要，鉴别要点在于详细调查职业史，了解症状发生和毒物接触的关系，询问患者病前性格特点和附加的精神因素以及全面仔细地进行查体和必要的有关实验室检查或毒物分析。通过一定时间的观察，对所获得的资料加以综合分析，在排除其他病因后，职业性有害因素引起的类神经症可以得到确诊。

3．慢性中毒性脑病

患者皆有较长期接触神经毒物的历史。中枢神经症状发展缓慢，出现智能障碍和精神症状时，应和脑退行性疾病(如A1zheimer病)、血管性痴呆、精神分裂症、情感性精神病、酒依赖等相鉴别。有脑限局性损害表现如小脑共济失调(如金属汞及有机汞中毒)、帕金森综合征(如锰中毒)等临床表现时，应与脑肿瘤或帕金森病等相鉴别。

七、预后

急性中毒时的中枢神经系统障碍，经积极抢救治疗后，多数可以逐渐恢复并达到正常。类神经症患者在脱离职业有害因素接触并经治疗后，可以好转或痊愈。在附加的精神情绪因素的影响下，部分患者癔病样症状有可能发生波动或加重。慢性中毒性脑病患者在脱离毒物接触后，一般病情减轻或稳定;如病情进展或恶化，应进一步进行检查和鉴别诊断。

少数严重中毒性脑病的患者恢复不全，可后遗类神经症、痴呆综合征、脑局灶损害或神经系统器质性病理征，甚至植物状态。对这类患者，应在国家颁布的社会保险法规规定的医疗期满后，根据国家发布的《劳动能力鉴定职工工伤与职业病致残等级》(GB/T 16180－2006)进行致残程度的鉴定和处理。

八、治疗

(一)病因治疗

包括防止毒物继续吸收;排出已吸收的毒物;一般解毒药物;特殊解毒药。应在对毒物的理化性质、毒性作用、吸收排泄途径和治疗方法有所了解后，参见有关章节进行处理。

(二)对症治疗

1．急性中毒性脑病

(1)改善脑组织供氧，纠正脑缺氧。

①给氧:对已有脑缺氧的患者，应立即给予氧气吸入，并保持气道通畅。自主呼吸微弱或停止的病人，应及时进行气管插管，施行有效的人工通气及给氧。如有高压氧舱的治疗条件，进行高压氧治疗可使血液中物理状态溶解的氧增加，以改善脑细胞的氧供应，对部分患者有较好的效果。特别对一氧化碳中毒患者，早期应用高压氧治疗(2～2．5绝对大气压)后，常可清醒，脑电图亦可随临床症状的恢复而好转。

②降低体温:每降低体温1℃，可使全身代谢率降低5%，脑代谢率降低6．7%，并使颅内压下降5．5%。临床及实验室证实，如果体温降到30℃时，脑的氧消耗量只有正常体温时的58%，故降低体温疗法对改善脑缺氧及脑水肿有良好的效果。方法以头部冰帽(或冰槽)疗效较确切、简便，最为常用，但应注意防止耳廓冻伤。也可根据病情于体表大血管处放置冰袋，并采取措施降低室温。如不出现寒战反应，可以不必使用冬眠药物。如有中枢性高热、极度兴奋或反复抽搐等症状时，全身性降温常与人工冬眠结合进行(详见人工冬眠部分)。

③改善脑血循环:对已有颅内压增高者，首要的治疗是降低颅内压(参见下文)，并需维持全身动脉血压。如患者存在中毒性休克，末梢循环衰竭，应给予α－肾上腺素能兴奋剂;如有心力衰竭则可给β－肾上腺素能兴奋剂或洋地黄制剂，以维持脑及其他生命器官的血液灌注压，纠正缺血性脑缺氧。但应避免使用急剧升高动脉压的升压药，且血压不宜持久偏高，否则将因增高血管内液体静力压而增加血清蛋白的漏出，加重血管源性脑水肿。可适当补液，采用l0%低分子右旋糖酐500m1静脉点滴，每日1次，或复方丹参8～16ml加5%葡萄糖500ml静脉点滴，每日1次，以改善脑内微循环。纳洛酮(Naloxone)为内啡肽拮抗剂，可防止内啡肽增高产生的循环抑制作用，本身无药理作用，十分安全，一般用0．4～0．8mg肌注或静注，视病情每2～3小时重复一次。钙拮抗剂尼莫地平对脑血管有选择性扩张作用，血浆半衰期为5小时，作用时间较短，可每日80～120mg分3次日服，颅内压高者慎用。

(2)缩小脑体积，防治脑水肿。

①糖皮质激素:因有抑制5－羟色氨合成和释放作用，可稳定毛细血管内皮细胞的紧密连接，降低脑毛细血管通透性，并对钠、钾及液体通过毛细血管—神经胶质细胞交界面的转运有直接作用，还能防止细胞膜磷脂的自由基反应，对细胞膜及溶酶体有稳定作用，并能减少脑脊液的生成，恢复受损组织中脑血流的自动调节功能。用药后，常使脑水肿减轻，细胞外间隙缩小，水、钠、氯含量显著降低，对血管源性脑水肿的治疗效果尤佳;对急性中毒性脑病者宜早期、足量，短程应用。在各种制剂中，一般常选用地塞米松，作用较强且几乎没有潴钠作用。地塞米松血浆半衰期210～280分钟，细胞内受体结合所产生的生物效应可长达72小时。一般每日给予10～30mg静脉或肌肉注射，连续应用5～7日，或用至病情明显好转为止;如病情严重，可以加大剂量至每日40～60mg，一旦病情转危为安，即应逐渐减量或停药，以避免下丘脑、垂体—肾上腺皮质轴的受抑和库欣综合征等过量反应。糖尿病患者应慎用。

②脱水剂:一般选用高渗晶体脱水剂快速静脉注射或静脉点滴，用以提高血浆渗透压，使水分由脑组织移向血浆，达到脑组织脱水，缩小脑体积，降低颅内压的目的。高渗溶液同时排除肿胀细胞对毛细血管壁的压迫，并使血容量迅速增加，血液稀释，血液粘稠度降低，起到增加脑血流量的作用。但高渗脱水剂不能转移钠离子，当细胞内渗透压达到平衡后，水分再度进入细胞内，可出现脑水肿的反跳，故其脱水效果显著而短暂。因此，高渗脱水剂必须在血—脑屏障较为完整时才能维持有效的血—脑渗透压梯度，故用于治疗细胞毒性脑水肿较为合理。如同时存在血—脑屏障的破坏时，则可与地塞米松合用。

甘露醇是当前临床应用最广的高渗脱水剂，因其主要分布在细胞外间隙，不进入细胞内，“反跳”现象轻。成人一般用20%甘露醇250ml(每次l～1．5g/kg)，于15～20分钟内经静脉滴入或静脉推注。用药20～30分钟后颅内压开始下降，其下降率为46%～55%，降压作用一般可维持6小时左右。根据病情需要，可在24小时内重复使用2～4次。在两次用药中间，可以50%葡萄糖60～100ml静脉注射，与甘露醇交替使用，以巩固脱水效果，并促进脑细胞代谢。此药对循环机能不全者应慎用，对轻度肾功能障碍者并无禁忌，但剂量过大时，也可出现惊厥或甘露醇肾病。

25%山梨醇亦为可供选用的渗透性脱水剂。剂量与用法均与甘露醇相同。它在体内可转化成葡萄糖，价格也较便宜，但其脱水效果略逊于甘露醇。本品一般无明显副作用，20%患者于静注后发生暂时性的腹痛。

应用肢体脱水剂如干血浆及人体蛋白亦可使脑体积缩小。静脉给药后，可维持一定的血容量，减低血细胞比积，提高血浆胶体渗透压，并可补充体内蛋白的需要，但脱水作用比晶体脱水剂弱。剂量与方法:25%人血蛋白(或人胎盘白蛋白)40～100ml，不经稀释直接静脉注射，视病情重复应用。干血浆则稀释至125ml，使比正常血浆浓缩一倍，由静脉滴入。

在使用脱水剂时，应注意避免脱水过度，血容量不足导致休克及电解质紊乱(如低血钾)等副作用的发生。一般根据前一日出入量决定每日补液量，每排尿1000m1，可补钾1g。

③利尿剂:袢样利尿剂如呋塞米(呋喃苯胺酸，速尿)可抑制Cl^－和Na⁺的再吸收，有较强的利尿作用，可减轻脑水肿。开始以20～40mg静脉注射，每日2～4次。有人建议采用大剂量，以200mg呋塞米加于500ml复方氯化钠注射液(林格氏液)中静脉滴注，可维持利尿作用24小时之久，使颅压降低十分显著迅速。但大量利尿后，应注意防止血容量不足、低血钾和低氯性碱中毒的发生。

④手术治疗:临床上出现脑疝征象，经上述治疗不能缓解者，必要时可行额、颞、顶大块骨板切除减压术，或额肌下减压术以缓解颅压，进行抢救。

(3)止痉及镇静:对于有抽搐、躁动或精神运动性兴奋的患者，应采用抗癫痫药或安定剂给予积极的处理，以免加重脑缺氧及脑水肿。

①抗癫痫药:应选择作用快速的品种，尽快控制抽搐发作。苯二氮卓类药物具有较强的抗惊厥及肌松作用，其机制可能与影响某些中枢神经抑制性递质如γ－氨基丁酸和甘氨酸的代谢有关;其中地西泮(安定)静脉注射后迅速进入脑组织，1～3分钟即可收效，其有效血药浓度＞600mg/ml，半衰期为20～50小时。本品不经稀释一次缓慢静脉注射10mg后，作用可维持30～60分钟，血浆浓度随后降低50%，因而比较安全，常作为首选药物。重复使用地西泮用量已达30mg而癫痫持续状态仍未终止时，则可用其他镇痉作用时间较长的治疗癫痫大发作的药物。如苯巴比妥纳或苯妥英钠或短时效的麻醉药硫喷妥钠。为维持疗效，可用苯妥英纳0．5～1g置5%葡萄糖500ml中，24小时内泵入，用药中应密切观察患者。

氯硝基安定1～4mg静脉缓慢注射亦可使75%的癫痫持续状态患者获得满意效果，药效可维持达24小时，但对呼吸和心脏的抑制作用比地西泮强。副醛深部肌注或加等量橄榄油灌肠，对控制抽搐亦有效果。但因本品自肺部排出，同时合并中毒性肺水肿者不宜应用。10%水合氯醛20～30ml灌肠亦可选用。

②安定剂:对精神运动兴奋患者，丁酰苯类制剂氟哌啶醇疗效较好，此药属强安定剂，能控制兴奋不安、幻觉、妄想等症状而不影响患者的血压及意识。开始可以5～10mg加25%葡萄糖20ml或不加稀释，由静脉缓慢注入，视病情重复应用。一般日量20～40 mg，不超过100mg/d。副作用主要表现为锥体外系反应，约50%的患者出现静坐不能，有时一次注射后即可发生;半数患者出现帕金森综合征。因其有抗胆碱能效应，亦可出现口干、视力模糊等副作用，但对心、肝、肾的毒性较小。对其锥体外系的不良反应，应用东莨菪碱0．3～0．6mg，肌注，可获有效的控制。

酚噻嗪类药的镇静作用较强，可用盐酸氯丙嗪50mg加异丙嗪50mg，以生理盐水40m1稀释后，缓慢静脉注射，可使精神运动性兴奋的患者迅速安静入睡。待患者安静后，即停止注射，剩余的药液视病情可作肌肉注射。因其有抗肾上腺素的作用，可引起直立性低血压，心血管及肝脏功能不良的患者宜慎用。奋乃静的镇静作用不及氯丙嗪，但对心血管及肝脏的副作用较小，一般以5～20mg肌注或以5～10mg加生理盐水稀释后，缓慢静脉注射;其锥体外系反应虽较氯丙嗪大，但适宜给年龄大而有心血管病或肝功能不好的患者短期使用。

二苯氧氮平类药氯氮平能选择性地阻断边缘系统的多巴胺受体，可抑制中脑网状结构上行激活系统，有明显的镇静作用，能较快地控制兴奋躁动、幻觉妄想等症状，而锥体外系不良反应少见。可每次肌注50mg，每日l～3次。副作用有流涎、便秘，粒细胞减少，剂量大时可致癫痫发作。

③人工冬眠疗法:应用神经阻滞剂和物理降温，可控制抽搐或躁动，抑制丘脑下部体温中枢，降低脑的代谢率，减少脑的能量消耗。氯丙嗪和异丙嗪还有清除自由基的作用，有利于消除脑水肿;因阻断α－肾上腺素受体，还能改善微循环。近年来有人认为，氯丙嗪有抑制ATP酶系统的作用，不利脑水肿的消除，且冬眠期间易出现肺部感染或其他合并症等。但临床观察人工冬眠结合低温对合并高热、反复抽搐或极度兴奋的患者，有良好的控制症状的效果。

冬眠合剂由盐酸氯丙嗪50mg，异丙嗪50mg和哌替啶(杜冷丁)100mg配成。如有心动过速，可以氢化麦角碱0．3～0．6mg代替盐酸氯丙嗪;如有肝功能障碍，则以乙酰普吗嗪20mg代替氯丙嗪;如有呼吸抑制和肺部感染，不用哌替啶。一般将上述冬眠合剂加入10%葡萄糖250ml，于1～2小时内，经静脉连续输入，而后用上述冬眠合剂的半量，每8～12小时静脉点滴一次;或将上述冬眠合剂加生理盐水至20ml，每次肌注5ml，每4～6小时一次，视病情持续2～7天，并在冬眠药应用后半小时开始物理降温。要求肛温降至36℃左右，以免升温时出现心律紊乱或血凝机制障碍。可留置肛表，定时观察体温，并应加强护理，每0．5～1小时测血压、脉搏、呼吸1次。注意防止呼吸道感染，维持水与电解质平衡，每日供给葡萄糖不应少于200g，也可同时输入能量合剂。终止人工冬眠时，应逐步撤除冰袋和停药。

④由于急性中毒性脑病可同时合并肝、肾的中毒性损害，此时，选择镇静、止痉剂应该慎重。一般合并肝功障碍者，以选用水合氯醛、乙酰普吗嗪、氟哌啶醇为宜。合并肾功损害者选用副醛、奋乃静、氟哌啶醇、异戊巴比妥，或司可巴比妥(速可眠)为宜。

(4)保护及恢复脑功能作用包括:

①改善脑组织代谢:三磷酸腺苷(ATP)具有高能磷酸键，是体内能量的主要来源，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸的代谢过程，并有改善机体代谢的作用。一般用20～40mg肌注或静脉注射，每日1～2次。

细胞色素C，是以铁卟啉为辅基的蛋白质，其分子中的Fe³⁺在有关酶的作用下，能进行可逆的氧化还原反应，为细胞呼吸所必需。一般用15～30mg，以25%葡萄糖溶液20ml稀释后缓慢静脉注射，每日1～2次，用前应做皮肤过敏试验。

辅酶A，是体内乙酰化反应的辅酶，对糖、脂肪及蛋白的代谢起重要作用。一般用50单位，以生理盐水2m1溶后肌注，或稀释后静脉点滴，每日1～2次。

以上三种药物还可同时与胰岛素8～20单位、氯化钾1～2g、维生素C 1g、维生素B₆ 100mg、维生素B₁₂ 100μg加入10%葡萄糖500～1000m1配成能量合剂，静脉点滴，每日1次。

改善脑组织代谢的药物还有:

三磷酸胞苷(CTP)，含有高能磷酸键，在体内参与核酸和磷脂类的生物合成，以20～40mg肌注，每日1～2次。

胞二磷胆碱( CDPC)，在体内参与卵磷脂的生物合成，有改善脑血管张力及催醒作用。每次以200～600mg加入10%葡萄糖液500m l中静脉滴注，每日1次，或每次200mg肌肉注射，每日1次。

脑活素，有神经营养因子作用，5m1肌肉注射，每日1次。

乙酰谷氨酰胺，系谷氨酰胺的乙酰化衍生物，具有促进神经组织代谢，维持神经应激机能及降低血氨的作用，能通过血脑屏障。每日以0．6～0．9g加入5%～10%葡萄糖液250ml静脉点滴一次。

安宫牛黄针(醒脑静)，本品中所含麝香、牛黄经现代医学实验有减轻脑水肿的作用;川芎、丹参有抗自由基和兴奋氨基酸受体的作用。用法:2～4ml肌注或静脉注射，每日l～2次;或安宫牛黄丸鼻饲，每次1丸。

②钙超载阻滞剂:盐酸氟桂利嗪(西比灵)能防止细胞的病理性钙超载，改善脑血液循环，预防脑缺血和缺氧引起的细胞损伤。口服后2～4小时血浆浓度达到高峰，其清除半衰期约为18天，作用持久，可于每晚睡前服5～10mg。

③其他:辅酶Q₁₀(口服10～30mg，每日3次)及维生素E、C皆有抗氧自由基的作用。

2．类神经症

应采取以下综合治疗，同时进行预防性心理干预，充分发挥患者主观能动性，以稳定疗效。

(1)药物治疗;常用药物中苯二氮卓类抗焦虑药有较好的控制症状的效果。BZD类中三唑仑、氟西泮(氟安定)、硝西泮(硝基安定)及艾司他唑仑可用于治疗失眠。且三唑仑对入睡困难和易醒有效，氟西泮对易醒和早醒效果较好。

(2)中医辨证论治，采用中药及针灸治疗。

(3)物理治疗可选用氦氨氖激光穴位照射、静电、共鸣火花，溴离子透入或电兴奋疗法等。

3．慢性中毒性脑病

此类患者除有类神经症的症状可用上述对症治疗外，出现下列临床表现时可采取以下治疗:

(1)脑限局性损害:因多继发于脑血管病变，可使用血管扩张剂，以改善脑血液循环。如:罂粟碱30mg口服，每日3次;烟酰胺50～200mg口服，每日3次;川芎嗪80mg或复方丹参注射液4～8ml加入10%葡萄糖250m1中静滴，每日1～2次。

钙拮抗剂如尼莫地平可每日80～120mg分3次口服;盐酸氟桂利嗪(西比灵)5～10mg每晚睡前服，亦可改善脑血液循环。

(2)智能减退:可应用促进脑细胞代谢的药物，以提高认知功能。如:

吡硫醇(脑复新)，是维生素B₆的衍生物，有促进脑内葡萄糖及氨基酸代谢以及增加颈动脉血流量的作用。口服片每次l00～200mg，或糖浆(8mg/m l)10～20m l，一日3次。

乙酰胺吡咯烷酮(脑复康)，是GABA衍生物，能促进ATP的形成和运转，增加脑组织对葡萄糖的利用及蛋白、酯类和RNA的合成，增进注意力和记忆力。剂量每日1．2～2．4g，分3次服。阿尼西坦(三乐喜)，为同类药物，口服100～200mg，每日3次。

都可喜(Duxil)，为二氢麦角碱与氨基酸类的复方药物，每次1片，每日1～2次。

石杉碱甲，有胆碱能作用，可提高认知功能，每次服200mg，每日3次，3个月为一个疗程。

脑活素，有神经营养因子作用，5ml肌肉注射，每日1次。

(3)帕金森综合征:对出现运动迟缓、静止性震颤、肌张力增高者，可参考应用治疗帕金森病的药物。帕金森病的药物治疗进展迅速，一般以复方左旋多巴(即左旋多巴加周围脱羧酶抑制剂，如美多巴)为主要药物。左旋多巴是多巴胺的直接前体，能通过血脑屏障，在脑内转化为多巴胺，使纹状体乙酰胆碱—多巴胺系统重获平衡，改善帕金森综合征的症状。为防止左旋多巴在脑外经脱羧作用转变为多巴胺，降低左旋多巴的口服剂量及其在外周的副作用并增加进入脑内的左旋多巴量，常加用脱羧酶抑制剂。其中以丝氨酰三羟基苄基肼与左旋多巴按1∶4混合的复方制剂称美多巴(Madopar)，以及L－α－甲基多巴肼与左旋多巴按1∶10混合的复方制剂Sinemet，皆有较好效果。

其他佐剂包括抗胆碱能药物苯海索(安坦)、苯托品、多巴胺受体激动剂如溴隐亭、协良行、B型单胺氧化酶抑制剂如咪多毗，及突触前再摄取抑制剂如金刚烷胺等。近年来还发展了儿茶酚－O－甲基转移酶(COMT)抑制剂(如To1capone、Entacapone)和谷氨酸拮抗剂(如Memantine)等新药。

因上述药物多数都有副作用，故对职业有害因素引起的帕金森综合征患者，应结合具体病情来选择药物和剂量。轻症患者可先口服苯海索(安坦)，开始剂量为2～4mg，以后逐渐增加至10～20mg/d，分2～3次服;或苯托品甲磺酸盐每日睡前服0．5～1mg，以后逐渐增加剂量至2～6mg/d，分3次服;或与金刚烷胺合用，后者每日早晚各服100mg。

如上述治疗控制症状不满意，年龄大的患者可试用复方左旋多巴，如美多巴，每粒含左旋多巴100mg，卞丝肼25mg。开始量每次125mg，每日3次，每隔3～7天再加125mg/d，通常有效剂量为250～500mg/d，出现疗效后改为维持量250mg/d;同时或其后可用溴隐亭，始量2．5～5mg/d，分2次与食物同服，每隔3～5天增加2．5～5mg/d，一般不超过50mg/d，出现疗效后，即逐渐减少复方左旋多巴剂量。这些药物可有恶心、呕吐、便秘、失眠、开—关现象等副作用，剂量不宜偏大。