冠状动脉成形术历史回顾

第一节　冠状动脉成形术历史回顾

经皮腔内冠状动脉成形术（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，PTCA），简称冠状动脉成形术，系采用经皮股动脉穿刺法，将球囊导管沿主动脉逆行送入冠状动脉病变部位，利用加压充盈球囊的机械作用，直接扩张粥样硬化性狭窄，从而增大血管内径，改善心肌血供，达到缓解症状和减少心肌梗死的发生。因此，PTCA是一种导管治疗技术，又称球囊血管成形术。PTCA因其治疗效果比药物可靠且较理想，又比心外科冠脉搭桥术（Coronary Artery Bypass Graft Surgery，CABG）简便且创伤小、可重复性好，因而成为当今冠心病的主要治疗技术之一，在世界上广泛应用。至今，经皮腔内冠状动脉成形术已经历了28年的发展。随着新介入技术层出不穷，由最初的PTCA发展成为一组经皮冠状动脉成形术（Percutaneous Coronary Intervention，PC）I，使冠心病介入治疗具有强大的生命力。冠状动脉内支架术的应用，尤其是药物涂层支架（DES）的问世，使PCI在世界范围内超越CABG，成为冠心病的首要治疗手段。

一、概述和历史回顾

1964年以前，心导管技术主要用于心血管疾病的诊断，为先天性心脏病和后天获得性心脏病的外科治疗提供了解剖和功能的信息。

1964年，Dotter及其同事大胆设想，并应用不同型号的同轴扩张器，对外周动脉的粥样硬化阻塞性疾病进行了治疗，称为腔内血管成形术（tranluminal angioplasty），从此，开始了动脉粥样硬化的导管介入治疗时代。Dotter成功地扩张了9例股动脉阻塞性病变，使病人避免了截肢之苦。Dotter的创举，激励了心血管学界的研究者继续研究和改进。Gruentzig于1974年设制出双腔球囊导管，进行股动脉和髂动脉扩张术，其成功率可达86%。3年后随访时，血管开通率仍达73%。1977年3月，欧洲和美国的研究者们聚会讨论外周血管腔内成形术（peripheral transluminal angioplasty），此时，全世界已拥有10个中心开展了600例的经验。

1976年，Gruentzig开始应用外周血管球囊导管，进行冠状动脉血管成形术（coronary angioplasty）的探索，从动物模型继而在尸解心脏标本上进行了实验研究，取得了最初步的经验和资料。1977年5月，Gruentzig，Myier和Hanna在美国旧金山市首次将冠状动脉成形术应用于活人心脏，在心外科手术室内，对1例多支血管病行择期冠状动脉搭桥术的手术过程中进行冠状动脉球囊成形术的尝试。其目的在于验证粥样斑块能否被球囊扩开和是否会引起远端血管的栓塞。研究结果未见有斑块碎片的产生，而且搭桥术后的追踪观察也证实了术中冠状动脉成形术狭窄处腔径的改善。在术后数月对该患者进行了重复冠状动脉造影术。将一根极微细的导管插入该冠状动脉内测量跨窄压力阶差（Pressure gradients across-stenoses），并进行超选择性血管造影，观察冠状动脉成形术后原狭窄处的情况，以获取继续开展和改进冠状动脉成形术的资料和经验。1977年9月，Gruentzig在苏黎世成功地完成了世界上第一例经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA），此惊世之举轰动了整个医学界，从此，开拓了冠心病介入性治疗的新纪元，被医学界誉为“心脏病学的一场革命”。此后不久，Gruentzig又在法兰克福成功地开展了第二例PTCA术。1978年3月，Myier和Stertzer将PTCA引进美国，并分别于1978年和1979年相继发表文章报道各自的研究成果。1979年，美国心肺血液研究所（National Heart，Lung and Blood Institute，NHLBI）开始注册PTCA，当时全世界已有73个单位自愿登记注册。Gruentzig还认为用一般的教学方式是不可能推广和普及PTCA的，为此他在1978年于苏黎世举办了第一次手术现场示教课程（Live Demonstration Courses），用电视现场转播方式来介绍和推广PTCA，取得了惊人效果。这在世界上是史无前例的。此举充分显示了Gruentzig超人的才华、勇气和诚实。此后，美国、欧洲、亚洲等国家每年都举办此类课程进行手术示教表演，用于交流经验、切磋技术和介绍新的介入治疗技术，一直延续至今，使PCI得以在全世界广为应用并迅速发展和提高。

在PTCA开展的初期，由于导管的简陋，加上术者经验的不足，使其适应证范围非常局限。随着经验的积累和成熟，尤其是导管工艺学的飞速发展和新技术的诞生，不断拓宽了PTCA的适应证，成功率亦不断提高。复杂PTCA的开展，尤其是多支血管PTCA的开展，使该技术已成功地部分替代了冠状动脉搭桥术。1992年，仅美国完成的PTCA数已达43万例。1991年，PTCA总例数与CABG相当，1992年，PTCA例数已超过CABG而一跃成为冠心病的主要治疗手段。1997年，美国PTCA已高达60余万例。以后每年以9%～12%的速度增长，2000年，PCI已超出80万例。支架的广泛应用又进一步加速了PCI的发展速度，2003年，全球完成PCI术200万例，其中仅美国的年PCI例数就达100万例。

PTCA虽已在世界范围内广为应用，但是该技术本身存在的缺陷始终是冠心病介入治疗亟待解决的问题，既阻碍又促使其发展。约2%～5%的病例发生急性血管闭塞等并发症，术后6个月内高达25%～35%的再狭窄率以及约50%的冠状动脉病变不适合此种治疗等，被称之为5%～35%～50%问题。为此，国际介入性心脏病学的专家们开展了大量的临床和基础研究，使新介入技术、新器械不断涌现，由此应运而生的有冠状动脉内支架术（Stents）、冠状动脉斑块切除术（coronary atherectomy）、激光冠状动脉成形术（laser angioplasty）、射频冠状动脉成形术（radiofrequency hot balloon angioplastv）以及自灌注球囊导管（autoperfusion balloon cathete）r等，从而不断拓宽了介入性心脏病学（Interventional cardiology）的范畴。经皮腔内冠状动脉成形术（percutaneous coronary intervention，PC）I自1977年成功开展第一例PTCA至今已经历了20余年的发展历程，基本可分为三个阶段：1977—1988年为球囊扩张术年代；1988—1993年为各种新介入治疗技术年代；1993—2000年为冠状动脉内支架占主导地位的年代。冠状动脉内支架的诞生是PCI发展最重要的时代，被称为PCI的第二个里程碑，从早期作为处理急性血管并发症而问世到有效拓展介入的治疗适应证，进而发展到当今为降低和预防术后再狭窄做出大量的努力，使冠状动脉支架术的应用从1997年PCI的49%，到2000年的80%增长甚至更高。药物涂层支架（Drug-eluting Stent，DES）的诞生和显著降低支架内再狭窄的惊人效果再次掀起PCI的浪潮，冠心病介入治疗因药物涂层支架而闪光，DES再次将PCI推向新的时代，成为第二个里程碑。

二、近年来冠心病PC I发展迅猛的原因

（一）器械不断改进

1977年，第一例PTCA所用的三大主要器械处于初期阶段：指引导管（Guiding Catheter，GC）的管壁厚、管腔小、后坐支撑力（Back-up suppor）t不足；指引导丝（Guide Wire，GW）的轨迹性能和可控性能差；球囊导管（Balloon Catheter，BC）的外径（Profile）大，跨越功能、轨迹性能、推送功能均不理想，因材料所致球囊的耐高压性、顺应性、血管适应性也差，限制了PTCA的适应证，仅适用于血管近端病变、短病变、非钙化病变、非分叉病变、不成角病变等简单病变。也由于导管器械的性能，经常因导丝或球囊不能穿越病变或因术中发生急性血管并发症而失败。初期A型病变手术成功率为98%，B型病变为90%～95%，C型病变一般为＜90%。

随着研究的深入，器械在不断改进，主要变化在以下几个方面：①指引导管对球囊导管后坐支撑力的增加和薄壁大腔GC对术中显影的改善；②指引导丝可控性和穿越病变能力的改进而增加了导丝跨越高度狭窄和完全闭塞病变的能力；③球囊导管外径的缩小使球囊变成微细和超微球囊，加之亲水球囊问世，从而增加其病变跨越性能；④球囊的耐高压使纤维病变甚至轻中度钙化病变成为适应证；⑤球囊的顺应性能改进而减少了术中内膜撕裂并发症。

PTCA三大器械的不断改进，使该技术的适应证得以不断拓宽——从A型简单病变到B型支架病变、C型支架病变，从单支血管病到多支血管病，从冠状动脉本身病变到CABG术后桥病变，从AP到ACS到再AM I的直接PCI术，从左室功能正常到左室功能严重受损，再到伴随其他脏器功能不全……有效地减少了手术并发症，提高了手术成功率。

有学者描绘了PTCA的成功“学习曲线”——“前期的成功率主要取决于术者的经验和技巧，后者又随着手术例数增加而不断提高；但是后期的曲线能否继续上升，则取决于导管工艺的进展以及术者对这些进展的了解、熟练及准确利用的能力”。由此可见，器械的不断改进对适应证的拓宽、手术成功率的提高至关重要，也直接关系到冠心病介入治疗的发展速度和幅度。

（二）经验的积累和技术水平的提高

1977年，Gruntzig成功开展了第一例PTCA（左前降支近端的A型病变），此举震惊了全世界心脏病学界，被誉为“心脏病学的一场革命”。第一例PTCA成功后，Gruntzig就曾预言“PTCA是一种极有希望的冠心病治疗手段，将会有越来越多的病人从中获益”。为了普及推广PTCA，Gruntzig认为不能再单纯依靠传统的课堂传授知识，必须有形象直观的教学方式，因此他开创了PTCA研讨会，大胆启用电视直播手术过程的形式来传播和交流PTCA技术，此后这种手术电视直播（Live Demonstration）会议形式被沿袭下来并不断改进，已成为当今心脏病介入学界学术活动的经典模式，为PTCA在全世界范围内的传播和发展发挥了不可估量的作用。

随着冠心病介入事业的发展，一代又一代的专家、精英和巨匠，活跃在世界各地的PTCA手术室中和国际会议讲坛上，使该事业充满活力、生机盎然。美国、法国、荷兰、日本、澳大利亚、中国、新加坡、中国香港等地每年都举办大规模、高水平的国际性经导管心脏血管介入治疗（PC）I会议，使PCI技术水平不断提高，经验逐渐丰富，促进了该技术的发展并使其具有显著的先进性和国际性。

（三）新介入技术的相继问世和应用

自从1977年Gruntzig成功开展了第一例PTCA术以后，改变了冠心病治疗的总格局，从此开始了药物、外科搭桥术和介入治疗三足鼎立的时代。该技术不断进展和成熟，其成功率已由最初的67%提高到当今的90%以上，适应证也不断拓宽，PTCA例数也不断增加。1992年，PTCA的例数已经超过冠状动脉搭桥术，成为冠心病治疗的主要手段。但PTCA的急性血管并发症及术后30%～40%的再狭窄率却严重影响其即刻和远期疗效。经过国际介入心脏病学专家们的不断探索，应运而生了各种新的介入治疗器械和技术，从而扩大了介入心脏病学的范畴。

早在20世纪60年代，血管成形术之父Dotter首先大胆地提出了血管内支架（Sten）t的设想，但是Sigwart及其同事第一次成功地植入冠状动脉支架（Coronary Sten）t却推迟了将近20年。自1988年以来，冠状动脉支架术（Coronary Stenting）在全世界广泛应用，因其疗效显著而一跃成为主要的冠心病经皮介入治疗技术。

针对PTCA对偏心病变、血管开口病变的低成功率和高合并症率以及PTCA术后的再狭窄问题，人们寄希望于直接将病变组织切除，以求提高近期疗效和降低再狭窄率，为此着手研发了冠状动脉内膜斑块切除术（Coronary Atherectomy，CA）。Simpson于1987年成功地施行了第一例定向冠状动脉内膜切除术（Directional Coronary Atherectomy，DCA）。后来，人们又研究出冠状动脉内膜切吸术（Transluminal Extraction Endarterectomy，TEE）、快速冠状动脉内膜旋切术（Fast Speed Rotational Transluminal Angioplasty，FSRTA）.和慢速冠状动脉内膜旋切术（Low Speed Rotational Transluminal Angioplasty，LSRTA）。

1963年，McGuff首次用激光能消融人类尸体的主动脉斑块获得成功。然而，直到20世纪80年代，经导管光纤输导激光能系统的研究成功，才使得激光技术治疗动脉阻塞性疾病有了实质性进展。早期应用的是热激光系统，将粥样硬化斑块碳化以解决管腔狭窄，但因其有热损伤效应及极高的再闭塞率而被淘汰。尔后改用准分子激光（Excime）r，作为冷激光，它可将粥样硬化斑块气化并且减少热效应所致损伤，但因其血管穿孔并发症和术后高再狭窄率以及操作复杂、费用昂贵而同样遭到淘汰。

射频能量也被用于血管成形术而成为射频热球囊冠状动脉成形术（Radio-Frequency Hot Balloon Angioplasty），目前，将PTCA与热能血管成形术相结合，在球囊扩张的同时，通过射频热能加热球囊内的混合造影剂，利用热效应将粥样硬化斑块、血栓等消融，并使动脉内膜与中层之间发生黏合，防止了球囊扩张后的弹性回缩（Elastic recoi）l。初步临床观察表明，热球囊的即刻效果满意，但术后6个月的再狭窄率高达40%左右。

上述这些新的介入性治疗技术在拓宽冠心病介入治疗的适应证及处理PTCA的急性血管并发症中起到了积极作用，然而又因其自身缺陷带来了新问题，并且其术后再狭窄率并不低于PTCA，某些技术还需同时结合PTCA才能达到比较理想的即刻效果。因此，这些新技术都只能作为PTCA的补充手段，而无法取而代之。有关再狭窄机制和预防的研究，是各种介入治疗技术需探索的共同问题，一直是国际心脏病学的关注焦点和研究热点。

（四）冠状动脉内支架术的诞生和广泛应用是PC I飞速发展的决定性因素

冠状动脉内支架术是为处理PTCA术中内膜撕裂和急性闭塞等血管并发症而问世，因其神效而被广泛应用。Gianturco-Roubin应用支架治疗PTCA并发急性闭塞或濒临闭塞，表明支架可明显减少急诊CABG和AMI的发生率；随后的BENESTENT和STRESS试验研究结果表明，与球囊成形术相比，可明显降低血管再狭窄。20世纪90年代初，Colombo医生通过冠状动脉内超声（Intra Vascular Ultra Sound，IVUS），观察到尽管冠状动脉造影显示支架植入满意，但IVUS显示有80%支架植入不满意，提出高压球囊扩张植入支架的方法。与此同时，支架常规抗凝方案被阿司匹林和抵克利得的抗凝方法所替代，明显降低了支架术后的亚急性血栓形成及由于抗凝过度引起的出血并发症。随后冠状动脉内支架被广泛应用于冠心病介入治疗领域，对开拓冠状动脉介入治疗的适应证、降低缺血并发症及血管再狭窄有重要的作用，已成为冠心病介入治疗最主要的方法，成为PCI史上第二个里程碑。

三、冠心病介入性诊断、治疗观念的重大转变

（一）从血管腔到血管壁诊断的转变

选择性冠状动脉造影术（Selective Coronary Angiography，SCA）长期以来一直作为诊断冠心病的金标准技术。通过造影剂显影冠状动脉来发现病变所在和狭窄程度，后者可用直径法、面积法、描边法、密度法来判断狭窄程度，临床上通常采用直径法根据邻近参照血管段直径来估测狭窄百分比。但因存在偏心狭窄、岛状病变、冠状动脉弥漫病变作为参照血管等原因，造成对狭窄程度的低估或遗漏病变。此外，冠状动脉造影亦存在不能反映斑块的性质和血管壁的结构等不足。

血管内超声技术是将超声探头直接植入血管腔内，可以更准确地测量狭窄的程度并了解血管腔的情况、斑块的性质及血管壁的结构，发现血管壁的代偿性重构信息。IVUS还可以根据以上各种信息和资料指导介入方法和器械的选择，有助于发现并发症和判断PCI尤其是支架植入的结果。

IVUS的应用既可弥补冠状动脉造影的不足，也标志着从血管腔内诊断到血管壁诊断的重大转变。冠状动脉造影和血管内超声联合应用于一些复杂临床情况的介入诊断及治疗，正可谓珠联璧合，相得益彰。

（二）从解剖到功能诊断观念的转变

冠状动脉造影和血管内超声都是判定冠状动脉解剖改变的手段，而对于某些临界病变临床意义的判断以及是否为介入治疗适应证的抉择时，上述两种技术就显现出其不足之处。20世纪90年代开始应用于临床的冠状动脉血流多普勒技术是通过多普勒导丝（Doppler Wire）来测定病变血管的冠状动脉血流储备（Coronary Flow Reserve，CFR）；另一种冠状动脉内压力导丝（Pressure Wire）技术是用来测定冠状动脉病变的跨病变压差。计算冠状动脉血流储备分数（Fractional Flow Reserve，FFR）。这两种技术都是通过生理学测定方法从功能上来判定狭窄病变的临床意义，除通过判定冠状动脉病变近端和远端的血流动力学、了解病变的功能意义、确定是否需介入治疗之外，还可以发现静息血流正常而最大储备血流下降的早期冠状动脉病变，并有助于判定介入治疗术后血流改善的程度和预测再狭窄的发生。从解剖到功能全方位地了解冠状动脉病变，对提高介入诊断、治疗水平的意义是毋庸置疑的。

（三）从有创诊断到无创诊断的探索

近年来，随着计算机技术的发展，无创性冠状动脉成像技术——主要为CT（多排螺旋MSCT和电子束EBCT）和磁共振（MRI）有了突破性进展，三维重建技术的开发又大大推动了它们的临床应用，对冠状动脉钙化的检出、斑块形态特征的判断和斑块易损性的评估、冠状动脉狭窄病变的检出和判断，对无症状性心肌缺血患者和疑似冠心病病人、PCI和CABG术后或中老年瓣膜手术前评估冠状动脉情况等都可以作为一种无创性筛选方法。为进一步诊断和治疗提供更多信息，使采用冠状动脉造影检查更具针对性，针对斑块炎症浸润活性及其所致的斑块易损性判断的其他无创影像学检查亦在研究之中。

（四）从“病变”到“病人”的治疗观念的转变

在冠心病介入治疗初期，由于经验不足以及认识的片面性，选择适应证时，主要是从病变的部位、数量、长度和狭窄程度、病变的特征和复杂程度、病变血管的支数以及手术的并发症亦即风险性和手术成功的把握度等方面来考虑，也就是说主要围绕着病变在权衡治疗。随着PCI的发展，经验和技术水平不断提高，人们逐渐关注和全面考虑病人的伴随疾病（尤其是糖尿病），肝、肾、脑、肺等脏器功能，权衡手术的即刻效果和风险、远期效果和复发率，还要计算手术费用及价效比值，最后为病人做出最佳治疗决策，尤其对多支血管病患者和伴随糖尿病患者。从“病变”到“病人”的治疗理念的转变恰恰反映了PCI的成熟。

（五）从冠状动脉介入治疗到全血管介入治疗的转变

动脉粥样硬化是全身性血管疾病，冠心病病人常常合并颈动脉、肾动脉、四肢动脉病变，甚至大动脉疾患如主动脉瘤和主动脉夹层。目前已广泛开展的颈动脉支架术、肾动脉支架术、下肢动脉支架术、胸（腹）主动脉带膜支架术就是冠状动脉支架术的延伸和拓展。这些技术的治疗原理都是一样的，但各有不同的技巧。临床的需要使介入治疗技术已由冠状动脉向全身血管发展，大大拓宽了经皮腔内导管介入治疗的范畴。

（六）从单学科向多学科联合的转变

随着经皮腔内导管介入治疗技术的发展，也随着各学科研究的深入，冠心病介入治疗飞速发展，人们越来越关注多学科知识和多学科技术的联合。PCI技术本身就融合了心内科学、解剖学、病理解剖学、病理生理学、材料学、结构力学、导管工艺学、放射影像学、分子生物学等多学科知识；药物涂层支架是将药物与器械神奇地结合，是科学与智慧的结晶；带膜支架治疗胸（腹）主动脉瘤和主动脉夹层又是介入治疗学、血管外科学、医学影像学结合的典范；各种新抗栓抗凝药物制剂的问世和机械取血栓装置、远端保护装置的应用将更有利于PCI的发展；基因治疗作为从外科搭桥术到分子搭桥术的大胆探索，也有望在PCI事业中崭露头角。有理由相信多学科联合发展的优势必然会给介入心脏病学的发展带来更多的机遇，创造更多的奇迹。

四、从适应证及禁忌证的变迁看PC I的进步

一个病人是否适合行PTCA，取决于冠状动脉血管和病变的解剖特征、手术成功把握以及对风险、远期效果和再狭窄率、价效比值等利弊权衡。理想的适应证是从技术上能成功扩张所有病变又冒较低风险，病人术后能显著缓解症状和改善左室功能，并能有效地提高远期生存率。

技术熟练程度和经验直接影响PTCA成功率，从而关系到适应证的选择考虑，但对冠心病PCI的适应证和禁忌证起决定作用的是新器械、新技术的不断问世，不同年代的冠心病经皮介入治疗有其不同特色和质的飞跃。

（一）20世纪70年代PC I适应证

介入治疗早期为单纯球囊扩张加之经验不足的年代，人们受急性血管闭塞并发症的困扰，因而使PTCA仅适用于稳定性心绞痛、单支血管病、病变为孤立、近端、短病变（＜10mm）、向心性、不累及大分支血管、无钙化、非完全阻塞性狭窄，左室功能良好，又是冠状动脉搭桥术适应证的患者。

（二）20世纪80年代PC I适应证

随着技术改进和经验的不断提高，导管和导丝工艺的飞速进展及新技术的涌现，使冠心病介入治疗适应证已显著拓宽，早期的禁忌证变成适应证，早期的绝对禁忌证也变成相对禁忌证，使更多的冠心病患者受益。

1. PTCA适应证

（1）临床适应证：①稳定性和不稳定性心绞痛；②变异性心绞痛；③急性心肌梗死的PTCAC溶栓治疗后择期PTCA或急诊直接PTCA）；④高危性冠心病，即左室功能明显受损病人（LVEF＜30%）；⑤冠状动脉搭桥术后心绞痛；⑥高龄心绞痛患者（＞75岁）。

（2）血管适应证：①多支血管病；②冠状动脉搭桥术后的血管桥（包括大隐静脉桥和内乳动脉桥）及被搭桥后的冠状动脉本身病变；③被保护的左主干病变。

（3）病变适应证：由简单病变拓宽到各类型复杂病变。位于血管远端、管状长节段（tubular＞10mm）、偏心性、钙化、不规则；位于血管分叉处病变；一支多处病变；位于血管转弯处病变；成角度病变（成角＞45°）；完全阻塞病变（＜3个月为新近阻塞，＞3个月为慢性阻塞）；冠状动脉口病变；有溃疡或含血栓的病变等。

1988年，ACC／AHA心血管操作技术专题小组和PTCA专家组总结了过去10年的经验，将病变特征分为A、B、C三型，并提出了冠状动脉病变特征与PTCA成功性和危险性的相互关系，作为PTCA适应证选择的指南（见表1）。Ellis等根据4个中心的经验，进一步完善了此分类法，提出将B型和C型病变又分为B₁、B₁和C₁、C₂亚型，其中阿拉伯数字代表该病变具有B或C型特征的多少，“1”为具备其中任一个特征。“2”为具备2个或2个以上特征者。

围绕上述各种适应证，研究人员都组织进行了众多大规模随机对比临床试验。研究结果进一步阐述和证实了各种临床情况和各种病变情况的PCI治疗效果，提供了大量循证医学资料，指导和促进了冠心病介入事业的发展（详见各有关章节内容）。

病变特征分型对此后相当长一段历史时期中PCI的开展真正起到了指导作用，很多临床研究和试验的设计或总结都是以此为依据，不同医院和介入医生也据此选择适应证以提高手术成功率及减少手术并发症率，使冠心病介入治疗始终保持积极的治疗效果。

2. PTCA禁忌证

（1）未被保护的左主干病变，指左冠状动脉主干有＞50%的狭窄而未经外科搭桥术或无侧支循环逆行供血至LAD和LCX者；

（2）严重弥漫性病变；

（3）狭窄程度＜50%的冠状动脉病变；

（4）不适合心外科搭桥手术的患者，因一旦发生急性严重血管并发症时无法进行紧急冠状动脉搭桥术。

20世纪80年代早期，在适应证的选择中，主要还是围绕着成功可能与危险性，以病人安全为首要考虑点；中期时，由于冠状动脉内支架术的广泛应用，明显减少并有效处理了术中急性血管并发症，使PCI由繁到简、转危为安，人们对适应证选择的考虑重点由手术并发症转移到术后再狭窄的远期疗效。

（三）20世纪90年代PC I适应证

自1993年冠状动脉内支架广泛应用于经皮冠状动脉成形术后，PCI发生了最惊人的进步，改变了冠心病介入治疗的一切，包括适应证，禁忌证，器械的选择，操作方法、步骤和技巧，并发症和处理，成功率和术后再狭窄率等。

1988年，ACC/AHA专家组制定的治疗指南也因支架术而改变，该指南已不再作为病变特征与成功率的相关性考虑，只作为病变特征与手术风险的参考。冠状动脉内支架术改变了PCI技术，改变了手术结果，改变了术后再狭窄率，进而也改变了适应证和禁忌证。主要表现为以下几个方面：

1.无保护左主干病变冠状动脉支架的应用打破了20世纪80年代的技术禁区——无保护的左主干病变。

无保护左主干是指不存在开通的冠状动脉搭桥移植血管和自身侧支循环保护的左主干病变，按其解剖部位分类为左主干开口（指左主干近1/3段）、干段（指中1/3段）和远段（指包括分叉在内的远1/3段）3种。CABG一直被认为是治疗左主干病变的标准有效方法。1989年，O’Keefe等首次报道了单纯球囊扩张术（PTCA）对左主干病变的疗效，尽管手术即刻结果令人满意，但术后的中、长期疗效却不甚理想，因此作者认为，左主干PTCA仅适用于CABG禁忌证者。1988年，ACC/AHA建议左主干病变为介入治疗禁忌证。20世纪90年代中期后，随着冠状动脉支架的广泛应用和PCI技术的娴熟及经验的积累，PCI治疗未保护左主干病变的疗效不断提高，使介入心脏病学界对这一有争议的课题兴趣重燃、达成共识。

无保护左主干病变PCI较理想的适应证有：①左心功能正常，且左主干病变解剖位置适合支架植入术，如左主干口部和中段病变；②急性心肌梗死（AM ）I或PCI术中合并左主干急性撕裂或夹层导致左主干闭塞；③由于严重肺、肾功能不全不能耐受CABG手术或其他外科高危情况（具有以下危险因素之一：＞75岁、心脏手术史、LVEF＜35%、肾功能衰竭、远端冠状动脉血管条件差、呼吸衰竭；④左主干病变（尤其是远端血管）合并多支血管弥漫性病变而解剖不适合行CABG的病人。

相对禁忌证有：①左心功能差（LVEF＜40%）；②合并多支弥漫性病变，但解剖特点适合CABG且左心功能差；③左主干严重钙化病变；＜8mm的短左主干病变。

未被保护左主干病变PCI在器械选择、投照体位、病变暴露和操作技巧各方面都有特殊要求，术者的技术水平和经验直接影响其即刻和远期效果。左主干病变PCI术后的长期疗效差异较大，死亡率的主要预测因素为左室功能受损，术后的支架内血栓形成和支架内再狭窄（ISR）会造成致死性MACE。左主干病变PCI术后ISR发生率在12%～31%，其发生率的高低主要取决于血管直径，Park等报道血管直径＜3.6mm的ISR为31%，＞3.6mm的ISR为13%，也与术终支架内MLD（由此可见，IVUS指导下支架植入的重要性）以及是否患有糖尿病有关。最近报道，药物涂层支架改善了左主干病变PCI的疗效，拓展了适应证的范围。

2.急性心肌梗死直接PCI自1983年Hartzler首先报道对急性心肌梗死（AM I）病人实施直接PTCA获得良好结果后，20世纪90年代，10余项大规模临床试验证实了AM I直接PCI的疗效。该适应证已得到普遍公认和广泛应用，从根本上改变了急性心肌梗死的治疗理念和结果，改善了众多急性心肌梗死患者的临床进程。

3.急性冠状动脉综合征（ACS）的早期介入治疗急性冠状动脉综合征是基于冠状动脉易损斑块的破裂、溃疡，进而血小板黏附、聚集、激活形成附壁和腔内血栓，使血流急剧减少或不完全中断或间断性完全中断，导致临床的急性缺血事件。

急性冠状动脉综合征的早期有创治疗包括早期介入治疗或外科搭桥术，与早期药物保守治疗相比始终是人们关注的热点。对于早期有创治疗在不稳定心绞痛/非ST段升高心肌梗死中的地位，研究人员曾先后组织进行了4项大型临床随机对比研究；TIM I-Ⅲb试验（1973例）结果提示在降低死亡率、心肌梗死方面，早期介入治疗和早期药物治疗无显著差异（p=0.42）；VANQW ISH试验（920例）结果显示早期介入治疗组死亡/心肌梗死发生率更高；FRISCⅡ试验（3048例）和TACTICS-TIM I18试验（2220例）结果均显示早期介入治疗能显著减少死亡/心肌梗死发生率。

从中可以看出TIM I-Ⅲb和VANQW ISH试验不利于ACS早期介入治疗，而FRISCⅡ和TACTICS试验支持ACS早期介入治疗，这4项临床试验的结果相反。究其原因是由于前两者试验在1995年前完成而且没有植入冠状动脉支架，后两者试验在1995年后开展且试验中大部分应用了冠状动脉内支架（FRISCⅡ为65%、TACTICS为84%）和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（FRISCⅡ为10%、TACTICS为100%），这正是其阳性临床试验结果的原因所在。

至今，不稳定心绞痛/非ST段升高心肌梗死的早期介入治疗已得到公认，而支架术和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的应用是早期介入治疗的最佳方案。

4.血栓性病变在急性冠状动脉综合征患者中，血栓性病变高达90%。血栓病变对介入医生来说，始终是个棘手的问题，是冠状动脉内支架和药物涂层支架的术中和术后急性、亚急性血栓闭塞性并发症以及术终无复流现象，甚至猝死的主要威胁。因此，血栓性病变也是介入治疗的研究热点，但由于以下三方面的成就使之逐渐得以解决。

（1）抗栓治疗药物的进步：阿司匹林是上百年来常用常新的有效抗栓制剂，20世纪90年代的ADP受体拮抗剂抵克立得（第一代制剂）和氯吡格雷（第二代制剂）相继问世，使支架术的血栓并发症降低到0.6%，并大大简化了支架术的抗栓抗凝治疗常规。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能阻断血小板聚集的最后通道，是最强有力的抗血小板制剂。

（2）机械取栓装置：直接吸取冠状动脉中的血栓以减少血栓栓塞并发症，如X-sizer、AngioJet、Hydrolyzer；超声溶栓装置，如Sonicath、Acolysis等。

（3）远端保护装置：在急性冠状动脉综合征、大隐静脉桥血管的介入治疗中，常常发生远端血管的微栓塞，在血管介入治疗中，如能有效地保护远端血管，避免栓塞，可达到提高即刻疗效并改善远期预后的效果。

使用血管远端保护装置，可避免或减少微血管栓塞，减少慢血流或无血流现象的发生率，降低AM I（尤其是非Q波AM ）I的发生率，因此，血管远端保护装置增加了血栓病变PCI的安全性，改善即刻和远期疗效，是当前PCI的研究热点之一。但其投入临床使用的时间还较短，需要不断地改进和完善。如滤孔的大小、是否需要联合药物治疗、在远端血管使用的可能性、如何解决血管分支和分叉处病变等都有待于不断研究。

5.多支血管病作为冠心病重要血运重建方式的冠状动脉搭桥术，多年来在多支病变的治疗中一直保持独特的优势，尤其是左主干病变合并含有前降支近端病变的多支血管病、左室功能不良的多支血管病及多支血管病的糖尿病病人等。自20世纪80年代中期以来，围绕着多支血管病的PCI和CABG的疗效比较曾开展过众多临床研究，如RITA、ERACI、CABI、CABRI、EAST、BARI、APPROACH、ERACIⅡ、ARTS、SOS等。总的研究结果表明，两种治疗方法的长期疗效相当，主要区别在于CABG的围术期创伤和风险大，但完全血运重建率高；PCI创伤小、可重复性好，但完全血运重建率低；因此PCI的心肌缺血复发率及再次血运重建的比率明显高于CABG。

随着DES的应用和PCI技术及经验的提高，PCI的完全血运重建率不断提高，同时术后再狭窄率显著下降，在21世纪DES广泛应用的年代，多支病变的PCI可以与CABG媲美。ARTSⅡ试验将607例植入DES的多支病变患者与ARTSⅠ试验中600例接受普通支架和602例接受CABG治疗的患者进行非随机比较，结果表明，DES与CABG的1年无事件生存率和总不良事件发生率均相当，两者均优于普通支架。可以预测，今后对多支血管病患者PCI有更多替代CABG的趋势，可能成为多支血管病的主要治疗手段。今后，随着两种技术的进一步发展，多支病变PCI和CABG的疗效比较还将继续下去。

（四）21世纪PC I适应证

21世纪已进入药物涂层支架（DES）时代。药物涂层支架将药物治疗和器械治疗合二为一，这不但是大胆创举，更是人类智慧和科技高度发达的完美结合。从已经获得的令人兴奋的结果中，使我们看到了攻克再狭窄的曙光，我们有理由相信药物涂层支架的临床应用是冠心病介入治疗学的一个重要的里程碑。

美国食品与药品监督管理局（FDA）于2003年4月及11月先后批准CYPHER^TM支架和TAXUS支架可以用于冠状动脉PCI手术中。

药物涂层支架对糖尿病血管、小血管病变、长病变、支架内再狭窄、分叉病变等的治疗作用，至今临床研究极少，而且其对左主干病变、多支血管病变、大隐静脉桥血管病变、慢性完全性阻塞病变以及急性心肌梗死患者的疗效，仍缺乏临床研究。另外，药物涂层支架目前仍相当昂贵，因此医生在选用药物涂层支架时，更需要根据循证医学理论结合病人的实际情况进行必要的价效分析。

最后，值得强调的是，无论药物涂层支架抑或普通支架，其术后RS均与技术操作密切相关，严谨规范的操作在降低RS中起着重要作用。药物涂层支架术后的死亡主要为支架内血栓形成所致，这又与支架大小的选择和置放技术不当相关。SIRIUS与New-SIRIUS试验结果的差别有力地说明高质量的操作技巧对提高术后即刻和远期疗效起着重要作用。DES术后的晚期血栓闭塞性并发症以及术后抗栓抗凝治疗方案及效果至关重要。Martin Leon在2003年TCT会议上关于CYPHER与TAXUS的应用综述报道上，特别强调了规范操作在药物涂层支架应用中的重要性。

近10年来，中国冠心病介入治疗取得了令人欣喜的进步，新技术、新器械、新产品不断开发应用，国际上众多大宗临床随机对照研究又为临床应用提供坚实的循证医学依据，使中国PCI事业得以步步跟进国际心脏介入事业的发展步伐。药物涂层支架给中国PCI发展注入新的活力，在减少术后再狭窄方面为病人带来福音。然而其昂贵的费用与我国患者目前的经济承受能力之间的矛盾制约着该技术在中国的发展速度，更值得关注的是，中国PCI事业发展的不平衡性及介入医生自身技术成熟程度的差异，也给药物涂层支架在中国的实际应用效果带来影响。根据目前了解的情况来看，中国的药物涂层支架术后发生与支架相关的死亡比率远远超过美国FDA公布的数字（60例/30万例）。因此，严格规范操作并提高技术是推进药物涂层支架在中国应用和发展的当务之急。

迄今，药物涂层支架最长的临床观察期仅仅是4年左右，在更长的时间内是否仍然有效；回到真实世界的PCI，是否都同样有效以及DES术后晚期血栓闭塞等问题，都值得更深入长期的研究和探讨。

冠状动脉内支架的应用因其有效处理了血管并发症，改变了冠心病PCI的适应证和禁忌证；药物涂层支架的应用又因其显著降低PCI术后再狭窄而再次改变了冠心病PCI的适应证和禁忌证，极大地拓宽了适应证的范围。我们相信，绝大多数的冠状动脉病变可用药物涂层支架治疗。药物涂层支架在某些特殊冠心病临床情况和冠状动脉复杂病变介入治疗中必将具有很好的应用前景。随着研究的深入，我们期待更多种类的药物涂层支架有望问世，并在临床上应用，尤其是药物涂层支架的国产化，使支架的价格和总医疗费用进一步大幅度降低。药物涂层支架必将推动冠心病治疗的发展，真正成为新世纪介入心脏病学的一个飞跃。

然而，尽管PCI的适应证已明显拓宽，但对于每个医院、每个术者来说，适应证和禁忌证又有其具体内涵，以下几个方面仍然是PCI成功与否的决定因素：①适应证的选择；②针对病人情况选择最佳治疗方案和器械；③冠状动脉造影的质量；④术者的经验和技巧；⑤高质量的心血管造影机；⑥训练有素、具有丰富经验的一组专业技术人员。

自1977年以来20余载，PCI适应证拓宽又拓宽，其中蕴涵了全世界介入专家和精英们几代人的努力和辛劳，是胆识与勇气的体现、多学科知识的汇聚、科学与现实的结晶，才得以开拓一片又一片的领域，造就了今日的辉煌。

五、再狭窄防治研究的历程和突破

自从1977年Gruentzing进行首例PTCA以来，随着导管技术、术者经验、支持系统、影像设备、药物治疗措施的进步，经皮冠状动脉血管重建术的即刻效果得到很大改善。手术成功率＞95%，并发症率＜5%，手术死亡率＜1%。虽然这项技术取得了如此成就，但其远期效果自介入治疗开始之日起就一直受到再狭窄的困扰，对再狭窄机制及其防治的基础和临床研究一天也没有停止过，始终伴随着介入治疗的发展而不断探索前进，并在介入治疗的历史长河中不断闪烁着光芒，带来希望、又陷入失望。单纯PTCA术后3～6个月的再狭窄率高达30%～50%。但从1987年，支架术的广泛应用无疑使介入治疗的并发症明显下降，成功率显著提高，极大地改善了经皮冠状动脉介入治疗的即刻和远期结果。支架术后的再狭窄率降至10%～20%。然而，支架内再狭窄及其处理又成了新的难题。因此，再狭窄始终是个没找到答案的谜，与冠心病介入治疗发展相伴相随，既是其阻力，也是其动力，它不断刺激人们去探索，使介入治疗学充满了生机和活力，成为心血管病防治研究中的一个最重要的课题。

回顾25年再狭窄研究的漫长发展过程，大体可以划分为以下3个阶段。

（一）再狭窄机制及其防治研究

此阶段研究经历了自1977年PTCA开始以后至支架广泛应用前的10年时间，大致可分为3个方面：

1.再狭窄机制的研究在冠心病经皮介入治疗初期和以后的10年间，主要是采用单纯球囊成形术。因其术后的高再狭窄率（30%～50%）影响远期效果而令人困惑。多年来人们围绕再狭窄的机制展开了大量病理生理研究，包括从大体动物实验到细胞生物学技术、从形态学直至分子生物学、从基础到临床的多层次，全方位研究。大量研究结果显示，血管成形术的作用机制是通过球囊扩张使血管内膜、中膜撕裂，导致管腔增加。而再狭窄是局部血管损伤的一种修复反应，是多种细胞因子和生长因子介导的局部血管重塑的过程，内皮细胞的损伤是再狭窄的启动因素，内膜剥脱、中膜损伤，使平滑肌细胞增殖、迁移，血管内膜过度增生是再狭窄形成的重要环节。

目前普遍认为，再狭窄包括3个主要机制：①血管壁局部损伤触发过度的细胞增殖和基质合成（内膜增生）。②球囊撤压后即刻出现急性弹性回缩。③晚期血管重塑导致血管整体缩小。

2.再狭窄预测因素的研究在PCI初期仅有单纯球囊扩张的年代，人们为减少术后再狭窄费尽心思，主要从临床和技术角度去探索其可能影响因素，希望从中找到痉挛。

1）患者相关因素

术后再狭窄的预测因素与动脉硬化和冠心病的危险因素并非一致。大量临床试验和相关研究提示，糖尿病及不稳定性心绞痛等与介入治疗术后再狭窄密切相关。糖尿病可以通过许多途径影响到术后的血管重塑、血小板的黏附聚集、血栓形成及新生内膜的过度增殖。导致不稳定性心绞痛的不稳定斑块被认为是预后不良和再狭窄的主要预测因素。血脂对再狭窄的影响目前尚无定论，但高脂血症〔尤其是脂蛋白（a）〕患者伴有其他危险因素时，再狭窄将明显增加。

2）病变及血管相关因素

（1）血管直径：血管直径小于2.6mm时，任何介入治疗器械的再狭窄率都非常高。

（2）病变部位：LAD为再狭窄的独立预测因素。大隐静脉桥的再狭窄率（50%～70%）明显高于自身冠状动脉。冠状动脉开口处病变及血管分叉处病变不仅即刻效果相对较差，其再狭窄率亦高。

（3）病变特征：A型简单病变再狭窄率低，B型、C型复杂病变尤其成角病变、开口病变、弥漫病变、慢性完全闭塞病变、钙化病变等再狭窄率高。

（4）病变长度：大规模、前瞻性临床研究证实了病变的长度与术后的再狭窄率具有相关性，当病变或置入的支架长度超过15mm时，术后的再狭窄率将增加，尤其是血管直径较小（＜2.5～2.6mm）的长节段病变再狭窄率更高。

（5）再狭窄病变的介入治疗后再次再狭窄率仍高达25%～50%。

3）技术相关因素

（1）为降低再狭窄率，人们对技术的每一步骤、每一细节都精雕细刻，不厌其烦地从诸如球囊大小选择、球囊各种性能选择、球囊加压和减压方式、球囊充盈压的高低、球囊加压扩张次数和时间长短等去摸索、对比，希望从提高技巧入手减少对血管损伤，以减少血管的修复反应。然而这些努力似乎均未见成效。

（2）介入治疗后即刻所获得的管腔直径越大，晚期的再狭窄率越低。术后冠状动脉内超声检测的血管横断面积是再狭窄的重要预测指标。

（3）残余狭窄：BENESTENT试验（Denovo病变）和REST试验（RS病变）结果均显示，PTCA残余狭窄≤30%（即达到支架样效果）与支架术残余狭窄≤30%，两者的术后再狭窄率无明显差异（BENESTENT为16% vs18%，REST为12% vs11%）。

3.寻求降低再狭窄的治疗措施人们在研究再狭窄机制的同时，也一直寻求各种可能的防治途径，包括危险因素的预防和控制、各种介入技术和器械的完善和各种药物防治再狭窄的可行性及有效性。

（1）药物防治研究众多：包括各大类药物制剂，如各种降脂药、肝素（普通、低分子）和凝血酶直接抑制剂（水蛭素）、抗血小板制剂（阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷、血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、血栓素A2合成酶抑制剂、ADP受体拮抗剂、血小板黏附抑制剂等）、血管紧张素转换酶抑制剂、抗免疫制剂、抗氧化制剂、鱼油等上百种药物，研究结果均未能降低再狭窄率。

（2）新介入技术的开发应用和再狭窄研究：冠心病介入治疗开展10年后，为解决球囊扩张术本身存在的三大难题即术中急性严重血管并发症、弥漫病变和慢性完全闭塞病变、术后高再狭窄率，人们研制和开发了各种新器械和新技术，包括定向冠状动脉内膜切除术（DCA）、高速冠状动脉内膜旋磨术、激光冠状动脉成形术和冠状动脉内支架术，曾经给再狭窄的解决带来了种种希望，然而一些前瞻性随机对比研究结果却无情地证实了冠状动脉内膜切除术、高速冠状动脉内膜旋磨术、激光冠状动脉成形术后的再狭窄率高于单纯球囊扩张术，使人们再次陷入困境。幸运的是，冠状动脉内支架术却从中脱颖而出，显示其防治RS的强大生命力，将为之奋斗又为之困惑了10余年的人们带出了困境。可以说，冠状动脉内支架术是冠心病介入治疗的第二个里程碑，将PCI推向了新的时代。

（二）冠状动脉内支架的应用及其降低介入治疗术后再狭窄率的研究

支架的诞生和应用，起初更多是在解决术中急性血管闭塞、内膜撕裂等严重并发症时显示其独特的优势和化险为夷的神奇功效。

两大前瞻性随机对比支架和球囊再狭窄率的临床研究STRESS、BENESTNET试验，其结果显示了支架能有效降低术后再狭窄率（19% vs35%和22% vs33%），揭开了冠状动脉内支架术的新时代，又将再狭窄的研究推向新的高度。

但支架术后仍存在再狭窄问题，因此又开始了围绕支架的应用及其再狭窄的研究。关于支架术后再狭窄研究也可以分为以下3个方面：

1.支架降低RS的机制近年来，大量的基础和临床研究发现，球囊术后再狭窄的机制中，70%可能与血管的弹性回缩有关，30%为细胞过度增殖及血管的再塑性（remodeling）。近几年的研究资料充分证明，支架术可有效地降低介入治疗后的再狭窄率，改善远期疗效。支架预防再狭窄的机制可能包括以下几个方面：①支架的植入可以减少残余狭窄（residual stenosis），取得较大的血管腔（通常残余狭窄为10%～20%）；②支架的植入有效地限制了血管的弹性回缩（elastic recoi）l；③限制动脉的再塑性（remodeling）。而支架术后的再狭窄则几乎都是支架内及支架边缘的内膜过度增生所致。

2.各种不同病变支架术的再狭窄STRESS及BENESTENT试验是关于大血管（直径＞3.0mm）、短病变（长度＜15mm）支架术后RS的研究结果。此后开展的支架术后RS的研究已涉及长病变、小血管、口病变、分叉处病变、慢性完全闭塞性病变、再狭窄病变、LAD病变、多支血管病变、急性冠状动脉综合征、糖尿病等不同病变、不同血管和不同临床情况支架术后再狭窄方面。进一步研究的结果并不乐观，支架内再狭窄随支架长度而增加，随支架直径而减小，随支架重叠而增加；糖尿病、不稳定心绞痛更是触发RS的重要预测因素。

3.支架内再狭窄的处理自20世纪90年代中期以来，冠状动脉支架在冠心病介入治疗中的应用越来越普遍，在许多国家和地区已占了介入治疗的75%～90%，支架的应用使介入治疗的适应证不断扩大，成功率不断提高，手术相关的并发症明显下降。由于支架结构设计的改进、植入方式的变化（采用中—高压力扩张）冠状动脉内超声在支架植入中的应用以及采用了加强的抗血小板治疗，支架术后的急性和亚急性血栓形成发生率已得到了有效的控制。但伴随着支架植入数量的增加，支架术后再狭窄问题已成为介入治疗面临的新问题。支架内再狭窄的处理方法虽有多种多样，但其效果却均未能令人满意。

（1）球囊血管成形术：是治疗支架内再狭窄最先采用的方法，通过球囊加压扩张，管腔扩大。球囊扩张的效果差异很大。对局限性支架内再狭窄或原支架植入时未能充分将病变满意扩张及支架膨胀不全的病例，用球囊扩张可取得较为满意的治疗效果。

（2）切割球囊：是近几年应用于临床的新介入治疗器械，Chevalier等对45例支架内再狭窄患者随机进行了普通球囊扩张或切割球囊治疗，切割球囊术后的TLR为12%，低于普通球囊扩张的TLR（20%）。

（3）冠状动脉旋磨术及激光冠状动脉成形术等冠状动脉内斑块消蚀技术：虽然可以有效地去除支架内过度增殖的斑块，但远期疗效仍然较差。

（4）再次植入支架来治疗支架术后再狭窄：通过植入的新支架增强对管壁的支撑力，使管腔进一步扩大。对支架膨胀不全的再狭窄可考虑植入新的支架。

华盛顿医学中心Mehran等在2000年的ACC会议上报道了对765例支架术后再狭窄患者采用不同的介入治疗手段的疗效比较。他们认为，治疗器械不是决定支架术后再狭窄病变治疗后远期预后的主要因素，而真正影响再次再狭窄的是糖尿病（p=0.0043）、既往曾有过再狭窄（p=0.012）以及病变的长度超过20mm（p=0.0031）。

（5）冠状动脉内放射治疗：是介入心脏病学中一个崭新的、令人兴奋的领域。SCRIPPS、WRIST、GAMMA、ARTISTIC等试验对不同的放射源、不同的放射线、不同的装置进行研究，都曾经为治疗和预防支架内再狭窄点燃过希望，但其晚期血栓性血管闭塞、边缘效应和延迟再狭窄至今仍是未能逾越的障碍，制约其临床应用。

支架术是冠心病介入治疗的一大进步，但支架内再狭窄的存在及其难以有效处理，又像一把双刃剑继续困扰着人们。

（三）药物包被支架的研制应用和再狭窄研究

近些年来，人们试图通过局部药物释放的方法增加病变局部药物浓度而取得高效低毒的治疗效果，为解决再狭窄问题开辟一条新路。药物包被支架将冠心病介入治疗推向新的舞台。可以说，药物包被支架是冠心病介入治疗史上的第三个里程碑，它似乎成为跨越困惑了人们20余年的再狭窄历史长河的诺亚方舟，使告别再狭窄的梦想有可能得以实现。

较为理想的是在植入支架的同时进行局部药物释放，以取得最佳的治疗效果。依据支架携带的药物和作用的不同，可将药物涂层支架分为两大类：①被动的抗血栓作用的涂层支架：即通过携带磷酸胆碱、肝素、碳化物、硅碳合金等，在支架的表面形成完整的包被，以减少血栓形成，进而降低再狭窄；②主动的抗增殖作用的涂层支架，通过携带抗有丝分裂素（如雷帕霉素、泰素、放线菌素D等）、抗炎剂、金属蛋白酶抑制剂、一氧化氮供体、抗氧化因子、雌二醇等药物或基因、细胞等，通过与血管壁持续的相互作用而抑制支架术后血管内膜的过度增殖，降低再狭窄。近年来，有关细胞周期特异性抑制剂对支架术后再狭窄的研究显示了良好的前景，最受关注并已被证实有效的是雷帕霉素和泰素。

1.雷帕霉素涂层支架雷帕霉素是Wyeth-Ayerst发现的一种抗生素，1999年，美国FDA批准将雷帕霉素作为肾移植的免疫抑制剂用于临床。雷帕霉素具有细胞抑制作用，可使细胞静止在其增殖周期的早期阶段——G₁晚期，使细胞循环停止，可促进血管损伤部位及支架植入部位重新内皮化。雷帕霉素与一种特殊的聚合物基质结合并包被到支架表面，该基质可控制其释放。

雷帕霉素的优点主要有：该药是细胞静止剂而非细胞毒药，容易扩散穿过血管壁且半衰期较长（8天），抑制了再狭窄过程的关键步骤（细胞周期的G₁期），用量少、安全可靠。强生-Cordis公司成功地将雷帕霉素包被于Bx Velocity支架上，形成雷帕霉素（Cyphe）r支架。雷帕霉素有两种释放方式：快速释放型和缓慢释放型。此外，雷帕霉素可非常明显地抑制支架植入术后的炎症反应，但不影响内皮修复过程。

第一个在人体进行的Cypher支架临床试验为FIM研究，第一个用于评价Cypher支架安全性和有效性的大规模、多中心随机双盲临床试验为RAVEL研究，这两个试验经冠状动脉造影和IVUS随访研究结果显示：再狭窄率为0%，靶病变再次重建率为0%，为人们送来再狭窄零时代的第一缕曙光。

2.泰素涂层支架泰素TAXUS于1992年被批准用于对一线化疗药无效的卵巢转移癌的治疗，通过影响微管的功能而在细胞周期的M期抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，可阻断细胞的有丝分裂，使细胞死亡。大量结果已显示泰素包被支架也能有效降低支架内再狭窄的发生率。

TAXUS是将泰素包被于Boston公司的NIR或express支架上的药物涂层支架，药物释放方式分为缓慢或中速。泰素涂层支架的有效性及可行性的多中心随机研究有TAXUS-Ⅰ至TAXUS-Ⅵ。

对比Cypher支架和TAXUS支架的治疗作用和效果，进行随机双盲对照研究的是REALITY试验，该研究入选了1386例冠心病患者，28%患有糖尿病，直接对比二者的治疗效果。8个月的结果表明，两种支架都安全有效，再狭窄率无显著差异。但其他冠状动脉造影指标均有利于雷帕霉素支架。

该研究首次显示两种药物洗脱支架的安全性差别，紫杉醇支架的后期血栓形成多于雷帕霉素支架（1.8% vs0.4%），由于其中1例原定接受Cypher支架的患者实际上接受了Taxus支架，因此有关安全性对比问题尚待研究。

六、终末靶器官治疗是PC I的又一研究课题

对于已失去介入治疗和外科搭桥术机会而药物治疗又无效的病人，如何进行终末靶器官治疗，亦是当今人们关注的热点和研究攻关课题。

（一）心肌血管重建术（Myocardial Revascularization）

冠状动脉弥漫性病变或微小冠状动脉病变的情况下，可利用激光或其他手段在缺血心肌处钻打微孔，微孔多能很快内皮化，使心腔血液与心肌微小血管直接相通，以改善心肌供血。心肌血管重建术分为经皮重建术（PMR）和经胸重建术（TMR）两种，至今的研究结果尚不尽如人意。

（二）血管生成（Angiogenesis）和心肌细胞再生治疗

血管生成治疗指应用血管生长因子或基因促进心肌新的毛细血管生成，从而形成供血血管区至梗阻血管区的侧支循环，达到缓解心绞痛、改善心肌缺血的目的。生长因子和基因可经心外膜冠状动脉注射，在开胸手术时注入心肌，也可应用导管技术经心内膜注入。但目前尚处于研究阶段，血管生成基因治疗的效果、安全性和靶向性仍有待于进一步研究和临床试验验证。心肌细胞再生治疗指移植或动员外源性或自体其他种类的细胞（如骨骼间质细胞、造血干细胞、胚胎干细胞及肝脏来源的干细胞等）定向分化成心肌细胞，来挽救和替代AM I坏死或凋亡的心肌细胞。动物试验证实，上述来源的细胞可归巢到梗死区，在心脏特殊的微环境下分化形成心肌细胞。将来可能为心肌梗死和缺血性心肌病提供一种根本有效的治疗方法。但是，干细胞来源的获取、伦理方面的限制、移植排斥反应的对抗、干细胞定向分化的分子机制与调控因素的探讨、最佳的移植时机及方法以及长期安全性（如干细胞潜在的致癌和诱发恶性心律失常作用的防治）等是目前这一领域中存在的主要问题，对此值得进行大量深入细致地研究。

总之，21世纪冠心病介入治疗研究领域中，将可能出现以技术—器械—材料—药物—临床—预防—基础等为主轴线的多学科相互渗透的发展战略和研究模式。冠心病介入治疗的短期和长期疗效都会发生质的飞跃，真正成为人类冠心病的克星。

（朱国英）