职业性造血系统疾病

第五节　职业性造血系统疾病

职业中毒性造血系统损害是指在生产活动中因接触化学物引起的造血抑制、血细胞损害、血红蛋白变性、出凝血机制障碍和恶变造成的血液病。本节不包括各种急性中毒病程中所发生的反应性白细胞增多症、继发性播散性血管内凝血、肝和肾损害导致的血液病。

一、再生障碍性贫血

再生障碍性贫血是多种病因所致骨髓造血组织减少、造血功能衰竭的综合征。

(一)化学病因

常见的化学物有苯、三硝基甲苯、二硝基酚、砷化合物、四氯化碳、有机氯等，药物有氯霉素、保泰松、硫氧嘧啶、卡比马唑(甲亢平)、甲巯咪唑(他巴唑)、苯妥英钠、氯丙嗪、吲哚美辛(消炎痛)等。在上述病因中密切接触高浓度苯数月内可发生急性再生障碍性贫血，而其他化学物则多引起慢性再生障碍性贫血。

(二)发病机制

骨髓造血组织主要由网状内皮细胞和网状纤维构成立体支架，网孔中充满不同发育阶段的造血细胞。造血细胞根据其形态可分为干细胞、过度细胞和成熟细胞。

各种造血细胞均起源于造血干细胞。造血干细胞具有自我复制和产生分化细胞的能力。苯及其代谢产物如酚类、氢醌、苯醌等通过自我氧化、酶的参与、微粒体混合功能氧化酶的细胞色素P450产生自由基，损伤造血细胞的DNA合成，干扰微管集合，抑制造血干细胞的增殖。苯的代谢物还抑制骨髓基质的巨噬细胞和成纤维细胞，减少产生集落刺激因子、生长因子和细胞外基质成分，引起造血微环境的异常和影响造血干细胞的分化和成熟，最终导致周围各种血细胞的减少，引起再生障碍性贫血。三硝基甲苯、砷、金、铋、某些有机溶剂、有机氯等对造血组织均有抑制作用。

(三)临床表现

1．急性再生障碍性贫血

主要表现为进行性贫血、明显出血和感染性发热，出血以皮肤和黏膜的瘀点和瘀斑为多见，女性患者有月经过多，重症者可有咯血、黑便、血尿、眼底和颅内出血等。

2．慢性再生障碍性贫血

主要表现为乏力、心悸、纳差和贫血症状，而出血和感染等征象常不明显。

(四)实验室检查

周围血象呈全血细胞减少，贫血呈正常细胞、正常色素型，亦可呈轻度大红细胞型，网织红细胞＜1%。急性再障网织红细胞、中性粒细胞及血小板显著减少。

骨髓象有核细胞减少，粒系和红系后期细胞比率增高，淋巴细胞比率增多，巨核细胞减少或缺如，浆细胞、网状细胞及组织嗜碱粒细胞易见。骨髓活组织检查可见造血组织减少，大多数被脂肪组织取代。放射性111铟(¹¹¹ In)、⁹⁹锝(⁹⁹ Tc)或52铁(⁵² Fe)骨髓扫描显示骨髓造血总容量减少。骨髓组细胞培养结果，粒—单细胞集落形成单位(CFU－GM)和红系集落形成单位(CFU－E)减少。

(五)诊断及鉴别诊断

1．诊断要点

(1)在生产活动中有密切接触前述化学物的职业史，并注意询问药物史及家族史，以除外非职业性因素所致再障，必要时可做职业流行病学调查。

(2)临床上以贫血、出血、感染发热为主要表现。

(3)实验室检查:周围血象出现全血细胞减少，网织红细胞＜1%，骨髓象出现三系列细胞减少，巨核细胞减少或缺如。骨髓活检造血组织减少，大多为脂肪组织等。

根据上述几方面综合分析不难诊断。

2．再生障碍贫血与其他贫血的鉴别

表2－1　再生障碍性贫血的鉴别诊断表

注:N正常;↑增加;↓减少

(六)处理

1．雄性激素

雄性激素进入体内后，在雄性激素效应细胞内经特意的5α－还原酶还原成活性代谢产物5α－双氢睾丸酮和5β－双氢睾丸酮(DHT)。5α－DHT可增加红细胞生成素，5β－DHT对血红蛋白、珠蛋白的合成及红、粒－单细胞集落形成单位的生成有明显作用。常用丙酸睾丸酮25～50mg，每日肌内注射1次;去氧甲睾酮(大力补)5～10mg，每日3次口服;吡唑甲氧龙(康力龙)2～4mg，每日3次口服。一般用药3～6个月。

2．中药

以补气养血、补肝益肾为主。常选用党参、黄芪、白术、熟地、当归、白芍、菟丝子、枸杞子、补骨脂、山萸肉、鹿茸等中药。成药有人参养荣丸、鹿茸片等。

3．输血

4．其他

骨髓移植、胎肝细胞输注、促红细胞生成素、粒－单细胞集落刺激因子(生白能，GM－CSF)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、环孢素A(CSA)等可用于重型再生障碍性贫血。

二、巨幼细胞性贫血

巨幼细胞性贫血是由叶酸、维生素B₁₂缺乏或其他原因引起的脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所致的一种贫血。

1．化学病因

常见于砷化合物及慢性乙醇中毒。

2．发病机制

已知叶酸是DNA合成过程中的重要辅酶。叶酸缺乏影响胸腺嘧啶核苷酸合成，影响细胞核DNA合成，并阻碍细胞核分裂和成熟，出现巨幼细胞。砷能干扰叶酸代谢的有关酶，引起巨幼细胞性贫血。小鼠注射砷化钾，干扰14 C标记甲酸盐结合至黄嘌呤核苷酸，提示砷影响DNA合成。乙醇可引起维生素B₁₂和叶酸缺乏，阻碍DNA合成，也可产生巨幼细胞性贫血。

3．临床表现

本病起病缓慢，主要有贫血、舌炎、厌食、消化不良、腹泻和周围神经病等表现。

4．实验室检查

本病呈大细胞、正色素型贫血。周围血象可见巨大的成熟红细胞、中性粒细胞和血小板。骨髓象红系细胞明显增生。幼红细胞巨大，核染色质疏松和细致，细胞浆相对较成熟。粒系和巨系细胞亦有类似的巨大样改变。

5．诊断和鉴别诊断

根据贫血的临床表现以及细胞形态改变，结合维生素B₁₂、叶酸含量测定，诊断并不困难。但应注意与其他类型的贫血相鉴别。

6．治疗

叶酸5～10mg，每日3次口服;维生素B₁₂ 100μg每日1次肌内注射。一般用药一个月后，血象可逐渐恢复。血象正常后可隔日或每周用药1次或2次。

三、铁粒幼细胞性贫血

铁粒幼细胞性贫血是由血红蛋白合成障碍引起的不同程度低色素性贫血。

1．化学病因

可见于慢性铅中毒和酒精中毒。

2．发病机制

正常血红蛋白的合成是由甘氨酸和琥珀酰辅酶A在维生素B₆转化来的磷酸吡哆醛作为辅酶和δ－氨基乙酰丙酸(δ－ALA)合成酶的作用下合成δ－ALA。δ－ALA在δ－ALA脱水酶和一系列酶作用下，在线粒体内形成原卟啉。后者在血红素合成酶的作用下与铁结合形成血红素，血红素从红细胞摄取铁有一定控制，一旦铅抑制血红素合成酶，影响原卟啉与铁结合，多余的铁进入幼红细胞线粒体，使线粒体因铁过量负荷而破坏，形成铁粒。铁粒在幼红细胞的细胞核周围排列成环形，成为铁粒幼红细胞。乙醇可影响维生素B₆代谢及磷酸吡哆醛转化不足，亦可产生铁粒幼红细胞。

3．临床表现

本病发病隐匿，临床表现为一种难治性贫血。

4．实验室检查

周围血象大多为小细胞低色素性贫血，可伴有白细胞和血小板减少。骨髓象呈红系细胞明显增生，亦可增生减少。组织化学铁染色涂片中，幼红细胞胞浆内有粗大的铁颗粒，在细胞核周围排列成环形，这种细胞称铁粒幼细胞。其他实验室检查有血清铁增高、总铁结合力降低，而血清铁蛋白增高则常不明显。

5．诊断及鉴别诊断

贫血患者伴有大量铁粒幼红细胞可帮助诊断。

6．处理

可试用维生素B₆ 200～400mg，每日静脉滴注，如用药2～4周无效，可改用雄激素类药物。

四、溶血性贫血

溶血性贫血是由于红细胞破坏增多、增速，超过造血补偿能力范围时所发生的一种贫血。

(一)化学因素

引起溶血性贫血的化学物有砷化氢、锑化氢、硒化氢、砷化合物、铜、铅、苯肼、有机磷杀虫剂、杀虫脒、有机溶剂、苯胺、硝基苯、萘等。

(二)发病机制

中毒性溶血性贫血的发病机制主要涉及Heinz小体形成、红细胞内谷胱甘肽代谢障碍及钠钾转运功能障碍及红细胞本身伴有某种遗传性缺陷等。

1．Heinz小体形成，导致红细胞脆性增加

芳香族氨基硝基化合物，各种苯醌、苯肼等在体内转化成氧化物，直接作用于珠蛋白分子的巯基，使珠蛋白变性。珠蛋白有四个巯基，如果两个巯基被结合，变性的珠蛋白尚可逆转;若四个巯基均被结合，则变性珠蛋白成为不可逆性的沉淀物，在细胞内出现包涵体，这种包涵体称作Heinz小体。Heinz小体呈圆形或椭圆形的折光颗粒，直径1～2μm，大多分布在红细胞边缘，亦有在胞浆中央。这种小体通过两种途径使红细胞遭受损伤，一是变性珠蛋白与膜之间借助联硫键(－S－S－)形成二硫化合物，使两者紧密相连，从而影响膜的结构和功能;二是红细胞随小体成块的丢失，使红细胞表面积与体积之比变小，对阳离子通透性也增加，致使红细胞生存时间缩短。具有Heinz小体的红细胞，细胞脆性增高，容易被破坏，发生溶血。通过这种机制发生的溶血性贫血又称为Heinz小体溶血性贫血。

2．抑制酶及干扰红细胞内谷胱甘肽的代谢，使还原性谷胱甘肽(GSH)减少

砷化氢等毒物通过红细胞膜，抑制过氧化氢酶导致过氧化氢增加，使还原性谷胱甘肽减少，损害细胞膜稳定性;砷化氢与血红蛋白的珠蛋白链结合，使蛋白变性，引起红细胞膜脆性和渗透性增加，使红细胞破碎。铜盐引起的溶血机制与其氧化红细胞内的还原性谷胱甘肽、血红蛋白的还原性辅酶II(NADPH)以及与抑制葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(G6PD)有关。低浓度的铜还可以抑制丙酮酸激酶、己糖激酶、磷酸葡萄糖脱氢酶、磷酸果糖激酶和磷酸甘油激酶，使红细胞容易破坏。氯酸钠、氯酸钾、苯胺、硝基苯等具有氧化作用的化学物，在体内生成过氧化物，使GSH减少，细胞内及细胞膜的结构和功能改变，引起红细胞破坏。

3．钾钠离子转运功能障碍

铅可抑制红细胞膜上的Na⁺、K⁺－ATP酶，影响红细胞的钾钠转运，结果Na⁺和水大量进入红细胞内，引起红细胞膨胀、破裂而溶血。

4．遗传缺陷

遗传性红细胞葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏和不稳定血红蛋白血症的人，前者不能生成足够的GSH，后者伴有高铁血红蛋白血症和Heinz小体。当这些有遗传缺陷的人接触具有氧化作用的化学物如苯胺等芳香族氨基硝基化合物、萘、萘啶酸、伯氨喹啉、磺胺类、呋喃类药物、非那西丁等，易使红细胞膜损伤和珠蛋白变性，导致红细胞破坏，发生溶血。

(三)临床表现

急性溶血性贫血在吸入砷化氢后数小时突然发病，铅、铜和砷化合物及杀虫脒等在严重中毒时才发生溶血，有机溶剂和有机磷农药等则仅在个别病例出现溶血。发生急性溶血时常先有畏寒、寒战、高热、腰背肌肉酸痛，然后出现血红蛋白尿以及休克;1～2天内可出现黄疸、肝脏和脾脏肿大，并可发生急性肾功能衰竭和播散性血管内凝血。慢性溶血起病缓慢，临床表现以贫血、黄疸、脾肿大为主，亦可有肝肿大。

(四)实验室检查

实验室检查见红细胞和血红蛋白降低，为正常细胞性贫血;网织红细胞增高，成熟红细胞大小不一、畸形、破碎。骨髓象有核细胞增生活跃，以红细胞为主，粒红比例倒置;红系细胞增生以中、晚幼红细胞为明显，核分裂相易见。血清游离胆红素增高，尿胆原和粪胆原排出量增多。发生血管内溶血时，可见血清游离血红蛋白增多，结合珠蛋白降低，尿中出现血红蛋白和含铁血黄素。放射性51铬或32磷测定，红细胞生存时间缩短。

(五)诊断与鉴别诊断

根据确切的接触易致溶血的化学物的职业史，急性和慢性溶血的临床表现，周围血象、骨髓象及血液生化的溶血证据以及生物样品中检测出毒物及其代谢产物等，并除外其他致溶血的因素可以做出诊断。

临床上应注意与急性黄疸型肝炎、阵发性睡眠性血红蛋白尿、行军性血红蛋白尿、蚕豆病及药物性溶血性贫血等相鉴别。

(六)处理

1．糖皮质激素。泼尼松(强的松)40～60mg，每日分次口服;氢化泼尼松200～400mg，每日静脉滴注1次;地塞米松5～10mg，每日分次口服或静脉滴注1次。

2．碱化尿液和利尿。用5%碳酸氢钠250ml，每日静脉滴注1～2次，以碱化尿液;呋塞米(速尿)20mg，肌内注射或静脉注射，每日1～2次;输液加速尿液排泄。

3．换血。适用于急性血管内大量溶血，每次1500～2000ml。

4．输血。

5．血液净化疗法(如血浆置换疗法)。

五、高铁血红蛋白血症

在正常生理条件下，人体高铁血红蛋白占血红蛋白总量的0．5%～2%。如果超过这个数值即成为高铁血红蛋白血症。

(一)化学病因

能引起高铁血红蛋白血症的化学物很多，根据作用方式可分为两类。一是直接作用类，该类物质在体外实验能直接与血红蛋白发生反应生成高铁血红蛋白。主要有硝酸甘油、硝酸铵、硝酸银、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钠、次硝酸铋、羟胺、氯酸盐及苯醌等。但硝酸盐口服后经肠道细菌还原为亚硝酸盐才具有氧化作用。二是间接作用类，这类化学物在体外不能形成高铁血红蛋白，必须在体内经代谢转化为某些代谢产物才具有氧化作用，或通过产生过氧化氢或游离基团对血红蛋白起间接作用。这类化学物主要有苯胺、间苯二胺、甲苯二胺、乙酰苯胺、氨基酚、硝基苯、二硝基氯化苯、杀虫脒、敌稗及磺胺类、非那西丁、苯佐卡因、毛果芸香碱等药物。

(二)发病机制

在正常情况下红细胞内血红蛋白呈亚铁状态(Fe²⁺)，能与氧结合或分离。当血红蛋白内的铁被氧化成为高铁状态(Fe³⁺)时，即形成高铁血红蛋白(MetHb)，这种血红蛋白不能与氧结合和分离。在体内血红蛋白中的铁不断从Fe²⁺氧化成为Fe³⁺，从Fe³⁺还原成Fe²⁺，处于动态稳定状态。维持这种动态平衡是由于体内有抗MetHb的还原系统。在红细胞内无氧糖酵解过程中，由3－磷酸甘油醛生成1，3－二磷酸甘油酸和丙酮酸生成乳酸过程中都可使二磷酸吡啶核苷(氧化型辅酶I，NAD)还原成还原型二磷酸吡啶核苷(还原型辅酶I，NADH)，NADH可释放电子与MetHb还原酶相作用，使红细胞内高铁血红蛋白还原成血红蛋白，这是体内MetHb还原作用的主要途径。在磷酸戊糖旁路代谢中，可使三磷酸吡啶核苷(氧化型辅酶II，NADP)生成还原型三磷酸吡啶核苷(还原型辅酶II，NADPH)，NADPH也可使MetHb还原为Hb，但在正常生理情况下后者不是主要的还原途径。此外，维生素C和谷胱甘肽还可以直接还原MetHb，但在体内生理意义不大。

芳香族氨基、硝基化合物、亚硝酸盐、杀虫脒等在体内代谢过程中的氧化物产生超氧自由基(O^．₂)、羟自由基(OH^．)、过氧化氢(H₂O₂)和脂质过氧化物(LOOH)等，是血红蛋白的二价铁离子(Fe²⁺)氧化成三价铁离子(Fe³⁺)，使血红蛋白变成高铁血红蛋白，形成高铁血红蛋白血症。MetHb无携氧能力，并且影响Hb释放氧，引起紫绀和缺氧。

(三)临床表现

主要临床表现为紫绀和缺氧，其程度与血中MetHb占血红蛋白比例有关。一般MetHb浓度在10%以上，口唇周围出现紫绀，但可无症状。MetHb浓度在40%～60%时，除有显著紫绀外，出现缺氧症状，如头痛、头晕、疲乏、无力、全身酸痛、呼吸困难、心动过速、反应迟钝、嗜睡等。MetHb浓度在60%以上，除上述症状明显加重之外，颜面紫绀，尿呈葡萄酒色或暗褐色，可发生急性循环衰竭、昏迷。尚可出现化学性膀胱炎、肝脏和肾脏损害以及溶血性贫血。

(四)实验室检查

血MetHb增高，在分光广谱630nm处可见一吸收带，加氰消失。红细胞内可见Heinz小体。

(五)诊断及鉴别诊断

有密切接触致高铁血红蛋白形成的化学物职业史，临床上出现以紫绀和缺氧为主的临床表现，血中MetHb含量增高。一般不难诊断，但因注意和硫化血红蛋白血症相鉴别。

(六)处理

1．亚甲蓝(美蓝)

亚甲蓝是氧化还原剂，在体内被NADPH将氢离子传递给亚甲蓝，使其还原成白色亚甲蓝，白色亚甲蓝将氢离子传递给含有Fe³⁺的高铁血红蛋白，使其还原为含有Fe²⁺的正常血红蛋白。同时，白色亚甲蓝被氧化成亚甲蓝。治疗高铁血红蛋白血症，亚甲蓝为剂量1mg/ kg～2mg/kg加入50%葡萄糖溶液40m l缓慢静脉注射。如果在1～2小时内紫绀无减退，可重复亚甲蓝全量或者半量一次。亚甲蓝静脉注射过快可引起胸闷、恶心、呕吐;剂量过大，超过6mg/kg～10mg/kg，则具有氧化作用，反而是正常血红蛋白被氧化成高铁血红蛋白。所以，必须小剂量使用。

2．葡萄糖和维生素C

葡萄糖代谢过程中脱氢和维生素C具有较弱的还原作用，对高铁血红蛋白血症有治疗作用。

六、硫化血红蛋白血症

硫化血红蛋白(sulfHb)是一种结构尚不完全清楚的血红蛋白与硫相结合的稳定化合物，占Hb总量＜2%。硫化血红蛋白常随着高铁血红蛋白的增高而增高。

1．化学病因

常见三硝基甲苯、乙酰苯胺、代森锌、亚乙基双硫代氨基甲酸锌能引起硫化血红蛋白血症。能引起高铁血红蛋白血症的化学物亦有能参加硫化血红蛋白的机会。硫化氢是否能引起硫化血红蛋白血症意见尚不一致。硫化血红蛋白与高铁血红蛋白不同，一旦形成是不可逆的，持续存在直到红细胞死亡。具有硫化血红蛋白的红细胞其生命期和渗透性及脆性均正常。

2．临床表现

由于硫化血红蛋白不能携带氧，故硫化血红蛋白血症的临床表现为紫绀或缺氧，与高铁血红蛋白血症症状相似，但一般症状较轻。

3．实验室检查

硫化血红蛋白的分光光谱为620nm，吸收带加氰不消失，这是与高铁血红蛋白相鉴别的要点。

4．处理

硫化血红蛋白使用亚甲蓝、维生素C治疗均无效，主要是对症处理。

七、白细胞减少症和粒细胞缺乏症

白细胞减少症是指周围血液白细胞计数＜4×10⁹/L;粒细胞缺乏症是指周围血液中性粒细胞＜2×10⁹/L。

1．化学病因

引起白细胞减少症的化学物和放射性物质除了在再生障碍性贫血中提及外，尚有巯基乙酸、烃类化合物、石油产品、煤油、丙烯基缩水甘油等。粒细胞缺乏症多见于药物引起，但国内曾报道因生产氮芥、噻替哌等抗肿瘤药物引起接触者急性粒细胞缺乏症。

2．发病机制

苯和抗肿瘤药物中毒引起的白细胞减少症是由于化学物直接对骨髓粒系祖细胞毒害作用，抑制其DNA合成，幼粒细胞的增殖和成熟受到抑制，骨髓内有效储备量明显减少而导致周围血液白细胞减少。化学物作为半抗原与粒细胞或血浆中蛋白质结合成全抗原，刺激体内产生相应粒细胞抗体，导致免疫机制产生白细胞减少。此外，由于对化学物感受行不同，血管壁上粒细胞过多积聚而循环血中流动粒细胞相对减少，因而产生假性白细胞减少症。

3．临床表现

白细胞减少症患者有的无临床症状，有的可有乏力，易患上呼吸道、支气管、中耳、胆道、泌尿道感染。粒细胞缺乏症临床表现为突然畏寒、寒颤、高热、头痛、全身肌肉关节酸痛、多汗，常伴有化脓性咽峡炎、齿龈炎、肺炎、肛周脓疡、败血症。

4．实验室检查

周围血象白细胞减少或者中性粒细胞减少，红细胞和血小板大致正常。骨髓象大致正常或粒细胞减少。粒细胞缺乏症周围血象中性粒细胞减少＜2×10⁹/L，甚至＜0．5×10⁹/L，浆内有空泡和中毒颗粒。浆细胞、淋巴细胞和网织红细胞亦有比例增多，红系和巨核细胞系大致正常。

5．诊断与鉴别诊断

根据接触易致白细胞减少的化学物职业史、周围血象和骨髓检查结果作出诊断。

6．对白细胞减少症应根据其发病机制的不同来治疗。如，由再生障碍性贫血引起的，参见再障的相关的治疗方案;对一般白细胞减少症常用促进核酸合成和白细胞代谢的药物，如维生素B₄(6－氨基嘌呤)10～20mg，每日3次;维生素B₆ 20mg，每日3次口服;鲨肝醇25～50mg，每日3次口服;利血生10～20mg，每日3次口服;其他的可酌情给予叶酸、维生素B₁₂等。中性粒细胞＜0．5×10⁹/L，每日需输注粒细胞＜1．5×10⁹。也可用重组粒—单细胞集落刺激因子(生白能，GM－CSF)或集落刺激因子(G－CSF)，两者具有促进粒细胞增殖、分化、成熟能力，对急性粒细胞缺乏症疗效较好。对伴有感染者可应用抗生素控制感染。

八、血管性紫癜

1．化学病因

血管性紫癜主要见于金制剂、汞化合物、砷化合物、石油产品、二二三(滴滴涕)、有机磷杀虫剂和军用毒剂，如路易士毒气引起的中毒等。

2．发病机制

急性砷化物中毒，砷可直接损伤小动脉和毛细血管，导致通透性增加，血浆渗出和出血。

3．临床表现

血管性紫癜主要出现在四肢，尤其以下肢为多见，呈瘀点、淤斑。免疫性血管性紫癜可累及胃肠道、肾脏及关节腔，引起腹痛、血尿、蛋白尿及关节肿胀疼痛。

4．实验室检查

毛细血管脆性试验检查可呈阳性，出血时间可延长，凝血时间和血小板计数正常。

5．诊断及鉴别诊断

出血性疾病包括弥漫性血管内凝血(DIC)的实验室诊断和鉴别诊断，详见表2－2。

表2－2　出血性疾病的实验室诊断和鉴别诊断

注解:CP毛细血管脆性试验;PLT血小板;BT出血时间;CT凝血时间;PT凝血酶原时间;KPTT白陶土部分凝血活酶时间;PLTA血小板粘附;PLTC血小板聚集;FB纤维蛋白原;FDP纤维蛋白降解产物;N正常;+阳性;↑延长;↓减少

6．处理

卡巴科洛水杨酸钠(安络血)5mg，口服每日3次;复方路通2片，口服每日3次;维生素C 200mg，口服每日3次;泼尼松5mg，口服每日2～3次。

九、血小板减少症

1．化学病因

化学物对血小板影响研究较少，能引起血小板减少症的毒物有金制剂、狄氏剂、乙醇、二二三、硝基甲苯、二硝基酚、松节油及能引起再生障碍性贫血的化学物。

2．发病机制

可能是通过免疫机制引起血小板减少。一般化学物作为半抗原或全抗原与抗体结合，形成抗原—抗体复合物，在补体参与下，使血细胞膜破裂，引起血小板减少。也有化学物的直接毒作用，抑制骨髓，产生再生不良或直接破坏循环中的血小板。

3．临床表现

主要表现为出血。以皮肤、黏膜出血为常见，如鼻、牙龈、舌、口腔黏膜及四肢皮肤等处。皮肤出血以下肢多见，出现瘀点、瘀斑及少见的血肿。严重者咯血、呕血、黑便、血尿、眼底和颅内出血等。

4．实验室检查

血小板计数减少，可有出血时间延长;毛细血管脆性检查可呈阳性;骨髓涂片中巨核细胞减少;免疫性血小板减少的骨髓中有巨核细胞增多，以过渡性多见，细胞核和胞浆有退行性改变，血小板形成不良或很少;血小板抗体测定可阳性，主要系IgG型;放射性32磷测定血小板寿命缩短。

5．处理

免疫性血小板减少性紫癜治疗可用糖皮质激素(剂量和方法参见溶血性贫血)。同时亦可试用长春新碱1mg加生理盐水20ml，静脉注射，每周1次，连续4次;若无效，无需继续应用。慢性免疫性血小板减少性紫癜的药物治疗，疗效较差，可考虑脾脏切除。血小板≤20×10⁹/L时，每日输血小板4×10¹¹～6×10¹¹。

十、血小板功能异常

1．化学病因

血小板功能异常主要见于聚乙烯酯吡咯烷、乙醇、氰化钾、醋酸碘、甲基硝基汞、对位氯汞苯甲酸等中毒。

2．发病机制

聚乙烯吡咯烷分子可被血小板膜外层吸附，影响血小板膜的正常聚集功能，其作用机制与右旋糖酐相似。氰化钾和醋酸碘抑制血小板氧化磷酸化和葡萄糖分解代谢通路，影响能量生成，从而阻挠血小板聚集和释放功能。甲基硝酸汞和对位氯汞苯甲酸亦可抑制血小板聚集。

3．临床表现

主要表现为鼻出血、牙龈出血、外伤后出血不止，皮下出血少见。妇女常有月经过多。偶有血尿和肠道出血，关节出血和颅内出血少见。

4．实验室检查

可有出血时间延长，血小板粘附和聚集功能减低，血小板计数正常。

5．处理

有过量出血或术前准备需要时可输血小板，但不宜过量。泼尼松20～40mg，连续3～4天;即使停药，其止血作用仍可继续维持3～7天。患者应避免应用阿司匹林、肝素、尿激酶、双嘧达莫(潘生丁)、硝酸甘油、奎尼丁、青霉素、头孢菌素、呋喃妥因、安纳咖等药物，也不宜食用鱼油、洋葱、大蒜等食物，以免影响血小板功能。

十一、低凝血酶原血症

1．化学病因

低凝血酶原血症主要见于敌鼠钠和敌鼠灵(华法林)等抗凝血灭鼠剂中毒。

2．发病机制

发病机制是干扰肝脏对维生素K以来的凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原的合成，使因子V失去活力，导致凝血机制障碍，并可损伤毛细血管加重出血。

3．临床表现

主要为皮肤、黏膜出血，严重时可累及胃肠道，软组织和关节出血少见。妇女有月经过多。

4．实验室检查

凝血酶原时间延长，部分凝血活酶时间延长。

5．处理

维生素K₁ 10～30mg加入5%～10%葡萄糖内静脉滴注，每日1～3次;亦可首先用维生素K₁ 50mg静脉注射，然后改用10～20mg肌内注射，每日1～4次，直至出血症状消失或凝血酶原时间恢复正常。凝血酶原复合物200～400u加入5%葡萄糖100～200ml静脉滴注，滴速开始宜慢，15分钟后可稍加快，宜在0．5～1小时滴完。亦可用新鲜血浆200～400ml，静脉滴注。

十二、骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组造血干细胞恶性克隆性疾病。

1．化学病因

主要由苯和放射性物质引起。

2．发病机制

其发病机制可能由于干细胞突变而产生的恶性克隆增生。MDS可随克隆的演变出现新的染色体异常而导致骨髓造血异常。经过数周、数月或更长时间可发生白血病。

3．临床分型

(1)分型:1982年法国、美国、英国(FAB)协作组对MDS分为五型，见表2－3。

(2)临床表现:本病起病隐匿，约50%患者病初无明显症状，以后症状也可无特异性。贫血引起头痛、乏力、虚弱;中性粒细胞减少或功能异常引起感染、发热;血小板减少和功能异常引起出血。部分患者有骨骼疼痛，少数病例有淋巴结、肝、脾肿大。

4．实验室检查

周围血象全血细胞减少，或者一系或两系血细胞减少。血涂片可见幼粒、幼红细胞或单核细胞增多。粒细胞浆中颗粒减少或消失，嗜天青颗粒过大;核分叶过多或过少;红系增生过多或过少，胞浆有点彩或着色不均，可出现环形铁粒;幼红细胞核破裂、多核、核畸形、染色质疏松;巨核细胞数可减少，出现小巨核细胞，核可巨大、畸形或多核，可有巨大血小板。红系和粒系亦可见有巨幼改变。MDS细胞形态的异常见表2－4。

表2－3　MDS临床分型表

表2－4　MDS细胞形态改变表

5．诊断与鉴别诊断

诊断MDS应注意考虑以下几点:①至少有两个系列的骨髓造血异常;②若仅有一个系列的造血异常，需伴有血细胞染色体的克隆异常;③注意与巨幼细胞性贫血、再生障碍性贫血、结缔组织病和恶性肿瘤对骨髓的刺激、慢性红白血病和粒细胞缺乏症恢复期的骨髓象相鉴别。

6．处理

根据分型选择下列治疗方法:①诱导分化剂有顺式维甲酸(13－CRA)、全反式维甲酸、维生素D₃、干扰素;②刺激造血药物有雄性激素类、精氨酸血红素、粒—单细胞集落刺激因子(GM－CSF)、白细胞介素－3(IL－3);③化学药物有小剂量阿糖胞苷、小剂量阿克拉霉素以及联合化疗。

十三、白血病

1．化学病因

长期接触化学物苯和放射性物质和射线，如X射线、中子流、放射性核素等可引起白血病。

2．发病机制

苯早已被认为是一种细胞裂变原，可致人类和动物的染色体畸变，造成血细胞增生和恶变。在人类可发生骨髓增生异常综合征(MDS)和白血病，在动物还可发生淋巴瘤及内脏和皮肤实体瘤。但对它们的发病机制至今未阐明。目前认为，苯在体内代谢产物酚、苯醌和二茶酚可通过自我氧化过程，直接损伤DNA;也可能是它们的超氧化物在酶的参与下与微粒体蛋白质结合，以及苯醌进一步代谢产物1，4－苯酚可与DNA和蛋白质结合，干扰微管集合，抑制DNA和RNA的合成，引起染色体畸变，导致白血病。此外，报告苯所致白血病患者中，提示有家族遗传因素的存在。

3．临床表现

本病起病隐匿，但急性白血病可在短期内出现进行性贫血、明显出血和感染、骤发高热。红白血病起病可不太急。急性淋巴细胞白血病常有淋巴结、肝、脾肿大;急性单核细胞白血病的黏膜、皮肤和骨髓外浸润易见。慢性白血病起病缓慢，有些患者可无明显症状，但常见临床表现为乏力、消瘦、出汗、骨骼疼痛。慢性粒细胞性白血病以脾脏大为明显。慢性淋巴细胞性白血病后期有淋巴结、肝、脾肿大。

4．实验室检查

周围血白细胞计数明显升高，少数患者可以正常或减少。骨髓象有核细胞明显增生和极度活跃。急性白血病的原始粒细胞和早幼粒细胞之和＞30%;慢性粒细胞性白血病以中幼粒和晚幼粒细胞比例增多，原始细胞＜10%，约90%患者伴有ph染色体;慢性淋巴细胞白血病中小淋巴细胞＞50%，原始幼淋巴细胞＜5%～10%。

5．诊断与鉴别诊断

根据原始幼细胞比率、形态、组织化学染色和免疫学检查，把白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病分为急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性非淋巴细胞白血病(ANLL)。急性淋巴细胞白血病根据细胞形态分为L1、L2、L3三种亚型;利用单克隆抗体又分为未分化(null)、普通(common)、前B、B、前T和T六个亚型。急性非淋巴细胞白血病按细胞形态分为七个亚型(M1～M7)，其中原始细胞按照占骨髓非幼红细胞计算，见表2－5。

表2－5　急性白血病细胞形态及特征

慢性粒细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病一般可通过周围血和骨髓涂片、组织化学染色作出诊断，约90%以上的慢性粒细胞白血病患者伴有ph染色体。慢性粒细胞白血病主要与真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化相鉴别。慢性淋巴细胞性白血病淋巴肉瘤白血病的鉴别诊断要依靠有无淋巴瘤病史和淋巴肉瘤细胞的形态。与毛细胞白血病鉴别，主要依靠电镜检查。苯中毒引起的白血病应与接触放射性物质及其他原因所致的白血病相鉴别。

6．处理

常用化疗方案:急性淋巴细胞白血病可用阿霉素、长春新碱、泼尼松(HOP);急性非淋巴细胞白血病用阿霉素、三尖杉或阿糖胞苷、长春新碱、泼尼松(HOAP);慢性粒细胞白血病用羟基脲、马利兰;慢性淋巴细胞白血病可用瘤可宁;急性白血病缓解后，可考虑骨髓移植，争取长期缓解。