药物洗脱支架在预防再狭窄中的应用

第二节　药物洗脱支架在预防再狭窄中的应用

随着支架植入例数的增加，支架内再狭窄（ISR）成为越来越常见的问题。如何解决支架内再狭窄，一直是冠心病介入治疗的难题及研究的热点。近20年来，不断改进的接近理想化的支架设计、改良的植入技术以及药物治疗均未在防治支架再狭窄方面获得显著成功。多项临床研究结果证实，全身系统用药在改善血管损伤修复方面也无理想作用。近年来，针对抑制支架内新生内膜增殖这一靶点进行了深入研究，研制成功了药物洗脱支架（Drug Eluting Stent，DES），并取得了显著的临床效果，成为冠心病介入治疗史上一个新的里程碑。

一、药物洗脱支架预防支架内再狭窄的机制

ISR病变和单纯球囊成形术后再狭窄病变不同。组织学上，球囊扩张后再狭窄的发生机制包括血管弹性回缩、血管负性重构和收缩、损伤部位血栓形成、平滑肌细胞增殖、迁移和细胞外基质过量产生，而ISR主要是由于新生内膜增殖所导致（图8-8）。DES就是在针对多因素、支架诱导的损伤反应、抗内膜的过度增殖的基本思想上预防支架再狭窄的。目前临床上应用较多的DES主要是雷帕霉素药物洗脱支架和紫杉醇药物洗脱支架。

图8-8　支架术后内膜增殖反应病理图

雷帕霉素是一种大环内酯抗生素，最初发现它具有抗真菌和免疫抑制活性，1999年被美国FDA批准用于肾脏移植病人，现已用于治疗肝肾和心脏移植的抗免疫排异。基础研究表明，雷帕霉素与细胞FKBP12结合，拮抗其他的FKBP12阻滞剂，阻止酶TOR（雷帕霉素的靶酶）的形成，上调P27水平，通过G1-S转移水平阻断细胞循环来抑制视网膜细胞瘤蛋白（pRb)的磷酸化，以抑制平滑肌细胞和其他细胞从增殖周期的G1期向S期转化，使细胞分裂处于静止状态。

紫杉醇是从紫杉（红豆杉）树皮中提取的一种抗肿瘤药物，1993年美国FDA批准将此药用于临床治疗卵巢癌等恶性肿瘤，有显著疗效。一些试验显示，紫杉醇能显著抑制血管平滑肌细胞增殖和血管内膜增生，有显著抑制动物模型血管内支架植入后支架内再狭窄的作用。它的作用靶位点为微管蛋白/微管系统，可促进微管聚合、抑制微管降解，使细胞分裂停滞在G2/M期，直至细胞死亡。上述两种药物的作用机制详见图8-9。

图8-9　雷帕霉素和紫杉醇药物的作用机制模示图

二、支架内再狭窄的危险因素

许多临床研究表明，支架内再狭窄与患者的临床因素、病变特点以及支架特点相关。支架再狭窄的预测因子包括多个支架、血管直径＜3.0mm、再狭窄病变、开口病变、病变长度＞10mm、小支架腔横面积、最小腔径以及较大的斑块。而且一些其他临床情况也与远期效果成负相关，包括糖尿病、术后非Q波心肌梗死以及多支血管疾病。其中糖尿病是最肯定的支架内再狭窄的临床预测因素，糖尿病患者6个月时造影发现ISR率显著高于无糖尿病患者（37.5% vs28.3%）。血管大小也是ISR的预测因素，在血管直径≥3.0mm时再狭窄率为19.9%，而当血管直径小于3.0mm时，再狭窄率可达32.6%。另外，支架的长度也与ISR有明确的相关性，在支架长度为8～35mm的支架植入中，随着支架长度的增加，ISR率呈进行性增加（8mm支架为12%，35mm支架为36.4%）。支架内再狭窄的危险因素见表8-4。

表8-4　支架内再狭窄的危险因素

三、药物洗脱支架的安全性及有效性

DES在预防支架内再狭窄中获得了成功。FIM 3年的临床观察中，尚没有再狭窄的问题发生；欧洲的研究，也没有再狭窄发生；美国的研究中，普通支架组再狭窄发生率为35.4%，药物涂层支架组为3.2%。RESEARCH研究中包括了许多先前临床研究中没有的病例和入选条件，而这些患者的情况更接近临床的实际情况。与对照组比较，雷帕霉素支架在原位病变中的表现很出色，它能切实降低12个月时血管再狭窄以及MACE的发生率。总体来说，药物支架组患者的再狭窄率较对照组显著低，且对复杂病变和糖尿病人仍然有效。需要注意的是，在RAVEL、SIRUS血管内超声亚组分析中，均发现存在不同比例的支架贴壁不良，可能与药物涂层支架过度抑制内皮增殖有关。但目前尚未发现支架贴壁不良会引起任何不良反应和临床效果。长期应用是否会导致血栓、动脉瘤、支架移位等并发症还需进一步观察。目前临床试验中血栓发生率很低，与BMS相比无显著差异，提示DES是安全的。DES在预防再狭窄中发挥了显著的作用，雷帕霉素洗脱支架（Cyphe）r于2003年4月得到美国FDA批准用于临床使用。紫杉醇洗脱支架（TAXUS）经过了I-IV序列临床试验，其抗再狭窄的效果也得到了国际公认，成为得到FDA批准的另一种药物洗脱支架。DES代表了冠心病治疗的一项创新技术，为冠心病病人提供了一种安全有效的治疗手段。

四、药物洗脱支架的临床应用

已经公布的DES临床试验结果表明，与普通裸金属支架（Bare Metal Stent，BMS）相比DES能明显降低再狭窄率。DES在临床上的大量应用，主要是基于临床试验包括RAVEL、SIRIUS、NEW SIRIUS、FIM、RESEARCH、TAXUSⅠ～Ⅳ、DELIVERⅡ等的研究结果表明了DES的良好临床效果。随着DES临床研究的不断深入，DES的临床应用指南也在不断地更新。临床上应当充分考虑易于发生支架内再狭窄的危险因素，选择合适的DES完全覆盖病变以降低ISR率，获得良好的临床效果。

1.糖尿病病变糖尿病患者冠脉病变弥漫、小血管病变和长病变较为常见，使用BMS的再狭窄率一般较高，推荐使用DES（Ⅰ类推荐，A水平证据）。在RAVEL研究中，共有44例糖尿病患者（占18%），6个月时再狭窄发生率为0，而对照组（n=25）再狭窄发生率为42%，DES组与BMS组晚期管腔丢失分别为0.08mm和0.82mm（p＜0.001）。在SIRIUS研究中，共有279例（占26%）糖尿病患者，131例和148例患者分别接受DES和BMS，其中82例患者接受胰岛素治疗，随访发现DES组无需和需要使用胰岛素治疗的糖尿病患者12个月再狭窄率分别为12.3%和35%，而BMS组的则分别为50%和50.7%，表明胰岛素依赖型糖尿病患者使用DES疗效欠佳。在NEW SIRIUS研究中，共有105例糖尿病患者，其中DES组45例，对照组60例，随访9个月DES组与BMS组的支架内再狭窄率分别为5.4%和54.5%（p＜0.001），节段内再狭窄率分别为10.8%和56.4%（p＜0.001）。另外，将TAXUSⅡ、TAXUSⅣ、TAXUSⅥ中所有糖尿病患者进行汇总分析发现，TAXUS支架在所有糖尿病和需要胰岛素治疗的糖尿病患者中均能有效降低再狭窄率，显示了TAXUS支架在处理合并糖尿病的病变中的优越性。

2.小血管和长病变小血管和长病变的再狭窄率较高，推荐使用DES为Ⅰ类推荐，A级证据。SIRIUS、C-SIRIUS和TAXUSⅡ研究表明，小血管和长病变使用DES能显著降低再狭窄率。C-SIRIUS研究对100例小血管（直径2.5～3.0mm）和长病变（15～32mm）分别植入DES和BMS，8个月时造影发现再狭窄率明显降低（52.3% vs2.3%，p＜0.001）。RESEARCH研究中使用直径为2.25mm的DES与使用直径≥2.5mm的DES的患者相比，6个月的再狭窄率分别为10.7%和3.9%（p＝0.1）；支架节段≥41mm（采用重叠DES，每个病变平均支架长度61.2±21.4mm）的96例患者6个月随访显示再狭窄率为11.9%。最近公布的SVELTE研究与SIRIUS研究相比，采用完全覆盖病变的支架策略能使小血管长病变的再狭窄率由11.6%降至6.3%，进一步确立了DES在小血管和长病变上的疗效。

3.分叉病变目前对于分叉病变使用DES为Ⅱa类推荐，B级证据。分叉病变植入DES的即刻成功率较高，但是远期效果并不理想，至今尚没有公认有效的技术策略。Colombo等对85例分叉病变随机分成两组，一组主支和边支均植入DES，另一组主支植入支架，边支仅在必要时植入支架，6个月总的再狭窄率为25.7%，两组无差异（28.0%和18.7%）。RESEARCH研究中的58例分叉病变在主支和边支分别植入DES，6个月总的再狭窄率为22.7%，主支和边支的节段内再狭窄率分别为9.1%和13.6%。DES时代的分叉病变的支架技术还有待于进一步的研究。

4.前降支病变新近的研究表明，DES用于前降支（LAD）病变可以显著降低支架内再狭窄率，达到与乳内动脉（IMA）搭桥相似的效果，因此对于LAD病变推荐使用DES（Ⅱa类推荐，B级证据）。SIRIUS研究的关于LAD病变的亚组分析显示，462例（占44%）的LAD病变分别植入DES（n=234）和BMS（n=228），9个月随访发现，DES组TVR率（23% vs 7.6%，p＜0.001）和MACE发生率（22.9% vs 8.8%，p＜0.001）均显著降低，并且DES组的支架内再狭窄率明显著低于BMS组。

5.支架内再狭窄病变目前对于ISR使用DES为Ⅱa类推荐，B级证据。ISR研究是首个研究Cypher支架对ISR病变的有效性的临床试验。共入选病例41人（巴西25人，荷兰16人），所有患者均为单一血管支架内再狭窄患者，并允许入选植入2个Cypher支架的患者。结果巴西组于1年随访时行血管造影显示平均管腔直径减少0.16±0.42mm。仅有1例发生支架内狭窄。死亡率、支架内血栓形成率及靶血管血运重建率均为0。在荷兰组中，有2例死亡，1例发生晚期支架内血栓形成，1例发生血管内阻塞，2例发生支架内狭窄。试验结果不甚理想，需要进一步的试验研究。

TAXUSⅢ试验是一个前瞻性、非随机、单一注册方式来评价紫杉醇药物洗脱支架在治疗ISR病变中的安全性和有效性的临床试验，入选了28例患者，病变长度＜30mm，血管直径3.0～3.5mm，植入1～2个TAXUS支架，随访6个月的再狭窄率为16%（4/25），其中2例再狭窄病变发生在2个支架的间隙。

DES用于ISR的效果可能优于或至少相当于血管内放疗。TROPICAL研究入选160例ISR并与GAMMA I/II研究中接受放疗的患者进行历史对照，结果显示DES的6个月的临床事件、病变内后期管腔丢失和再狭窄率均显著低于放疗。

6.慢性闭塞病变目前对于CTO病变使用DES为Ⅱb类推荐，B级证据。Hoye等的一项研究发现，CTO病变植入DES，6个月随访造影再狭窄率为9.1%；SICTO研究也显示，CTO病变植入DES后6个月无MACE发生，TLR率为0，TVR率为8%。

7.左主干病变在BMS时代，左主干病变PCI术为Ⅲ类推荐，C级证据；在DES时代，LM-PCI术为Ⅰb类推荐，B级证据（NEW SIRIUS研究及TAXUSⅣ研究）。NEW SIRIUS研究结果表明左主干病变PCI术再狭窄率为5.1%。尽管DES能显著降低再狭窄率，但是多数学者认为目前还不宜改变左主干病变的治疗策略。

8.其他对于钙化病变、静脉桥病变等，目前还没有临床研究的资料。

五、药物洗脱支架植入的技术因素

1.药物洗脱支架植入技术专家公识

（1）预扩张：原则为尽量减少病变处血管壁结构的损伤。具体方法：预扩张球囊直径要比参考血管直径减少0.5～1.0mm；球囊长度要尽量局限于病变处并且务必短于支架长度；预扩张时采用＜8atm低压力；可选用切割球囊或双导丝球囊等扩张时不易移动的球囊，以避免球囊滑动造成的边缘部位损伤；对部分病变不预扩张实施直接支架植入术在技术上是可行的，尤其是在直接支架术应用较有经验的中心可被采纳，目前在欧美大的心脏中心直接支架植入术应用的比例约占全部药物洗脱支架植入术的1/4。但应注意，在目前所应用的Cypher和Taxus洗脱支架的工艺水平下，为了不损伤药物涂层结构，保证其药物释放的局部浓度和持续时间，直接支架技术使用的前提应当是支架能较为顺利地到达病变局部，避免因支架推送困难而过度使用操作手法造成涂层结构的损害。应当指出，目前尚缺乏随机对照临床试验的资料来评价直接支架植入技术在药物洗脱支架应用中的价值。E-SIRIUS回顾性总结了8个月造影随访QCA的资料发现，普通金属支架对照组中使用直接支架植入术（40例）或预扩张支架植入术（116例）两种方法的病人，其支架内晚期管腔丢失相似（1.04mm vs 1.05mm）。而Cypher支架组中使用直接支架术（40例）及预扩张支架术（110例）两种方法的病人，其晚期管腔丢失的程度尽管无统计学差异；但与普通支架组相比，接受直接支架术病人的晚期管腔丢失程度有减少的趋势（0.13mm vs0.23mm）。

（2）药物洗脱支架型号选择：在使用前应了解各种药物洗脱支架的型号和规格。支架型号选择的要点：支架直径应根据冠脉造影裸眼观察的参考血管直径或IVUS定量测量结果来选择，原则为尽量与血管直径接近，如根据造影结果则支架球囊与血管直径比率应为1.1∶1（而普通涂层支架为1.18∶1）；如根据IVUS结果，则可选择病变近端血管中膜间直径作为支架直径选择的依据（如病变血管直径为逐渐变细状，则取近端和远端中膜直径的平均值）。支架长度的选择是非常值得重视的问题，根据SIRIUS及New-SIRIUS提供的资料，药物洗脱支架术后发生再狭窄的病变多为支架的长度未能覆盖病变全长及球囊预扩张/后扩张处损伤的部位。因此，选择支架长度是应注意下述几点：从病变近端正常段放至远端正常段；选择病变肩部外侧3～5mm作为支架边缘。因此，针对同一病变而言，药物洗脱支架总长度应比普通金属支架长5～10mm；如果手头药物洗脱支架型号不全或在两种长度型号难以作出决定时，应首选长度大的；操作中可利用IVUS或导引钢丝头端的不透光段作为测量病变长度的依据。在普通金属支架应用的年代，由于人们认识到支架再狭窄的发生率与支架长度成正比，与支架直径呈反比，因此倾向于选择直径比较大和长度比较短的支架。药物洗脱支架由于能够明显抑制内膜增生，晚期管腔丢失不再成为再狭窄发生的主要因素，因而不需要选择直径过大的药物洗脱支架；相反，雷帕霉素和紫杉醇都是脂溶性药物，在支架未覆盖的部位不能产生有效的药物治疗浓度，如支架长度不够，则易产生与放射治疗类似的边缘效应，即支架以外周边部位的狭窄率超过支架内再狭窄率。因此，目前已从过去强调支架内径转为强调支架长度。Columbus等主张支架长度/病变长度应为1.8，而普通金属仅为1.64（p=0.008）。

（3）药物洗脱支架释放过程中应注意的问题：为防止药物涂层结构损害，应注意下述操作细节以使释放过程更加理想化：支架植入前尽量勿用手或其他硬物触碰支架，亦不能用液体浸泡支架；支架通过Y形连接器时阀门应尽量开大，以防止支架通过时受阻；如支架在通过病变时受到阻力，应重新预扩张后再次植入，避免过度使用手法推送，尽量减少或避免支架在病变处前后移动，力争一次准确到位；单个支架的释放压力在12～16atm（在SIRIUS实验中的平均释放压力为14atm）。

（4）药物洗脱支架释放后的后扩张：如支架能被一次释放达到理想的贴壁效果，则不需要后扩张。Columbus等主张不要过度后扩张，他观察到尽管Cypher支架内平均残余狭窄（11.4%）略大于普通金属支架（8.9%），但其对抗再狭窄的疗效仍明显优于普通金属支架。后扩张仅用于单次释放后支架内仍存在明显残余狭窄或其他支架释放不理想的情况。后扩张的方法为：务必应用短于支架长度的耐高压球囊，在支架内（不能超出支架）行高压后扩张，力争达到即刻支架内直径的造影结果与参考血管直径尽量接近的理想结果。关于后扩张时采用的压力，应注意各种球囊的命名压是在体外测量得出的参考数值，而体内由于病变组织和血管壁对球囊膨胀均存在抵抗力，故术中施予的压力可能达不到预定对应的球囊直径，需要在术中仔细观察测量，以决定后扩张需要采用的压力。另外，Cordis公司在Cypher支架试用的较早时期曾推荐，Cypher支架可被应用到比其直径大1.0mm直径的血管。但发现Cypher支架被FDA批准后大量投放临床使用的过程中，发生支架内亚急性血栓（SAT）的病例可能部分与支架过度扩张有一定的关系。在目前尚缺乏严格对照试验确立药物洗脱支架过度后扩张与SAT的关系之前，建议最好不要行过度后扩张，导致支架过度膨胀，影响安全。

（5）围术期抗凝抗血小板治疗：术前及术中抗凝抗血小板治疗方案与普通金属支架相同，即术前至少2天起口服阿司匹林300～325mg，每日1次；同时术前至少6h起顿服氯吡格雷300～600mg，或于术前至少5～7天开始顿服氯吡格雷75mg，每日1次。术中静脉给予肝素，使ACT时间＞250s；术后持续口服阿司匹林300～325mg，同时口服氯吡格雷75mg，每日1次，目前均推荐Cypher和TAXUS支架术后最好持续应用氯吡格雷9～12个月。延长抗血小板药物使用疗程的原因是，雷帕霉素和紫杉醇均可能延迟内皮化过程而产生SAT的潜在风险。对血栓形成高危的病变和病人（如多支复杂病变、糖尿病、高龄等），主张更加积极、长期的围术期抗凝、抗血小板治疗。当前主张将术前氯吡格雷负荷剂量增至600mg以便快速起效，部分学者主张术中用直接凝血酶抑制剂（如水蛭素衍生物bivalirudin）取代普通肝素。关于血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂应用的比例，SIRIUS、TAXUSⅣ及NEW-SIRIUS分别为60%、58%和24%，New-SIRIUS试验大大减少了Ⅱb/Ⅲa拮抗剂应用，而术后SAT发生率并无明显差别，说明改进药物洗脱支架植入技术比应用Ⅱb/Ⅲa拮抗剂能更加有效地预防SAT发生。我国目前尚无Ⅱb/Ⅲa拮抗剂市售，但Cypher及洗脱支架应用后SAT报告发生率并不高于欧美的报道。

2.特殊情况药物洗脱支架植入技术。

（1）重叠植入支架：尽量采用单支架。若单个支架长度不够或远端撕裂而必须重叠植入第二个支架时，应注意两个支架间重叠3～4mm，以避免因支架之间出现无药物覆盖的间隙而导致再狭窄率增高。第二个支架定位时要熟知不同种类和不同型号的支架存在的短缩率（0.3～1mm），且一定将第二个支架标记的内缘置于第一个已释放支架的边缘之内，以保证重叠段足够长，且两个支架重叠释放后务必在重叠出处行高压后扩张。

（2）分叉病变：SIRIUS分叉病变亚组分析发现主支病变均植入Cypher、分支植入Cypher与单用球囊扩张做比较，结果主支再狭窄率两种处理结果相似，且分支再狭窄常发生在口部。因此建议，对分叉病变的主支血管应植入药物洗脱支架，对分叉病变原则上仅需PTCA，除非分支出现撕裂明显残余狭窄而PTCA不能很好处理时。

（3）糖尿病：SIRIUS、TAXUSⅣ及NEW-SIRIUS试验中都包括了20%～24.6%的糖尿病病人。3项试验结果均提示药物洗脱支架可明显降低糖尿病病人PCI术后再狭窄率，但接受胰岛素治疗的糖尿病病人应用药物洗脱支架术后的支架段内再狭窄率仍然较高。对糖尿病这一再狭窄高危人群应用药物洗脱支架时更应强调选择足够长度的支架（可用IVUS辅助），在支架覆盖范围内仔细实施预扩张和后扩张，且最好辅助应用血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。

（4）用于复杂病变必须强调的技术和机械因素：由于复杂病变（如慢性闭塞、分叉病变、口部病变、弥漫性病变、钙化病变、多支病变、左主干病变等）行PTCA或普通金属支架后的再狭窄率均高于简单病变，故对复杂病变行药物洗脱支架术者更应强调具备娴熟的PCI基本技术，强调指引导管和导丝具有足够强的支撑力，必要时，可应用双导丝以加强支撑力，对严重狭窄、具有高度抵抗性的钙化纤维化病变、弯曲处病变及远端病变，强调进行适度而充分的预扩张准备，可用IVUS帮助选择治疗策略。术者要熟知药物洗脱支架在复杂病变中型号的选择原则和植入、释放技巧。

总之，药物洗脱支架植入、释放中的技术因素很可能是影响其临床效果的一个重要因素。今后随着有关临床试验的不断开展和临床实践经验的不断积累，药物洗脱支架的应用技术将会日趋完善。

（陈韵岱　田　峰）

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