冠状动脉内无复流现象及处理

第四节　冠状动脉内无复流现象及处理

一、冠状动脉无复流的概况及历史回顾

由于急性心肌梗死数小时之内可以在冠脉造影时发现冠脉闭塞，所以我们大多数的研究目标和治疗策略集中于心肌表面的冠状动脉。然而，很少有人关注冠脉微血管的情况。当冠脉堵塞时，心脏的毛细血管和小动脉发生了有害的变化。当冠脉堵塞解除时，缺血的心肌组织可能仍然存在血流供应障碍，该现象被称为无复流现象。

无复流现象的概念首先在脑缺血中提出。兔脑缺血2.5min时，如果缺血解除，可以恢复正常血流。如果缺血持续更长时间，即使缺血解除，脑组织却不能恢复正常血流。长期缺血导致脑组织微血管发生明显变化，从而导致缺血进一步加重。这种现象的存在可在许多脑缺血动物模型中得以证实。无复流现象也在其他器官中被发现，这些器官包括皮肤、骨骼肌以及肾脏。1974年，Kloner等试图发现无复流现象是否能在缺血犬心脏中观察到，并且试图发现该现象是否与微血管有关。他们将狗冠状动脉近端夹闭40min或90min，通过硫磺素S（一种黄色染料）和黑碳素作为再灌注的标记物。当夹闭40min后开放冠状动脉时，血流可以正常灌注缺血的心肌。然而，夹闭90min后开放冠状动脉时，尽管实际上血管梗阻已经解除，但只有部分心肌组织得到灌注。缺血持续时间越长，无复流现象越可能发生。应用电子显微镜对无复流解剖区域的心肌微血管进行观察，可以发现明显的毛细血管损伤性变化，表现为内皮肿胀、管腔内皮外突，而管腔内血小板和纤维蛋白血栓则很少见。这些变化，同间质细胞和心肌细胞水肿一道，堵塞了毛细血管，成为无复流现象的原因。1985年，Schofer等以双核素扫描技术证实人急性心急梗死（AM ）I再灌注时也存在无复流现象。1986年，Bate等报道冠状动脉造影时开通的罪犯血管前向血流缓慢提示出现无复流。Eckhout等根据无复流的具体特征和发生机制，将无复流分为实验性无复流、心急梗死再灌注无复流和冠状动脉造影无复流。这三种类型之间既有共同联系，又有特征性区别。

1974年，Kloner RA等指出，冠脉搭桥的出现和溶栓药物的发展，终于使解除冠脉堵塞成为可能。今天，上述技术和冠状动脉腔内介入治疗已经成为急性心肌梗死的标准治疗。实际上，正是由于PCI的出现，使医疗界更加认识了无复流现象，因为可以用肉眼在心肌梗死患者的心脏中看到这一现象。

PCI术后冠状动脉造影显示无复流发生率为0.6%～14%。无复流发生率各家报道不一，主要是由于采用的判断标准和临床背景不同。其中，AM I介入治疗后为2.4%～14%，旋磨术为1.2%～9.1%，旋切术为0%～13.4%，退行性静脉桥病变为7.2%～13.4%。无复流多发生在含血栓病变的AM I罪犯血管或含脆性碎片的退变静脉桥血管。旋磨术引起的无复流通常是可逆的。无复流虽然不是导致心肌梗死的最初原因，但能够引起心肌继续缺血和梗死范围延展，使住院死亡率增加5～10倍。因此，心外膜大血管的成功再通并不能保证缺血心肌获得有效再灌注，心肌微循环灌注水平才是评价再灌注治疗成功与否的关键指标。

二、冠状动脉无复流的危险因素

1.临床因素Resnic等分析了4 264例PCI病例资料，发现无复流现象易发于AM I实施急诊PCI或溶栓治疗、梗死后心绞痛、不稳定型心绞痛、心源性休克等。近年来的研究还发现，冠脉内有大的、富含脂质的斑块，血糖升高，高胆固醇及高TG和LDL的患者，有较高的无复流发生率。

2.血管病变因素接近闭塞的病变，钙化、溃疡病变，退行性大隐静脉桥病变以及冠脉内血栓病变易于发生无复流现象。

3.不同冠脉介入治疗方式以旋磨、旋切发生无复流最常见，其中又以左主干病变行旋磨、旋切术后发生率最高。

三、冠状动脉无复流的病理生理学

了解无复流现象的病理生理学是解决无复流现象的关键。冠脉血管堵塞很长一段时间再通后，虽然心脏表面冠状动脉血流再通，但微血管有很大程度的结构损伤，阻止了血流向心肌细胞灌注。这可能会导致心肌疤痕的不适当愈合。而且，它也可能阻止未来侧支循环的产生。看起来，无复流现象更像是一个过程，而不是在再灌注时立即出现的一个事件。实验研究发现，无复流区域在冠脉复流后随着时间的推移而增加。尽管可以确切地说，微血管水平的异常导致了无复流现象，但该现象的确切机制尚不清楚，可能有很多因素参与了该现象的形成（图7-11）。

图7-11

A.无复流现象是一个过程，始于缺血阶段，再灌注时加重。粥样硬化栓塞增加了无复流的程度，尤其介入治疗短期内；B.多种机制共同参与形成无复流现象。

显微镜观察发现无复流区域心肌细胞肿胀，毛细血管内皮受损，内皮肿胀并向管腔内突出，堵塞了毛细血管管腔。细胞肿胀压迫了毛细血管管腔这一事实已被一些实验证实，而且这也可以解释为什么该类患者应用地塞米松或甘露醇有效。缺血区域的细胞痉挛也可能与微血管受压有关。

纤维蛋白或血小板堵塞血管腔也可能是无复流现象的一个原因。布洛芬、前列腺素的有益作用以及肝素盐水的血管冲洗作用说明，血液中的这些因子可能在无复流现象中起着重要作用。新西兰Golino等用白兔进行的无复流模型的研究中发现，血小板的消耗明显地减轻无复流区域的程度。

白细胞嵌顿毛细血管腔看来在无复流现象中有着重要的病理生理作用。Engler等的研究发现，无复流区域有明显的毛细血管白细胞嵌顿现象。尽管中性粒细胞减少性动物和沙土鼠大脑缺血模型的对照研究没有发现无复流区域的不同，但其他研究已经显示，再复流导致狗心脏微血管内白细胞的快速积聚，这种积聚可能由CD18依赖性白细胞黏附所介导，并且可能在无复流现象的产生中起作用。Byrne等发现白细胞减少可减轻再复流时心肌无复流现象的产生。而且，在一个不可逆性出血性休克的鼠模型实验中，可以通过给动物输入低白细胞血液阻止无复流现象的发生。白细胞可能通过机械性嵌顿以及通过氧自由基的释放而进一步加重毛细血管内皮的损伤，从而在无复流过程中起作用。因此，无复流现象可能是多因素造成的。在缺血阶段，包括内皮肿胀和心肌水肿在内的内皮损伤，导致起始阶段的无复流区。在心肌再复流的早期几个小时内，心肌水肿的加重、心肌细胞的收缩、血小板、纤维蛋白和白细胞嵌顿导致无复流区域的膨展。血小板和白细胞的减少以及血管扩张剂看起来可以减轻无复流现象。

与正常区域相比，微血管内的血流减低通常被定义为低血流。在急性心肌梗死的PCI治疗中，另外还有一个导致无复流的原因，即粥样硬化斑块、血凝块和血小板块作为微小栓子释放到微循环中。目前已有一些新技术在临床上应用以便在PCI过程中滤出这些小栓子。

四、冠状动脉无复流的发生机制

动物实验研究显示，短期冠状动脉闭塞后心肌发生不同程度坏死，但微血管床仍保持完整。延长闭塞时间后，病灶中心部位心肌和毛细血管网均发生坏死，微血管丧失解剖完整性且被坏死的血细胞和碎片所阻塞。梗死相关动脉开通后，只有微血管床保持完整的心肌才能够获得再灌注，因此，缺血时间延长是增加冠状动脉无复流现象的主要原因之一。

无复流现象的发生机制还不完全清楚，已经提出的一些假说，也都缺乏实验依据。目前比较认可的解释包括：

1.心肌细胞肿胀由于缺血引起细胞膜Na⁺-K⁺泵功能障碍，从而使钠、水在细胞内潴留，因而再灌注时缺血区心肌细胞发生肿胀，压迫微血管。

2.血管内皮细胞肿胀缺血及再灌注时也发生内皮细胞肿胀，内皮细胞向管腔伸出突起造成管腔狭窄，阻碍血液灌流。内皮细胞的肿胀与氧自由基的增多有关，因为氧自由基可以使血管内皮细胞膜受损，水钠进入内皮细胞而引起细胞水肿。

3.心肌细胞的收缩缺血所致的心肌细胞收缩形成严重收缩带，压迫微血管，使缺血区某部分得不到血液重新灌注。心肌细胞的肿胀与收缩带可同时存在。

4.白细胞堵塞血管再通的早期，由CD18介导的中性粒细胞在损伤的心肌及微血管激活、黏附、聚集，激活的白细胞变形能力差，易于黏附和积聚阻塞毛细血管腔。

5.血小板聚集血小板的激活和聚集可以形成微血栓，阻塞毛细血管。研究表明，应用抗血小板药物可以减少无复流发生。

6.血栓素的作用血栓素A2（TXA2）主要由血小板生成，不仅是很强的缩血管物质，而且也是一种引起血小板聚集的因子，因此是一个很强的致血栓形成的物质。缺血、缺氧时，一方面因为血管内皮细胞受损而致PCI2生成减少；另一方面缺氧又可使血小板释放TXA2增多，因而发生强烈的血管收缩和血小板的聚集并进一步释放TXA2，从而促使血栓形成和血管堵塞。动物实验也证明，应用TXA2合成酶抑制药可以使缺血/再灌注以后的冠脉血流改善。

7.自由基损伤再灌注时可产生大量自由基，自由基既可直接作用于毛细血管内皮和心肌细胞膜的通透性引起水肿，也可通过激活炎性细胞浸润引起毛细血管壁和心肌细胞水肿，最终造成毛细血管机械性的阻塞。Welt等报道，采取保护血管内皮或抗氧自由基措施均可改善缺血再灌注损伤。

8.微血栓、脂质、碎片等AM I行PCI后，可能形成微栓子及血小板微血栓，阻塞血管腔。含有较大脂核的病变及钙化病变，在球囊扩张后容易形成脂质、胆固醇栓子和组织碎片，阻塞血管，引起无复流。

9.毛细血管痉挛和功能失调缺血再灌注早期，血管内皮细胞中的一些蛋白前体被活化，释放多种细胞黏附分子，引起内皮损伤，最终导致毛细血管舒缩功能受损。由于血管内皮释放的血栓素A2和5-羟色胺等都可引起微血管痉挛，毛细血管痉挛对血流的抵抗增加，表现为无复流现象。

五、冠状动脉无复流的临床表现

冠状动脉无复流的临床表现取决于受累心肌范围、基础心肌功能及是否伴有其他冠状动脉病变。

通常表现为持续性胸痛（74%）和/或ST段持续抬高（60%），少数患者可无明显症状（26%）。无复流现象的临床表现尽管通常与再灌注时间有关，但由于临床过程的不同，其临床特点变化很大。在导管室研究中，心肌梗死患者的早期介入治疗时出现的无复流现象，其临床表现通常迅速而严重。造影剂滞留在冠脉内，病人会自述胸痛，随之会发生血流动力学不稳定。突然的血流动力学恶化也可能与非罪犯血管的粥样斑块栓子堵塞、血流缓慢有关。在CCU，这种表现通常不很严重。溶栓治疗后，病人有时仍有胸痛、ST段抬高，可能还会有血流动力学恶化，新的Q波也可能出现，一些患者可能被诊断为心肌梗死延展（extension）。

无复流的出现既是心肌损伤、梗死延展的标志，也是心室重构、心脏功能恢复障碍的重要预测指标。Komamura等进行的一项研究中，9例进行早期再灌注、可能存在无复流的急性前壁心肌梗死患者被纳入研究。对9例病人进行持续的心大静脉血流监测发现，随着时间的推移，血流逐渐减少，提示无复流现象是一个随时间而进展的过程，这同实验室研究得到的结果相似。在另一项临床研究中，发现发生无复流的患者年龄大且心肌梗死前心绞痛较少。心肌梗死前心绞痛的缺乏现象也在Komamura等的一系列研究中被发现。心肌梗死前心绞痛的存在使心肌梗死面积减小、产生可能的缺血预适应及使侧支循环形成增加。无复流现象也与室性心律失常、早期充血性心衰、甚至心脏破裂发生有关。有证据表明，无复流现象可能对心肌梗死后左室重构产生不利影响。Sakuma等随访2年发现，无复流使冠心病患者主要心血管事件（死亡、心肌梗死和心力衰竭）增加10.7倍。为明确无复流现象对预后的影响，Morishima等对30例无复流患者随访平均5年。他们将这组病人与90例无复流现象的病人进行对比，发现无复流组患者心脏破裂、心力衰竭、恶性心律失常和心脏性死亡发生率明显增加，指出无复流是AM I后发生左室重构远期并发症的重要预测因素。

六、冠状动脉无复流的诊断

1.冠脉造影血流分级为了定义冠脉的血流方式，20世纪80年代早期建立了TIM I血流分级。分级标准如下：①0级：无前向血流（无灌注）；②1级：血管部分充盈；③2级：血管完全充盈，但速度低于正常；④3级：血管完全充盈，速度正常（正常灌注）。

PCI后原病变部位无夹层、痉挛或阻塞而冠脉血流小于TIM I 3级或心肌灌注TMP血流分级0～2级，可以判定无复流。对于冠脉血流TIM I 3级的病例，一部分表现为缓慢血流，另一部分为快血流。缓慢血流患者经超声、核素检查后仍可检出无复流病例，提示TIM I血流分级在判定无复流方面存在局限性：①即使达到TIM I3级血流，仍有25%～30%患者心肌组织未得到有效再灌注；②无复流可能是再灌注后逐渐发展的动态过程，而冠脉造影不能进行连续观察。

2.校正的TIM I记帧造影剂充盈冠状动脉至冠状动脉远端某一解剖标志显影之间的帧数被定义为TIM I帧数（TIMI Frame Count，TFC）。Gibson等的方法将前降支的帧数除以1.55，即为校正TFC（Corrected TIM I Frame Count，CTFC）。CTFC是一种简单的定量测定冠状动脉血流的方法，结合冠状动脉长度还能够定量测定血液流速。CTFC是记录第一帧和最末帧之间的帧数，因此关键是准确判定第一帧和最末帧。第一帧需满足造影剂完全或近乎完全（75%）充盈冠状动脉起始部并接触到血管壁的两侧；能见到造影剂开始前向运动。最末帧定义为造影剂进入到远端分支血管并使特定的解剖标志显影，前降支标志是远端心尖胡须或鲸鱼尾样分叉；回旋支是包括病变部位在内的最远端钝缘支分叉；右冠状动脉解剖变异较大，一般选取第一后降支发出后左心室后侧支的第一个分支。测定最末帧时可先将电影序列放到远端血管完全显影，然后逐帧回放直至远端显影消失，其下一帧即为最末帧。CTFC测定结果＜28为血流正常，≥28为血流缓慢。正常CTFC为21±3.1。通常将CTFC 30帧作为判断梗死相关动脉灌注是否正常的界值。有报道说，冠心病患者PCI术后血流达到TIM I 3级者，CTFC是心脏功能恢复和恢复期并发症情况的独立相关因素。AM I再灌注治疗后，尽管血流达TIM I 3级，若有较高的CTFC，仍提示预后不良。Gibson等研究了1 248例AM I患者，结果显示CTFC是心肌梗死后院内死亡率的独立预测因子之一。

3. TIMI心肌灌注分数（TIM Imyocardial perfusion grade，TMPG）该方法是通过测量造影剂进入心肌并从心肌排出所产生的毛玻璃样外观（或称blush）来完成的。心肌组织水平的血流灌注可用TIM I心肌灌注分数分类系统进行分级。TMPG定义为如下：①TMPG 0：造影剂不能进入微血管，罪犯血管供血区域呈现最小或无毛玻璃样改变，提示缺乏组织水平灌注。②TMPG 1：造影剂缓慢进入，但不能从微血管中排出。罪犯血管供血区域呈现毛玻璃样改变，但较慢，且持续存在至下一次注射造影剂时（两次注射间期至少30s）。③TMPG 2：造影剂缓慢进入、缓慢排出，罪犯血管供血区域呈现毛玻璃样改变，且持续存在至冲刷期末（冲刷期为3个心动周期），即毛玻璃样改变持续存在至3个心动周期浓度不减轻或极轻微减轻，但下一个造影时消失。④TMPG 3：造影剂正常进入、排出。罪犯血管供血区域呈现毛玻璃样改变，且于冲刷期末消失或轻/中度存在，但明显减轻，同非罪犯血管供血区域相同。TMPG系统的临床重要性在于能够对TIM I 3级血流的患者进行独立危险分层。尽管PCI治疗的目的是恢复TIM I 3级血流，但是，良好的心肌灌注对减少死亡率也很重要。即使在TIM I 3级血流的患者中，无心肌灌注（TMPG 0/1）与正常心肌灌注（TMPG 3）者相比，死亡率增加8倍。TIM I血流正常的患者，TMPG 0/1的患者死亡率为5.0%，TMPG 2死亡率2.9%，TMPG 3死亡率0.7%。由此可见，TMPG分级系统可独立于TIM I血流分级对病人的预后提供预测信息。研究显示，TMP分级是独立于年龄、性别、入院时心率、前壁心肌梗死、TIM I帧数或TIM I血流分级之外的死亡预测变量之一，甚至在溶栓治疗二年后仍是死亡率的一个独立预测因子。

4.心肌声学造影（Myocardial contrast echocardiography，MCE）MCE对鉴别无复流区域特别有帮助。MCE是将含有微气泡的造影剂直接经冠状动脉或外周静脉注入，当微泡通过心肌微血管床时，超声上可见心肌影像对比增强。由于微泡通过心肌时完全保留在血管内，因此，可以用来观察心肌血流灌注和冠状动脉血流储备情况，受累区无血流灌注反应或心肌内气泡反常持续存在提示无复流现象。目前，由于声学造影剂的改进、二次谐波成像技术的应用和心肌声学造影分析方法的进步，用MCE评价心肌血流灌注和冠脉微循环的敏感性和可靠性已显著提高。动物实验研究证实，MCE发现的心肌灌注缺损与病理检查的危险区和坏死区高度一致。利用该项技术，可以发现29%的AM I患者存在无复流现象，该技术对AM I也有很好的预测价值。一项45例AM I病人的研究发现，梗死区声学影像持续缺损的病人倾向于出现收缩功能低下。该发现和dobutamine超声试验、冠脉造影的TIM I血流分级及冠脉血流储备的测量有很好的一致性。MCE被认为是目前评估活体冠脉微循环异常的最有效方法之一。

5.心电图AM I患者再灌注治疗后，可以通过ST段恢复的程度判断再通后是否存在无复流。溶栓或冠脉介入治疗成功，ST段会逐渐回落到基线水平。尽管溶栓或冠脉介入治疗成功，但如果微血管再灌注不良，则ST段抬高持续存在。Delemos等发现，AM I患者再灌注治疗后，抬高的ST段完全回落（≥70%）或无回落（＜30%）可以作为无复流的判定指标。持续ST段抬高（≥50%初始值）提示出现微血管再灌注损伤和广泛心肌梗死。

6.核磁共振（MRI）以及正电子发射断层扫描（PET）是判定冠状动脉无复流的有效方法，但价格昂贵，操作复杂。

7.双核素扫描技术通过灌注，在灌注治疗前后201Tl（心肌摄取）和99mTc（心肌灌注）两种放射性核素心肌显像的缺损区，如两者不匹配（灌注缺损区大于摄取区），提示出现无复流。

8.冠脉内多普勒血流导丝可以显示无复流的血流图变化——特征性的舒张期血流速度快速衰减。该技术还发现，人类无复流现象可能在再复流后立即或稍后发生。无复流时冠脉内多普勒血流表现为：①收缩期前向血流减少或阙如，继之以逆向血流；②舒张期呈快速减速度明显增大，有助于无复流判定。

9.冠脉内压力测定应用压力导丝测量靶动脉的压力阶差，并计算心肌血流储备分数（FFR）。由冠脉内压力测定的原理可知，FFR只适用于心外膜血管狭窄病变的功能性评价，无法反映微循环病变对心肌灌注的影响。当有微循环病变存在时，FFR值会升高，此时，应当结合冠脉内血流速度储备分数（CFR）进行判断。如果FFR值较高而CFR值低，说明有微血管功能障碍存在。

七、冠状动脉无复流的预防

处理无复流现象可能不会减少心肌梗死面积，因为微血管损伤通常发生在心肌坏死区域内。然而，处理无复流现象可能会增加坏死区域血流及血液内营养元素的输送，从而加速坏死心肌的愈合。这可以减少心肌梗死的膨展，改善左室重构。对小血管的挽救可促进侧支循环的形成，而且或许会使这些小血管成为新血管的再生之地。挽救血流也可保证药物被输送至心肌坏死区域。但无复流现象主要由远端小栓子引起时，对无复流的处理可预防心肌梗死延展。

1. PCI为减少PCI后无复流的发生，应尽快对患者实施PCI治疗，对急诊PCI患者应用血栓吸抽装置有利于减少无复流的发生。

2.远端保护装置在旋切、旋磨术及退行性大隐静脉桥病变行PCI时，应用远端保护装置，可以减少无复流的发生。Pasquetto和Kondo等报道，在ACS（包括自身冠脉血管和隐静脉桥血管）行PCI时，应用远端过滤保护可以明显减少无复流。无复流现象倾向于在冠脉堵塞时间较长时发生。为避免微小血栓所致的无复流现象，在进行静脉桥血管病变PCI时，要使用远端保护装置。

3.主动脉内球囊反搏（IABP）可在需要时应用。IABP可增加冠脉灌注压，促进血管活性物质清除，减小梗死范围，但没有逆转无复流的功效。对于进展性缺血、血流动力学不稳定或最终TIM I血流＜级的患者，推荐使用IABP治疗。

4.血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂由于血小板和纤维蛋白微小栓子的堵塞是无复流现象的一个重要因素，血小板Ⅱb/Ⅲa受体是介导血小板聚集的最终途径，因此，血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是血小板聚集的强效抑制剂。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的使用可能对预防PCI后无复流现象有益。研究表明，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在PCI时应用可减少死亡率、再次梗死和再次紧急介入治疗。在某些情况下，如静脉桥介入治疗和斑块旋切术中，作为挽救措施，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂尤其有益。很少有对照试验证实血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂对微循环的作用。Williams等将一个旋转探头置入28名健康自愿者富含血小板的血浆中，样本随机放入阿昔单抗（一种血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂）进行保存或无任何添加剂进行保存。高速旋转的探头引发血小板聚集，阿昔单抗减少旋磨或旋切术时的血小板聚集。进一步临床对照研究证明，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂减少冠脉造影中的无复流现象，通过多普勒测定可发现冠脉血流速度加快，心电图ST段完全恢复的比率更大。Montalescot G最近完成的300例AMI病人的研究中，随机将病人分为阿昔单抗组和安慰剂组。PCI前应用阿昔单抗组较安慰剂组TIM I 3血流者明显增多。用药组不但冠脉大血管血流好，而且无复流现象少，微血管血流良好。因此，CACHET试验指出，无复流是补救性阿昔单抗治疗的适应证之一。Giri等报道，AM I患者直接PTCA合用阿昔单抗较单纯直接PCI无复流发生率显著降低（p＜0.001）。

八、冠状动脉无复流的治疗

一旦无复流现象诊断明确，就要在可提供的方法中选择一些进行治疗。研究最多的两个药物是异搏定和腺苷。

1.钙通道拮抗剂已在动物试验中显示出有益于无复流的治疗。冠脉内注射维拉帕米（100～200μg/次，总剂量1～1.5mg）或地尔硫（0.5～2.5mg/次，总剂量直到5～10mg）能够有效逆转无复流，总有效率达65%～95%。如能通过球囊导管中心腔给药，效果更佳。尽管出现房室传导阻滞的机会并不多，也应常规安置临时起搏器。无复流引起的低血压不是冠脉内注射钙通道阻滞剂的禁忌证，可同时合并使用升压药物和/或正性肌力药物。IABP辅助循环支持效果更好。Taniyama等给AM I患者冠脉内注射500μg维拉帕米或安慰剂。注射前后利用心肌对比超声测量冠脉血流，并对基线及心肌梗死后1个月室壁运动异常水平评分。维拉帕米组注射后血流增加，且室壁运动异常有改善。尽管维拉帕米组血流有所增加，但并未达到正常。看起来某些不可逆的结构改变，可能不受维拉帕米影响。其他的钙通道拮抗剂，尤其尼卡地平，可能会增加冠脉血流。在一个小的双盲随机试验中，Fugit等发现冠脉途径给予200μg尼卡地平比维拉帕米或地尔硫更有潜力，作用维持时间更长。

2.腺苷是另一个在导管室内广泛应用的治疗无复流的药物。腺苷是一种内源性核苷代谢产物，主要产生于ATP的降解，能够抑制血小板聚集、扩张血管，减少缺血区中性粒细胞数量，保持缺血区内皮相对完整性；还能够通过相应受体激活钾通道，增加K⁺外流，引起细胞膜超极化，缩短动作电位时间，减少Ca²⁺内流，减轻钙超载。腺苷作用于白细胞表面的A2受体，能够使其黏附力和细胞毒性降低，减少氧自由基形成、释放。1987年，Engler首次提出腺苷在治疗无复流中的作用。Olafsson等随机将20条冠脉堵塞90min的狗进行腺苷或安慰剂治疗。结果发现腺苷处理的犬局部血流明显增加，坏死区域中性粒细胞减少，且同一区域呈现出相对好的内皮完整性。因此，腺苷的益处不只是简单的血管扩张，还存在保持正常内皮结构的优势。Kaminski和Proctor的报道也有同样的发现。Marzilli等随机将进行PCI治疗的54名AMI患者分为腺苷组和安慰剂组。与安慰剂组比较，腺苷组冠脉血流较好，恶性心脏事件较少。进一步的研究也证实了腺苷的有益作用。一项回顾性研究显示，与不用腺苷的患者相比，介入术前应用24～48μg腺苷是可以耐受的，并可减少无复流的发生。另一项回顾性研究也证实了旋磨术中应用腺苷的有益作用。Gibson等报道一例TMPG 0级的AM I患者经反复静脉应用腺苷（100μg/次，总剂量4 000μg）后，TMPG达3级。

3. ATP敏感性钾通道（K-ATP）激动剂K-ATP在维持心肌细胞电生理特性稳定及心肌保护方面发挥重要作用。Genda等发现，激活K-ATP能够扩张较小的小动脉，防止微血管损伤。K-ATP还能够使心肌细胞动作电位时间缩短，减少Ca²⁺内流和ATP消耗，保护心肌。因为ATP敏感性钾通道的开放可能参与了腺苷的血管舒张作用，所以一种叫尼可地尔的ATP钾通道直接开放剂被试着用来处理无复流现象。1997年，Sakata等报告了一例54岁前壁心肌梗死患者，尽管进行了溶栓治疗，仍存在大面积无复流区域。通过冠脉途径给予2mg尼可地尔后，无复流完全消失。而且，一项AM I的随机研究发现，静脉应用尼可地尔后患者心功能恢复好、微血流改善。Tsubokawa等证实，冠脉内注入尼可地尔能够降低冠状动脉旋磨术后无复流发生率，较维拉帕米更有效。这个结论很重要，因为同样的治疗可以应用于急诊室内不需进行介入治疗的AM I患者。

4.硝酸酯类药物硝酸甘油对改善微循环无效，但是可以缓解心外膜血管的痉挛。Parham等冠脉内予以硝普钠（0.6mg/kg）可以获得冠脉较长时间的充血而不引起严重的血流动力学障碍。

5.溶栓剂冠脉内注射尿激酶无效。虽然静脉内注射各种溶栓药对溶解血栓有用，但对无复流并没有直接作用。

6. CABG CABG不能逆转无复流，因为病变在微血管水平。

其他的治疗也在尝试中，疗效各不相同。另一个预防无复流的焦点是多形核白细胞。冠脉发生堵塞时，白细胞堵塞在毛细血管，黏附在血管内皮上，导致白细胞毛细血管嵌顿，各种有害的活性氧自由基释放。单克隆抗白细胞抗体和补体受体拮抗剂可能会有潜在的治疗作用。动物试验表明，选择性内皮素A拮抗剂和Ⅶa因子阻滞剂可减少无复流区域。然而，白细胞抗体阻止中性粒细胞黏附到内皮的临床方面研究总的说来是负性结果。冠脉内推注肝素盐水或血液，有助于解除由于蓄积的白细胞、红细胞或微栓子引起的微血管填塞。冠脉内注射罂粟碱有效，但在导管室内很少应用。抗氧化剂、α-受体抑制剂、选择性黏附分子拮抗剂和其他分子水平药物治疗无复流疗效，尚待进一步评价。

由于AM I的直接PCI治疗的广泛应用和心肌对比超声的出现，无复流现象被越来越多地发现。随着临床医生对表面血管和微血管的关注越来越多，需要一个安全有效的治疗方法处理无复流现象。如果该治疗方法能应用于急诊室的AM I患者，那么它将产生巨大的轰动效应。过去的20年是冠脉大血管再灌注的时代，我们预测新世纪的第一个10年将是微血管再灌注的时代。

（侯爱洁　乔兴科）

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