冠状动脉内放射治疗

第一节　冠状动脉内放射治疗

为了预防和治疗血管成形术的再狭窄，Waksman等人基于一系列的基础实验研究结果，提出了血管内放射治疗的概念，即将放射源经导管等输送系统介导至血管的靶病变部位，借助电离辐射的作用来干预血管成形术后的病理生理反应，以期降低血管成形术后再狭窄的一种治疗方法。1999年，血管内放射治疗技术在欧洲开始用于临床。2000年11月，美国FDA批准这项技术用于支架内再狭窄的治疗。

一、血管内放射治疗的生物学机制

血管成形术后再狭窄机制主要包括细胞增生和细胞外基质合成增加、血管的弹性回缩和血管负性重构。支架植入排除了弹性回缩和负性重构，但却诱发了更加严重的增生反应。

血管内照射可以干预细胞周期，导致对照射敏感的细胞死亡。血管损伤后进入有丝分裂的细胞对照射非常敏感，特别是细胞周期中M和G₂期的细胞，而G₀期的细胞对照射并不敏感。血管内照射可直接破坏DAN、RNA和蛋白酶结构，也可通过超反应羟游离基破坏细胞的生物结构或诱发某些细胞的凋亡。组织细胞对照射的反映程度与放射剂量有一定的关系，只有达到一定的累积剂量才可获得治疗效应。Waksman等的动物实验结果提示，血管内照射（⁹⁰Sr/Y，14Gy或28Gy，照射深度2mm）可抑制血管损伤后的早期细胞增生和促发随后的血管正向重构。Rubin和Williams提出吞噬细胞可能是照射治疗的重要靶点，也有人认为血管外膜肌纤维母细胞是照射治疗的重要细胞，若照射剂量不能抑制肌纤维母细胞的增生，也不能抑制血管成形术后的再狭窄和负性重构。因此，通过诱发p21表达增加来静止细胞周期可能是血管内放射治疗防治再狭窄的主要机制。

二、血管内放射治疗的放射源

目前，用于血管内放射治疗的放射源包括γ源和β源。γ射线是来源于核中心的光子，有很深的穿透能量（20KeV～20MeV），因此，需要特殊的防护。现时可应用的发射γ射线的同位素只有192铱（¹⁹² Ir）、125碘（¹²⁵ I）和103钯（¹⁰³Pd）同时发射γ和χ射线。192 Ir的剂量测定已被很好地掌握，有可接受的剂量阶差和可行的活性范围。但由于其很强的穿透力，导管室内不能处理500mCi以上的活性源，若使用15Gy照射深度距源2mm的剂量，设备停留时间不应超过12min。β射线是核发射的高能电子。β照射在组织周围可快速失去能量，有较高的剂量阶差，因此，从安全学的角度考虑，β是有一定吸引力的血管内放射治疗的放射源。可用于血管内放射治疗的同位素（表8-1）。

血管内放射治疗理想的放射源应符合以下条件：①在治疗部位周围2～5mm范围内有均匀的剂量分布，即有较少的剂量随距离衰减；②放疗范围以外的组织受照剂量应在可接受范围内，最好是5～10mm外无剂量分布；③对暴露在放射线下的周围环境的照射程度很低或可控；④放射源在体内的驻留时间不大于10min；⑤有较长的半衰期，以便多次使用。

基于高能γ源和β源的物理特性的不同，在临床应用时的治疗时间和放射防护特点也存在着差异（表8-2）。

三、血管内放射治疗装置

目前有两类装置可将放射性同位素源送入冠状动脉内发射射线：①以导管为基础的临时插入性治疗装置，具有高的放射剂量率，可将暂时插入源送至靶血管部位，包括放射性粒子埋入的线状源、放射性气体或液体充盈球囊。②永久性治疗装置，如放射性支架，具有低的放射剂量率。

1.常用的临时插入性治疗装置动物实验和临床试验资料显示，血管内放射治疗的剂量窗为8～40Gy。为达到有效治疗目的，距放射源中心4mm处的放射剂量不应低于1/5（8/40）。放射源的性质、释放装置的特性、血管腔的直径和管壁厚度、治疗节段的长度和斑块量、钙化程度、支架及其结构等因素均影响放射剂量率的确定。对临时插入源的剂量学要求包括：①释放到长2～5mm、内径2～4mm、壁厚0.5～3mm的血管组织的剂量应达8～40Gy；②剂量分布集中在血管损伤区域，对正常血管和心肌的照射很少；③剂量率＞2Gy/min（使治疗时间＜15min），以减少血栓形成或心脏缺血并发症；④放射源必须有适当的尺寸（直径＞1mm）、硬度和柔韧性，以便能通过指引导管和弯曲的血管。根据以上的要求，最佳的临时插入放射源是活性≥1Ci的低能（≤100KeV）χ射线源，它不但能提供近乎理想的剂量分布，而且易于防护。目前已有的γ源要么能量太高，要么活度太低（剂量率过低），且γ线的污染重，而现有的β源能量太低，半衰期过短。

目前，FDA批准用于支架内再狭窄（In-stent Restenosis，ISR）病变的放射治疗装置均为以导管为基础的系统，分别是γ源放射性粒子（¹⁹² I）r，Beta-Cath系统（Sr/⁹⁰Y），β源放射性导丝（³²P）和β源液体球囊（³²P）。

（1）遥控后装治疗机：这种装置可将1～2个10～12Ci放射源保存在有屏蔽的容器内，通过遥控后装设备将放射源送入导管或释放系统。放射源的驱动由一个步进发动机完成，它可以在数秒内将放射源从安全罐输送到释放系统，然后在计算机控制下，在治疗部位停留发挥作用。模拟源可用于检测整个系统和源通道，如果假源不能顺利运行，则无法装入真源。

（2）192 Ir放射性粒子带：1995年起，外径0.030″的192 Ir放射性粒子带即Checkmate系统开始用于冠脉，进行了SCRIPPS、GAMMA和WRIST等系列临床试验。系统由铱（I）r放射性粒子带和4.0F末端密闭的偏心管腔的导管组成（图8-1、图8-2），192 Ir放射源由30%的Ir和70%的铂（P）t构成，源外用0.2mm厚的不锈钢包封，制成直径0.5mm、长3mm的圆柱形粒子。每个粒子的有效活性为0.1～30mCi。

表8-1　可用于血管内放射治疗的放射性同位素

*指β能量。

表8-2　高能γ源和β源治疗时间和放射防护特点

多个粒子埋入尼龙带中，间隔1mm，排列成串，活性长度2～10cm，有效活性长度两端设有不透χ线的金标记，便于准确定位。治疗时间可控制在15～25min。冠状动脉壁内的金属支架或钙化不会显著改变其剂量分布。应采用可移动的辐射防护设备保证工作人员的安全。

图8-1　单个192 Ir粒子源及放射性粒子带的示意图

图8-2　192 Ir放射性粒子带和释放装置

（3）Beta-Cath^TM系统：由Novoste^TM公司研制，1996年开始用于冠脉BERT系列临床试验。该系统由三部分（图8-3）组成：①放射源链带：由12个小型柱状密封源构成，长30mm，两端有不透χ线的金属标记，可重复使用数百次。放射源为Sr/⁹⁰Y，源轴中心2mm处为处方剂量起始点，推荐剂量14Gy（较小血管）和18Gy（较大血管）；②传送装置：为可重复使用的手持器械，安全贮存和完全屏蔽放射源，并通过人工控制液压驱动在导管内定位放射源；③释放导管：为一次性使用的5F OTW导管，由两个盲腔和一个开放腔构成，前者包括放射源链腔和液体回流腔；后者是导丝腔，可通过0.014″的导丝。导管与传送装置连接后，通过盐水送出和回收放射源链。该系统易于操作，血管内照射时间约3～4min，较短的治疗时间内最大限度地减少了心肌缺血的风险。

（4）Guidant GAalileo*血管放射导丝系统：由Guidant公司研制，1997年FDA批准用于临床。该系统由三部分（图8-4）组成：①32P源镍导丝：直径0.018″，封装源长27mm，活性可达300mCi；②向心monorail导管：螺旋球囊长27mm、32mm和52mm，治疗长度34mm、40mm和60mm，扩张压力3～5atm，

图8-3　NOVOSTE^TM BETA-CATH^TM系统

图8-4　Guidant Galileo*放射治疗导丝系统

球囊直径2.6mm、3.05mm和3.45mm；③放射源释放装置：即后装设备。进入血管壁1mm处的能量20Gy。该系统放射剂量分布合理，容易操作，独特的螺旋球囊保证了治疗期间血管远端和分支的血流灌注，β源选择和后装设备最大限度地保障人员安全。

（5）Schneider系统：该系统包括三部分：①90Y纯β辐射线状源；②居于动脉中心的放射源球囊导管；③自动后装机。距球囊表面1mm处的能量为20Gy。

（6）隔离液体β源球囊放射释放系统（RDX^TM）：该系统（图8-5）包括一个尖端球囊可充盈β源溶液的特制导管，球囊有三层结构和一个可加压的同位素输送/隔离系统，可提供更好的剂量分布。

图8-5　液体β源球囊放射释放系统

2.放射性支架从理论上讲，放射性支架的优势在于这种单一装置既有支架的管壁支撑作用又提供了血管内照射的平台，能很好地发挥防治再狭窄的作用。32P最先被用于制作放射性支架，但因剂量分布极不均匀，造成了所谓的边缘效应。考虑到剂量分布的均匀性，192 Ir是最佳的选择，但由于高能γ源的运输、储存、防护、处理问题和相对较长的半衰期，192 Ir放射性支架事实上很难被应用于临床。

四、冠状动脉内放射治疗的临床应用

截至目前为止，已有大量的临床试验和注册研究证据证实，血管内放射治疗能有效地降低支架术后的新生内膜增生，降低支架再狭窄率和减少再狭窄相关的恶性心脏事件发生率。新近ACC/AHA/SCA I 2005年公布的关于PCI的实践治疗指南明确指出，已有A类水平证据支持血管内放射治疗作为治疗ISR的Ⅱa类适应证。

1.γ源血管内放射治疗的临床试验利用γ源进行的一系列临床试验中使用的放射源是192 Ir，用偏心导管人工操控释放系统，采用固定深度的放射剂量或经IVUS引导确定。在人类冠脉进行的第一个血管内放射治疗研究是由Condado等人完成的PTCA后192 Ir照射降低再狭窄的研究。之后一系列研究结果相继发表，比较有代表性的研究包括SCRIPPS、WRIST和GAMMA系列性研究。

2.β源血管内放射治疗的临床试验β源的组织穿透力弱，影响范围依赖其能量。能量＞3MeV的纯β放射源可以为防止再狭窄提供较好的剂量分布，靶部位以外的剂量可以忽略，几乎没有放射安全问题。已用于临床试验的β源同位素有32P、90Sr和90Y，而188W、188Re和106Rh还产生不可忽略的γ线，使得放射安全问题复杂化。在Geneva试验证实90Y血管内放射治疗PTCA后再狭窄的安全性和可行性之后，一系列临床试验先后问世或正在进行。

3.日常临床实践中血管内放射治疗的应用尽管已有很多临床研究证实血管内放射治疗有抑制新生内膜增生和防治再狭窄的作用，但由于边缘效应和晚期血栓等限制，常规应用仍需谨慎。华盛顿中心医院的学者将他们连续的110例经不同放射源系统治疗的ISR患者的结果与γ-WRIS和β-WRIST结果进行了比较，提示6个月MACE（死亡、心肌梗死、TVR）较试验研究结果略低（18.2% vs29.1%，p=0. 05），这可能是因为通过临床试验经验的积累，选择了更为有效的放射剂量、尽可能地避免地理学丢失和延长强化抗血小板治疗时间有关。另一项欧洲112例接受32P放射治疗的研究结果提示，尽管6个月的支架内管腔丢失和内膜面积被明显降低，但由于晚期血管闭塞和边缘再狭窄的病例较多，使得TVR和术后1年的心脑血管事件明显高于对照组。西班牙学者在92例糖尿病患者中研究也发现，由于晚期血栓和边缘效应，导致放射治疗组的死亡和急性心肌梗死发生率明显增高。

4.药物涂层支架时代血管内放射治疗的应用药物支架降低ISR的临床疗效已被充分肯定。ISR-DESIRE研究在300例ISR患者中比较了PTCA、雷帕霉素和紫杉醇支架的治疗效果，6个月造影再狭窄率分别为44.6%、14.3%和21.7%。TROPICAL研究也证实雷帕霉素支架明显降低6个月的再狭窄率和再次血运重建率。同时发现再狭窄率和晚期管腔丢失下降程度较Gamma试验结果显著。新近发表的RESCUE多中心注册研究，在药物支架再狭窄病人中比较了再次药物支架植入和血管内放射治疗的结果，6个月随访TVR和MACE发生率放射治疗组低于药物支架组，死亡、心肌梗死和TLR两组类似。另一来自华盛顿的研究在88例放射治疗后复发ISR的患者中，比较再次放射治疗（34例）和药物支架治疗（54例）的效果，在近1年的随访中，无死亡和心肌梗死病例。药物支架组的TVR相关的事件率略高（p= 0.09），且生存率明显降低（p=0.018）。提示血管内放射治疗可能是治疗药物支架再狭窄或放射治疗后再狭窄复发可供选择的方法。

5.放射性支架与上述血管内照射释放系统相比，放射性支架更易于操作，可行性好。然而，目前有关放射性支架的临床试验结果并不理想。IRIS研究是应用32P Paimaz-Schatz支架（Isotent，Inc.，San Carlos，CA）降低ISR的可行性研究。支架（放射性活性0.5～1.0μCi，平均0.69μC）i有较高的植入成功率，6个月时造影再狭窄率为40%，TLR为21%；IVUS显示多为支架内弥漫病变。Milan剂量确定试验入选82例患者，共植入122个32P支架（具有不同的放射性活性），90%以上为de novo病变。6个月造影显示内膜增生程度存在剂量依赖性，最高活度亚组的支架内再狭窄率为16%，病变内再狭窄率为52%，边缘效应是突出的问题，无论采用低压释放技术或短球囊支架内后扩张技术均不能改善这种结果。Rotterdam试验入选了40例患者，选用带有32P的BX放射性支架，随访6～12个月。结果显示几乎半数病人支架内出现显著增生；TLR和TVR分别为18%和23%；一年随访的无事件发生率为53%（21/40例）；IVUS发现显著的新生内膜增殖。

五、血管内放射治疗的特殊问题

1.放射剂量选择放射剂量是决定血管内放射治疗临床效果的关键因素。只有对血管壁进行足够的照射才能抑制细胞增生，达到预防再狭窄的目的。目前，为Beta放射推荐的治疗ISR的剂量如下：距放射源轴中心2mm处的血管壁，在直径2.7～3.35mm的血管是18.4Gy，直径3.35～4.0mm的血管是23Gy。为Gamma源放射的标准剂量还没有固定的界限值，大量临床试验中使用的剂量是距源中心1～2mm管壁处14～18Gy。此外，还强调放射源要覆盖整个损伤的血管段，以放射源长大于损伤长度10mm为理想，即可使损伤两端边缘各5mm距离得到覆盖。准确地评价血管直径对放射剂量选择也非常重要，IVUS可提供帮助。

2.边缘效应和地理学丢失边缘效应即在治疗的血管病变两端出现新的狭窄病变（图8-6），这可能与地理学丢失有关。地理学丢失的概念源于肿瘤放射学，即暴露在放射治疗区域的周边没有得到足够有效的放射剂量。放射剂量的不足引起局部血管内膜增生和血管负性重构，出现局部再狭窄，即为边缘效应。地理学丢失的原因主要与放射源没有覆盖整个损伤长度和治疗的边缘区域放射剂量衰减有关。避免或减少地理学丢失现象，要注意以下几个环节：①准确地计算损伤长度；②考虑额外的安全边缘；③选择有足够参照等剂量长度的放射治疗设备；④准确定位释放导管（图8-7、表8-3）。地理学丢失与边缘效应有明确的关系，一组78例的分析发现，20.6%的病例有地理学丢失现象，TLR在无地理学丢失组14.9%，在有地理学丢失组43.3%。在WRIST研究中，治疗组33%的病例有地理学丢失发生，其中，21%有边缘效应，而无地理学丢失者仅4%发生边缘效应。因此，提示避免产生地理学丢失，有助于改善血管内放射治疗的远期疗效。

图8-6　放射治疗后造影显示的边缘效应

图8-7　放射源长度计算示意图

3.晚期血栓和血管闭塞现有的试验结果提示血管内放射治疗后晚期血栓和血管闭塞的发生率高达14%。目前认为，晚期血栓形成的主要原因是放射治疗延迟了靶血管再内皮化。此外，未愈合的夹层、抗血小板治疗不足和额外支架植入也起一定的作用。WRIST-PLUS和Beta-cath研究提示，氯吡格雷强化和延长抗血小板治疗时间明显减少了晚期血栓的发生率。目前推荐术后氯吡格雷（75mg/d）6个月，长病变或有额外支架植入时延长至12个月。

4.其他限制血管内放射治疗广泛应用的其他问题还包括：①动脉瘤形成，多发生在术后6个月内，5年随访未发现瘤体破裂或进一步改变；②晚期支架移位；③夹层不愈合等。

六、血管内放射治疗的应用前景

大量的临床试验已证实血管内放射治疗防治ISR的有效性，无论是应用β源还是γ源，均具有较高的安全性和可行性。2005年ACC/AHA颁布的PCI治疗指南，是治疗ISR的较为理想的技术方法。新的临床研究提示，在处理药物支架再狭窄或放射复发性再狭窄病变方面，放射治疗可能有一定的应用前景。与其他设备（如IVUS）联用，可准确评价血管直径、斑块面积和成分、损伤长度，有针对性的设备系统改进，合理延长强化抗血小板治疗时间等，有望克服地理学丢失现象和减少晚期血栓的发生，改善临床疗效。

表8-3　常用放射治疗系统的参数指标

（郭丽君）

参考文献

[1]Waksman R. Radiation for restenosis. Topol Ej（eds）：Texbook of Intervention Cardiology[M]. fourth Edition. Philadelphia, Elsevier Saunders. 2003.

[2]Waksman R, rodriques JC, Robinson KA, et al. Effec of intravascular irradiation on cell proliferation, apoptosis and vascular remodeling after balloon overstretch injury of porcine coronary arteries[J]. Circulation, 1997, 96: 1944-1952.

[3]Waksman R, White RL, Chan RC, et al. Intracoronary gamma-radiation therapy after angioplasty inhibits recurrence in patients with in-stent restenosis[J]. Circulation, 2000, 101: 2165-2171.

[4] Grise MA, Massullo V, Jani S, et al. Five-years clinical follow-up intracoronary radiation: results of a randomizde clinical trial[J]. Circulation, 2002, 105: 2737-2740.

[5]Waksman R, Ajani AE, White RL, et al. Intracoronary gamma radiation for in-stent restenosis in saphenous-vein bypass graphts[J]. N Engl J Med, 2002, 346: 1194-1199.

[6]Waksman R, Cheneau E, Ajani AE, et al. Intracoronary radiation therapy improves the clinical and angiographic outcomes of diffuse in-stent restenotic lesions: results of the Washington radiation for in-stent restenosis trial for long-lesions（Long-WRIST）studies[J]. Circulation, 2003, 117: 1174-1179.

[7]Ortolani P, Marzocchi A, Aquilina M, et al. Predictors of 32P beta brachytherapy failure in patients with high-risk in-stent restenosis[J]. Cardiovasc Radiat Med，2004，5: 77-83.

[8] Rha SW, Kuchulakanti P, Ajani AE, et al. Three-year follow-up after intravascular gamma-radiation for in-stent restenosis in saphenous vein grafts[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2005, 65: 257-262.

[9] Rha SW, Kuchulakanti PK, Pakala R et al. Real-world clinical practice of intracoronary radiation therapy as compared to investigational trials[J]. Catheter Cardiovasc Interv，2005, 64: 61-66.

[10] Kaluza GL, Raizner AE. Brachytherapy for restenosis after stenting for coronary artery disease: its role in the drug-eluting stent era[J]. Curr Opin Cardiol，2004，19: 601-607.

[11] Serruys PW, Wijns W, Sianos G, et al. Direct stenting versus direct stenting followed by centered beta-radiation with intravascular ultrasound-guided dosimetry and long-term anti-platelet treatment: results of a randomized trial: Beta-Radiation Investigation with Direct Stenting and Galileo in Europe（BRIDGE）[J]. J Am Coll Cardiol，2004，44: 528-537.

[12]Manel S, Gela P, Carlos P, et al. Intracoronary brachytherapy after stenting de novo lesions in diabetic patients: results of a randomized intravascular ultrasound study[J]. J Am Coll Cardiol, 2004, 44: 520-527.

[13] Patrick WS, William W, Georgios S, et al. Direct stenting versus direct stenting followed by centered beta-radiation with intravascular ultrasound-guided dosimetry and long-term anti-platelet treatment: Results of a randomized trial: Beta-radiation Investigation with Direct stenting and Galileo in Europe（BRIDGE）[J]. J Am Coll Cardiol, 2004, 44: 528-537.

[14] Chu WW, Torguson R, Pichard AD, et al. Drug-Eluting Stents versus Repeat Vascular Brachytherapy for Patients with Recurrent In-Stent Restenosis after Failed Intracoronary Radiation[J]. J Invasive Cardiol, 2005, 17: 659-662.

[15] Rebecca T, Manel S, Petros O, et al. Intravascular Brachytherapy for the Treatment of Patients with Drug-Eluting Stent Restenosis: The RESCUE Registry[J]. AHA，2005，28: 78-85.

[16]Kastrati A,Mehilli J, Von BN, et al. Sirolimus-eluting stent or paclitaxel-eluting stent vs balloon angioplasty for prevention of recurrences in patients with coronary in-stent restenosis: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2005, 293: 165-171.

[17] Neumann J, Desmet W, Grube E, et al. Effectiveness and safety of Sirolimus-eluting stent in the treatment of restenosis after coronary stent placement[J]. Circulation, 2005, 111: 2107-2111.