药物洗脱支架的历史

第一节　药物洗脱支架的历史

冠状动脉内药物洗脱支架的临床应用被誉为冠心病介入治疗领域中的第三个里程碑。与既往单纯球囊扩张成形术（PTCA）和裸支架植入术相比，药物洗脱支架不仅能防止术后早期血管壁弹性回缩和远期负性重构所造成的再狭窄，而且能显著降低术后平滑肌细胞增殖、新生内膜过度增生而导致的再狭窄。最近一系列大规模临床试验表明，药物洗脱支架能有效降低造影再狭窄及临床再次血运重建术的发生率。我国从2002年下半年开始引入药物洗脱支架治疗冠心病，临床疗效良好并呈现取代裸支架的趋势。

一、药物洗脱支架简介

一种良好的药物洗脱支架需要支架、载体以及药物三者的完美结合。支架应具备良好的几何学特征，使药物均匀释放和确保药物作用于血管壁；还需具有一定的X线不透光性、优越的传输性以及对分支血管无影响等特征。载体需有良好的生物相容性（无致炎和致血栓性）、对承载药物释放的可控制性并对药物性能无影响、不会改变支架的操纵性能等。涂层药物需有明确的作用机制、药动学和药代学、治疗—毒性窗等。目前用于涂层药物包括肝素（抑制血栓形成）、地塞米松（抗炎）、一氧化氮（扩血管、抗氧化）和西罗莫司、紫杉醇等抗细胞增生药物，此类药物经多聚体作为载药库，控制其在数周或数月内释放。也有的药物支架仅单纯使用生物相容性材料结合支架组成，包括碳、金、硅碳合金、磷酰胆碱等，这些材料被认为不易致血栓形成和炎症反应，故可能减低内膜增生。

二、药物洗脱支架研究

1.药物洗脱支架国外研究FIM、RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS、C-SIRIUS等研究表明，雷帕霉素药物洗脱支架在大多数临床情况下应用的安全性和有效性、术后再狭窄及靶血管再次血运重建术（TLR）的发生率显著低于裸支架组。FIM观察45例患者，首次病变内径3.0～3.5mm，长度＜18mm，术后1年造影及IVUS示再狭窄率为0。RAVEL多中心随机双盲研究观察238例患者，首次病变内径2.5～3.5mm，长度＜18mm，术后6个月药物支架组再狭窄为0，术后12个月无MACE生存率显著高于对照组（94% vs 70.7%）。SIRIUS观察1 101例患者，首次病变（60%单支病变），长度15～30mm（85%为＜20mm），内径2.5～3.5mm。支架植入前球囊预扩张，术后8个月药物支架组再狭窄显著降低（支架内：3.2% vs 35.4%；节段内：8.9% vs36.3%），12个月药物支架组再次血运重建率显著降低（4.9% vs20%）。E-SIRIUS欧洲多中心随机研究观察352例患者，其中18.9%为糖尿病，36.4%为多支病变，34.3%使用重叠支架，术后9个月药物支架组MACE、靶血管再次血运重建率显著降低（分别为8% vs 22.6%；4% vs20.9%），表明雷帕霉素药物洗脱支架在高危病变中的有效性。C2SIRIUS加拿大多中心随机研究观察100例患者，复杂冠脉病变，术后9个月药物支架组MACE和TLR发生率显著低于对照组（均为4% vs18%）。研究表明，雷帕霉素药物洗脱支架在大多数临床情况下应用的安全性和有效性，术后再狭窄及靶血管再次血运重建术（TLR）的发生率显著低于裸支架组。

ASPECT、ELU-TES、TAXUS-Ⅰ和TAXUS-Ⅱ研究分别证实紫杉醇药物洗脱支架的临床疗效。ASPECT观察177例患者，药物直接涂于支架表面，病变内径2.25～3.5mm，长度＜15mm，分为高剂量组、低剂量组和无涂层对照组进行观察。结果显示，术后6个月三组再狭窄和TLR发生率分别为：4%、12%和27%；3.3%、3.4%和3.4%。ELU TES观察192例患者，无聚合物无载体，并按药物不同剂量分为四组（对照组无药物）。随剂量递减，各组术后6个月再狭窄发生率分别为3.1%、13.5%、11.8%、20%，对照组为20.6%，明确紫杉醇药物可降低再狭窄发生，有效剂量密度约在3.0μg/mm²。

TAXUS-Ⅰ随机、双盲、前瞻性研究观察61例患者，应用Nir支架系统、聚合物载体控制药物释放（缓慢释放型），首次冠脉病变，内径3.0～3.5mm，长度＜12mm。术后12个月药物支架组TLR和MACE发生率显著低于对照组（分别为0%和10%；3%和10%）。

TAXUS-Ⅱ观察536例患者，Nir支架系统、聚合物载体释放，缓慢释放组（药物）131例，对照组136例；中速释放组（药物）135例，对照组134例，首次冠脉病变，内径3.0～3.5mm，长度＜12mm。术后12个月TLR在缓慢释放组、中速释放组、对照组分别为：7.7%、6.2%和17.5%。

TAXUS-Ⅳ多中心、随机、前瞻性研究观察1 326例患者，应用Express支架系统、聚合物载体控制药物释放（缓慢释放型），首次单支病变，内径2.5～3.75mm，长度10～28mm。初期随访表明，术后9个月药物支架组MACE和TLR发生率显著低于对照组。综合ELU-TES、TAXUS-Ⅰ、TAXUS-Ⅱ和TAXUS-Ⅳ研究分别证实了紫杉醇药物洗脱支架的临床安全性和有效性。

2.药物洗脱支架国内研究Sino-SIRIUS研究介绍了在我国两个临床中心应用雷帕霉素药物洗脱支架的初步经验，研究入选41例患者，共植入47个支架，病变直径2.5～3.0mm，长度＜30mm，且均为首次病变。术后6个月造影显示支架内和节段内再狭窄率为0。

上海瑞金医院从2003年5月起对国产雷帕霉素药物洗脱支架（FireBird，微创公司）进行临床验证，至2003年12月共计有103例患者植入133个FireBird支架。平均随访（4.3±1.1）个月，临床MACE和TLR发生率均为0；12例患者术后4～6个月接受冠脉造影复查再狭窄为0，血管内超声研究未见明显内膜增生，支架内和节段内管腔晚期丢失分别为（20.01±0.03）mm和（0.02±0.11）mm。该结果与同期植入Cypher支架患者相似。

3.药物洗脱支架尚待解决的问题现有的关于药物洗脱支架临床研究对于冠脉病变选择要求较高，几项大规模研究均排除了复杂冠脉病变。根据循证医学原理，药物支架在首次病变、单支病变等方面的疗效已基本被证实。

目前关于药物洗脱支架在糖尿病血管、小血管病变、长病变、支架内再狭窄、分叉病变、急性心肌梗死、左主干病变等情况中应用疗效的临床数据较少。其在静脉桥血管病变、多支冠脉病变、慢性阻塞性血管病变中应用疗效的研究罕见报道。

SIRIUS研究中29%为糖尿病患者，这部分患者的亚组分析表明雷帕霉素药物洗脱支架组术后12个月MACE发生率仅为9.2%，显著低于ARTS研究中冠脉旁路术组（17.7%）及裸支架组（39.3%）。联合E-SIRIUS和New-SIRIUS荟萃研究糖尿病亚组分析表明，与对照组比较，药物支架对于糖尿病患者可有效减少术后9个月晚期管腔丢失、降低再狭窄的发生率。

一般而言，术后同样程度的晚期管腔丢失对于小血管而言将导致更为严重的再狭窄。SIRIUS研究的亚组分析表明，药物洗脱支架在小血管病变中疗效优于裸支架，药物支架组术后最小管腔内径（MLD）2.3mm、2.8mm及3.3mm，血管中再狭窄发生率分别为5.4%、2.5%和1.7%（比较对照组分别为41.1%、34.1%和30.8%）。

SIRIUS研究同时表明，对于长度＞13.5mm病变，药物洗脱支架疗效同样优于裸支架，术后9个月节段内再狭窄和TLR发生率显著降低；New-SIRIUS荟萃研究也表明，雷帕霉素药物洗脱支架可显著降低长病变介入治疗后再狭窄的发生率。

Sousa等应用雷帕霉素药物洗脱支架治疗25例支架内再狭窄，术后12个月造影证实再狭窄和TLR发生率仅分别为4%和0。Degertekin等对16例复杂支架内再狭窄病变研究表明，雷帕霉素药物洗脱支架在术后4个月能基本抑制再次支架术后新生内膜，但在9个月的随访中3例（20%）发生MACE（2例死亡、1例TLR）。

RESEARCH研究登记资料分析表明，雷帕霉素药物洗脱支架应用于分叉病变可使术后6个月主支血管和分支血管节段内再狭窄发生率分别下降100%和72%。初步研究结果提示，优化分叉病变药物洗脱支架的植入技术（如Crush方法）可望进一步提高其疗效。

RESEARCH研究共计入选499例急性冠脉综合征患者，198例接受雷帕霉素药物洗脱支架（对照组301例接受裸支架治疗），术后30天两组MACE、支架内血栓发生率相似，多因素分析表明药物支架和MACE发生率无关，研究初步证实了药物洗脱支架在急性冠脉综合征患者中应用的安全性。

Francesco等对RESEARCH登记资料中的96例ST段抬高型心肌梗死接受药物洗脱支架治疗患者进行了分析，研究初步证实药物洗脱支架在ST段抬高型心肌梗死患者中应用是安全和有效的。

（杨志健　王　伟）

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