急性亚急性血栓的形成及处理

第三节　急性亚急性血栓的形成及处理

急性和亚急性血栓形成是造成介入治疗术后患者住院死亡、心肌梗死和急诊搭桥的主要原因之一。随着支架的应用、手术技巧的提高以及对其认识的不断深入，支架能够有效地覆盖夹层，避免急性闭塞，从而明显降低了急性和亚急性血栓的发生。

急性血栓形成在择期PTCA术后的发生率为2%～11%，其中大多数发生在导管室内，尤其是在术后6h内。晚期的血栓形成在急性心肌梗死直接PTCA以及完全闭塞病变PTCA术后常见。激光血管成形术以及旋切旋磨消融术血栓形成发生率较PTCA术更多见，尤其是亚急性血栓（术后2～11d）的形成更常见，支架血栓形成极少发生于术后2周以后。支架植入术使急性血栓形成的发生率降至1%以下，而亚急性血栓的发生率在现在强有力的抗血小板治疗的方法下也明显下降。

一、识别

典型的急性冠状动脉血栓形成表现为突发胸痛（90%）和ST段上抬（75%）。较少见的表现包括低血压（20%）、传导阻滞和室颤引起的心源性猝死（1%～10%）。急性冠状动脉血栓形成的临床后果取决于靶血管心肌分布、有无侧支循环以及侧支的丰富程度、冠状动脉病变的严重程度、基础心功能的情况等。如果在导管室外胸痛急性发作，立即做一份心电图。如患者有持续的ST段改变/血流动力学不稳定，硝酸酯类无效的症状或硝酸酯类药物能缓解的胸痛症状反复出现，应将患者立即送回到导管室进行造影。

二、原因及处理

事实上，急性和亚急性血栓形成总是伴随着容易鉴别的原因，如支架扩张不充分或未覆盖的夹层分离。未被注意的动脉壁内血肿（仅能被血管内超声发现）也是管腔受损和支架内血栓形成的原因之一。

各种支架的随机研究表明，各支架血栓形成率无差别。但有报道药物洗脱支架的急性和亚急性血栓的发生率较高。支架血栓形成的预测因素包括多支架植入、介入治疗前存在血栓、支架扩张欠佳、小血管、残余夹层分离、血流缓慢、补救性而非选择性支架植入。支架血栓形成的强烈IVUS预测因素有支架节段残余斑块负荷、小的支架横断面积。移植静脉支架血栓形成的风险小于自体血管，可能是由于血管直径的不同。

PTCA术后、激光治疗和旋切治疗后小的内膜撕裂常见，其临床过程通常良好。相反，未经治疗的复杂夹层可以引起急性冠状动脉血栓形成，常用支架治疗。但大部分术者依靠支架来稳定管腔，防止急性和亚急性闭塞以及血栓的形成，尤其在观察到C～F型夹层的时候。

支架血栓形成的临床表现类似于其他器械操作后的急性闭塞，包括胸痛和ST段抬高。曾经闭塞过的血管形成血栓可能没有任何症状。对大多数患者推荐急诊冠状动脉造影和血运重建治疗。支架血栓形式可能的原因有支架位置不恰当、支架型号不匹配、未完全覆盖病变或夹层分离。很少见的是，支架血栓形成可能继发于从支架网孔中向管腔内突出的内膜片，这可以采用重叠放置支架来解决。反复PTCA或支架植入可以解决大多数患者的支架血栓形成，可能需要取栓术，也可能不需要。将导丝通过支架节段时，采用头端呈大J形的导丝以防止在支架和血管壁之间穿行，如果这种现象已经发生而且没有被意识到（球囊通过时阻力增大是重要的信号），那么，球囊扩张可以使得支架与血管壁分离，导致支架受压迫、支架栓塞以及血栓形成。

支架内血栓形成现在被认为是机械问题，可以通过最佳的支架释放技术而无需强化抗凝治疗来解决，这主要应归功于Colombo及其同事的开拓性工作。最佳的支架释放要求多种技术：充分覆盖病变、支架完全黏附于血管壁、支架完全扩张和支架对称。支架植入后采用高压球囊扩张至12～14atm是获得满意支架扩张的一个关键，IVUS可能有助于确定最佳的支架释放技术。许多研究表明，没有华法令的抗血小板治疗的优越性。采用这些方法，支架血栓形成发生率为1%。

IVUS对于评估支架血栓形成的原因和优化处理措施非常有用，静脉内血小板GPⅡa/Ⅲb受体拮抗剂的作用既未被肯定，也未被否定。极少需要溶栓治疗，如冠状动脉内弹丸推注、长时间的冠状动脉内输注或对支架节段局部使用。成功血运重建的患者应该接受水溶性阿司匹林（325mg，每日1～2次）和氯吡格雷（75mg，每日1次）治疗。ATLAST研究结果未提示低分子肝素有额外的效应。对于难治性支架内血栓形成，通常建议进行CABG。支架血栓形成不常见，但是却是支架植入后的重要并发症，因为其缺血性并发症率高（死亡率为7%～19%；心肌梗死率为57%～85%；紧急CABG率为30%～44%）。

三、预防

关于预防急性和亚急性血栓形成的最佳药物治疗方案已经被广泛研究。因为血管内支架有形成血栓的倾向，早期药物治疗指南集中于强化抗凝治疗。欧洲早期Wallstent研究表明，尽管使用阿司匹林、双嘧达莫、肝素、尿激酶、右旋糖酐或华法令，支架血栓发生率仍为20%～25%。相反，当治疗策略从单纯阿司匹林转向阿司匹林、双嘧达莫和华法令合并后，慢性完全闭塞性病变植入Palmaz-Schatz支架后，支架血栓形成发生率从16%降至2%。然而，强化抗凝治疗伴随有更高的出血率、血管并发症率、住院天数延长和费用增加，这些部分抵消了支架植入术的期望效果。目前采用有效合理的支架植入技术和抗凝抗血小板治疗，支架血栓形成发生率为1%。

（一）药物

1.抗血小板制剂

（1）阿司匹林：术前使用阿司匹林，可使急性闭塞的危险降低50%～75%。虽然最合适的剂量和给药时机尚不明确，但是观察发现，随机给予低剂量（80mg/d）和高剂量（1500mg/d）减少缺血并发症的危险性是一致的（因为阿司匹林的吸收受抑酸药物和H₂受体拮抗剂的影响，更偏向于避免使用小剂量的阿司匹林）。如果在术前患者一天也没使用过阿司匹林，则择期手术应推迟。阿司匹林再加用双嘧达莫没有额外的益处。需要急诊介入时，患者应该嚼服阿司匹林（300mg）。可以同时给予噻氯匹定、氯吡格雷和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，但不在阿司匹林的基础上使用这些药物的价值没有得到彻底的评价。阿司匹林抵抗的患者在冠心病患者中的发生率为9%，这些患者中联合或单独使用其他抗血小板制剂的作用需要进一步研究。

（2）血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂：可抑制血小板的聚集，限制血管内血栓的形成，改善冠状动脉介入术后急性和长期的预后。有争议的是，在出现急性闭塞或有闭塞危险时补救性地使用这些药物的有效性。早期随机研究表明，补救性支架植入术后，静脉应用GPⅡa/Ⅲb抑制剂的需求减少，而且可以改善结果。尽管尚无随机性资料，对于复杂病例或支架植入欠佳患者，如串联支架＞2个、混合支架、未完全扩张或未覆盖的夹层分离，通常使用GPⅡa/Ⅲb受体拮抗剂治疗。对于选择性支架植入患者而言，GPⅡa/Ⅲb受体拮抗剂同样有效。很多研究资料提供了有力证据，支持选择性支架植入术应常规使用阿昔单抗或依替巴肽。阿昔单抗和依替巴肽之间最佳选择为多少仍不明了。阿昔单抗更昂贵，但可以使糖尿病和非糖尿病患者1年缺血性终点（包括死亡）发生率减少50%～55%，而依替巴肽使得复合缺血性终点发生率减少35%，但在糖尿病患者中效果稍差一些。可能需要直接进行二者的对比。口服糖蛋白血小板GPⅡa/Ⅲb受体拮抗剂在支架植入患者中的有效性和安全性仍不明确，直到目前仍未发现其益处。

GPⅡa/Ⅲb受体阻断剂在非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者支架植入后的治疗效果已经得到认可，但在急性心肌梗死和ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者中的益处仍不清楚。一些研究表明有益处，如Munich研究、AD M IRAL、ISAR-2，但大规模随机研究CADILLAC未能显示出其有益的作用。自从CADILLAC研究表明，阿昔单抗在急性心肌梗死患者直接PTCA中具有中等益处，有理由认为只要当术者决定进行直接PTCA时，即应开始使用阿昔单抗。如果仅行PTCA术，可能应该持续使用阿昔单抗；如果已经植入支架，可能需要也可能不需要继续使用阿昔单抗。

2.抗凝制剂

（1）肝素：肝素可以降低PTCA术后急性闭塞的危险性。然而，在5%的稳定性心绞痛和15%的不稳定心绞痛病人中，10 000U的肝素并不能达到满意的激活的凝血时间（ACT）。因为低ACT是急性闭塞的强预测因子，故建议在ACT达到治疗性标准后，术中每30min复查一次ACT。患者经过成功的经皮介入治疗术后不应该再用肝素。在接受延长肝素治疗的患者中，停用肝素时应该在6～24h内缓慢逐渐减量，以避免血栓反弹。在高危的患者和支架植入不很满意的患者中术后使用肝素仍有争议。在ATLAST试验中，超过1 000例的高危支架患者随机分成依诺肝素组（同时用阿司匹林和噻氯匹定）和阿司匹林加噻氯匹定组。总体上，支架内血栓形成和缺血并发症都比预期的低，依诺肝素组并没有观察到益处。

低分子肝素已经在高危患者（结果欠佳、多个支架、残余夹层分离、小血管或持续血栓）中使用依诺肝素联合阿司匹林和噻氯匹定，用以减少支架植入后急性血栓形成的风险。ATLAST研究显示，这种方法并不好于单独抗血小板治疗，而且出血并发症更多。初步报告显示，在常规支架植入术中使用依诺肝素替代普通肝素是可行的。ENTICES研究显示，与阿司匹林+华法令治疗相比，依诺肝素+阿司匹林+噻氯匹定联合治疗30天伴随更少的出血和血管并发症（5% vs16%，p＜0.05），但是缺血性并发症无差别。

（2）水蛭素：与肝素不同，水蛭素是一种同时能直接而强力抑制循环中的游离凝血酶以及血栓结合的凝血酶的抑制剂。Hiru-log，一种合成的水蛭素类似物，已经在291个择期行PTCA的患者中替代肝素治疗。首剂一次注射0.45～0.55mg/kg，继之以1.8～2.2mg/（kg·h）持续静脉滴注4h，如果术中有夹层、病变模糊、血栓或临床有缺血症状，再以0.2mg/（kg·h）静脉滴注至20h。水蛭素类似物起效快、出血并发症少，急性闭塞发生率仅为3.9%。研究认为水蛭素以及水蛭素类似物在预防缺血并发症方面并不比肝素更有效，但是出血并发症可能更少些。水蛭素类似物比肝素的剂量更固定，在不需要监测ACT的情况下更可靠地预防急性闭塞。

3.溶栓治疗冠状动脉内溶栓：尿激酶100 000～250 000U30min冠状动脉内给入；链激酶250 000～ 1500 000U60min内冠状动脉给入；rt-PA 20mg 5min冠状动脉内给入；40～60mg在60～120min静脉内给入；也可以应用连续过夜超选择冠状动脉内注入尿激酶（每小时80 000U通过末端带孔的灌注导管到达血栓的近段或每小时40 000U经指引导管注入。

4.其他药物西洛他唑是强有力的抗血小板药物，FDA批准用于下肢跛行的患者，有可能成为噻氯匹定和氯吡格雷的替代品。有充血性心力衰竭史患者禁忌。

（二）辅助机械方法

1.血管内超声

（1）应用：血管内超声的潜在用途包括评价病变严重程度、准确测量参考血管直径和病变长度，以便选择支架尺寸，评估钙化的程度和分布，指导斑块消蚀术、测量参数以及评价支架植入的满意度。IVUS对于明确支架植入后造影模糊的原因尤其有用，它们可能代表非闭塞性斑块或者隐性夹层分离。IVUS对于认识由支架的不充分扩张或位置放置不当所产生的假性再狭窄、支架内血栓形成原因也很有帮助。自动回撤和动态3D重建可能促进图像的分析。必须认识到大多数IVUS对支架效果的研究集中在球囊扩张支架中进行，球囊扩张支架最佳效果的标准可能不适合于自膨胀支架。三个多中心随机研究（TRAPIST、ERASER、ITALICS）利用IVUS评价不同药物（曲皮地尔、阿昔单抗、反义DNA）预防支架内再狭窄的效果。由于亚急性支架血栓发生率本身较低，要想证实IVUS可以减少急性并发症是一件困难的事情。

（2）对支架效果的影响：在高压球囊PTCA术中常规应用IVUS并不能保证最佳的支架植入效果，而且可能增加费用和操作时间。IVUS的研究表明，采用最佳技术植入的支架中仍有超过60%的支架未能得到充分扩张。POST登记资料显示，95%亚急性血栓形成患者至少有一项IVUS结果异常，如位置错误（64%）、扩张不充分（53%）、斑块突出（27%）、血栓（23%）或边缘部位夹层分离（23%），而造影异常患者仅占39%。尽管随着高压操作的增多，IVUS和定量造影之间的差异已经变小，IVUS仍可以改善那些未被造影识别的不满意的植入支架的内径和位置。AVID研究报道，29%高压释放支架未能达到IVUS的满意支架释放标准，涉及不恰当的位置、不恰当的扩张、未能发现的边缘部位夹层分离。在IVUS指导下进一步介入治疗确实可以增加管腔内径和横断面积。AVID也报道了IVUS指导下的支架植入患者TLR更少，这对于血管＜3mm或＞4.5mm、女性和糖尿病患者、长病变和开口病变而言特别重要。CRUISE研究是STARS研究的非随机亚组研究，使用IVUS的患者6个月时最小管腔内径和支架横断面积更大、TVR更低（14.8% vs8.9%，p=0.04）。许多研究集中于最佳支架释放和支架再狭窄预测的标准上。

2.斑块切除术或ELCA支架植入前行斑块消蚀术的理由建立在以下观察基础上：①尽管使用高压释放技术，由于球囊未充分扩张和支架回缩，支架植入后的管腔面积仅为最大管腔的57%；②支架释放后使用更大直径的球囊（球囊/血管比率＞1.2）扩张可以增加支架内最小面积，但也增加了缺血性并发症的风险；③多项研究表明，残余斑块面积是支架再狭窄的非独立预测因素；④斑块钙化是支架扩张欠佳的非独立预测因素。基于这些事实，斑块切除术已被用于改善支架扩张，可能减少再狭窄率。SOLD登记资料显示，强化DCA后支架植入的非Q波心肌梗死率为9.9%，但造影性再狭窄率仅为11%，TVR为7%。其他观察性资料也有相似发现。在直接斑块切除术成为常规之前需要进行随机研究以研究和改进DCA导管技术。在直径≥3mm的血管相互匹配的病变中，旋磨术+支架较单纯支架植入有着更好的管腔面积增加和更少的TVR（12.2% vs31.6%，p＜0.05）。与DCA相似，旋磨术后也有相对高的非Q波心肌梗死率，特别是采用强化的旋磨策略后。然而，钙化病变支架植入前进行强化的斑块消蚀术较非强化斑块消蚀术可能减少再狭窄风险。TEC和ELCA均已被作为高危移植静脉支架植入的辅助治疗措施。

3.多普勒血流技术成功的PTCA后行支架植入，可能恢复冠状动脉血流储备，这提示多普勒技术可用于鉴别成功的支架植入后是否存在欠佳的管腔增大。

4.血管镜IVUS在评价支架规格、几何学形态和最佳的植入方面远远好于血管镜。

四、预后

在支架前的时代，急性和亚急性血栓可以使围手术期死亡增加5倍，围手术期心肌梗死和急诊搭桥术增加10～25倍。随着时间的推移，急性和亚急性血栓的预后已经有很大的改善。急性和亚急性血栓成功处理后对长期预后的影响尚有争议，有些报道提示，再狭窄率和缺血并发症增高。经重复PTCA治疗成功逆转无并发症的250例患者中，6个月的缺血事件（死亡、心肌梗死和重复再血管化治疗）发生率为45%。与之相比，没有急性和亚急性血栓的患者缺血事件仅20%（p＜0.001）。相反，另一组（88例患者）除了CK-MB明显升高的患者外，长期预后方面没有不良影响。在EPIC研究中，阿昔单抗明显降低急性亚急性血栓相关事件（住院期间和30天心肌梗死和重复PTCA）的发生。支架和目前的抗血小板治疗明显降低了急性主亚急性血栓后缺血事件的发生。

（黄超联）

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